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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 129 146 kInt. Cl. : C07C 59/265

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˜ ESPANA

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A61K 31/19

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 95104030.2 kFecha de presentaci´on : 18.03.95 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 673 913 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 27.09.95

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54 T´ıtulo: Compuestos citratos alcalino-c´ alcicos y su utilizaci´ on como medicamentos.

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30 Prioridad: 23.03.94 DE 44 09 948

23.03.94 DE 44 09 949

Ostmerheimer Strasse 198 D-51109 K¨ oln, DE

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72 Inventor/es: Carcasona, Alfons;

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74 Agente: Isern Jara, Jorge

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.06.99

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.06.99

ES 2 129 146 T3

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73 Titular/es: MADAUS AG

Aviso:

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Reinhardt, Klaus; Schwille, Paul-Otto y W¨ achter, Wilfried

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 129 146 T3 DESCRIPCION Compuesto citratos alcalino-c´ alcicos y su utilizaci´ on como medicamentos. 5

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La presente invenci´on se refiere a la obtenci´on y utilizaci´on de compuestos citratos alcalino-c´alcicos como medicamentos. El estado de la t´ecnica propone la administraci´ on de hormonas, por ejemplo andr´ ogenos, en caso de enfermedades consuntivas y degenerativas, en las que se observa un intenso metabolismo catab´ olico. El metabolismo catab´olico se manifiesta tambi´en en un balance negativo, efectu´ andose la descomposici´on de prote´ınas, p.ej. prote´ınas musculares, por prote´ olisis y teniendo la bios´ıntesis prote´ınica una velocidad inferior a su degradaci´ on, de modo que resulta negativa la relaci´ on entre la velocidad de bios´ıntesis y velocidad de degradaci´on. La aparici´ on de tumores y tambi´en los tratamientos terap´euticos radiol´ ogicos y citost´ aticos conducen a un estado patol´ogico general llamado “caquexia” (= consunci´on, Diccionario M´edico Roche, editorial Urban-Schwarzenberg, Munich-Viena-Baltimore, 2a¯ edici´on; edici´ on espa˜ nola Doyma, Barcelona, 1993) o atrofia del organismo como consecuencia de trastornos metab´ olicos graves de ´organos y tejidos, lo cual se manifiesta en un fuerte adelgazamiento y p´erdida general del vigor corporal, por ejemplo la atrofia prote´ınica de la musculatura. Tambi´en en la caquexia senil se pone de manifiesto un estado general disminuido que, entre otras cosas por la situaci´on metab´ olica catab´olica, por ejemplo con fuerte degradaci´ on prote´ına, conduce a un estado de d´eficit prote´ınico. Como tratamiento paliativo (que aten´ ua los s´ıntomas) de enfermedades consuntivas, por ejemplo enfermedades tumorales, de terapias radiol´ ogicas y citost´ aticas y tambi´en en la convalecencia, el estado de la t´ecnica propone la administraci´ on de andr´ ogenos, con el fin de evitar una p´erdida progresiva de las fuerzas y potenciar la reconstituci´ on de las reservas prote´ınicas vitales, dado que p.ej. los amino´ acidos arom´aticos como componentes de prote´ınas no son sintetizables por el organismo humano. Es cierto que la aplicaci´ on de estas hormonas permite dar un sesgo positivo al balance de nitr´ ogeno, con lo cual aumenta la masa prote´ınica, por tanto tambi´en la masa muscular y por consiguiente aumenta tambi´en en general el peso corporal. Sin embargo, los efectos secundarios de los andr´ogenos son muy serios. Se manifiestan en la virilizaci´on y en trastornos de la menstruaci´ on del organismo femenino y en la aparici´ on de carraspera o enronquecimiento de la voz, etc. en los pacientes masculinos. Las terapias prolongadas con andr´ ogenos conducen igualmente a trastornos del balance de electrolitos, que se traducen finalmente en edemas (Forth, Pharmakologie und Toxikologie, 2a¯ edici´on, Wissenschaftsverlag, Mannheim-VienaZurich, p´ aginas 325-327). Evans e Ivy describen por ejemplo (Journal of Applied Physiology, 1982, tomo 52/6, p´ aginas 16431647) que las ratas castradas experimentan una disminuci´ on del peso corporal y una atrofia muscular, pero que este efecto catab´ olico de la castraci´ on puede impedirse con la adici´ on de derivados de testosterona que despliegan efecto anticatab´ olico. No se proponen medios alternativos que no presenten efectos secundarios andr´ogenos. Adem´ as, en la terapia prolongada con corticoides se puede diagnosticar una situaci´on metab´ olica catab´ olica con fuerte incrementos de descomposici´on prote´ınica. En las enfermedades y terapias antes descritas se intenta limitar la situaci´on metab´ olica catab´olica del organismo con la adici´ on de andr´ ogenos y sacar partido de los efectos anticatab´ olicos de los andr´ ogenos para mejorar el estado general del organismo, aceptando los efectos secundarios antes descritos. El trastorno en la s´ıntesis de prote´ınas derivados del metabolismo catab´olico en caso de diabetes mellitus con necr´ olisis de prote´ına de origen corporal (atrofia muscular) deber´ıa evitarse tambi´en en cuanto a la p´erdida de prote´ınas mediante la administraci´ on de medicamentos que desplieguen un efecto anticatab´ olico, por lo menos en el aspecto paliativo, adem´ as de las terapias convencionales, como son la administraci´on de insulina y el tratamiento diet´etico (Heilmeyer, Innere Medizin, editorial Springer, Berl´ın-Heidelberg-Nueva York, 4a aginas 1069-1073). ¯ edici´on, p´ La toma de hormonas masculinas, por ejemplo andr´ ogenos, por parte de deportistas con el fin de aumentar su potencia atl´etica general es cierto que contribuye a aumentar sus facultades f´ısicas, puestos que como anab´olicos facilitan la s´ıntesis de prote´ınas musculares, pero tienen tambi´en propiedades virilizantes, por lo cual debe rechazarse tal toma y considerarse no recomendable. Ser´ıa de desear un f´ armaco que, a diferencia de los andr´ ogenos, no fuera una hormona, pero que adem´ as del mecanismo de acci´on anab´ olico, anticatab´ olico y encaminado a la s´ıntesis de prote´ınas musculares, p.ej. fibras musculares, presentara tambi´en la seguridad de absorber o eliminar el a´cido l´ actico que se produce en caso de gran 2

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esfuerzo muscular con glic´olisis anaer´ obica. Dicho f´ armaco deber´ıa facilitar adem´ as en los deportistas que efect´ uan un gran esfuerzo corporal la normalizaci´ on del reparto desigual del potasio en a´mbitos intray extracelulares, observado en caso de acidosis y facilitar tambi´en la reducci´ on del alto cociente respiratorio en caso de esfuerzo corporal (relaci´on entre la emisi´on de CO2 y la absorci´on de O2 ), lo cual se traducir´ıa en un aprovechamiento m´ as equilibrado del ox´ıgeno en caso de altas exigencias de esfuerzo corporal. En el art´ıculo de Powers y col. en European Journal of Applied Physiology 1990, p´ aginas 54-69, se pone de manifiesto lo dif´ıcil que es lograr un aumento en la capacidad fisiol´ ogica y muscular. Informan que no se observaron cambios en la frecuencia card´ıaca, en el volumen de plasma ni en la concentraci´ on de prote´ına total en plasma por la administraci´ on de bebidas durante el esfuerzo que conten´ıan glucosa y electrolito (GP), o solo electrolito (EP) o solo agua como control (NEP). Los autores llegan a la conclusi´on de que los desequilibrios en las concentraciones de electrolito en sangre provocadas por el esfuerzo corporal no pueden corregirse (reducirse) con la toma de bebidas.

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Por otro lado, el estado de la t´ecnica propone para la terapia de la osteoporosis la utilizaci´ on de una serie de medicamentos, por ejemplo determinados compuestos del calcio, fluoruros y estr´ogenos, que no son inocuos, si se consideran sus efectos secundarios en el organismo humano, que se han enumerado anteriormente.

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El calcio es un elemento imprescindible del tejido y de los o´rganos, en especial del esqueleto, habida cuenta que el 99,9 % del calcio se halla en el esqueleto, de modo que en caso de la falta de calcio o a ra´ız de una mayor sensibilidad, debida a la edad, a la parathormona endocrina, a ra´ız de la menopausia o de los trastornos en la resorci´on intestinal del calcio se produce una p´erdida o´sea. Esta disminuci´ on, que provoca una fragilidad o´sea, conduce a una menor capacidad de absorci´on de esfuerzos mec´anicos y a una tendencia a fracturas o deformaciones espont´ aneas. Esta p´erdida de tejido o´seo en los ´organos o´seos, conocida como osteoporosis, se trata por ejemplo con la administraci´ on de determinadas sales de calcio, por ejemplo el gluconato c´alcico o, antiguamente, con cloruro c´ alcico, pero, sobre todo en el caso de la aplicaci´on del cloruro c´alcico, ello daba lugar a la aparici´ on de efectos secundarios fuertes.

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El gluconato c´ alcico se inyecta tradicionalmente en forma de soluci´on al 10 % en la terapia de la hipocalcemia, en la falta de vitamina D y, sobre todo, en la osteoporosis de inmovilizaci´on (senil) o bien se administra en forma de soluci´ on de concentraci´ on m´as baja mediante una transfusi´ on permanente. Sin embargo, con esta pr´ actica se corre el riesgo de hipercalcemia, que se traduce en arritmias y, debido a la menor resorci´on tubular del NaCl y de l´ıquido, en poliuria (Forth y col., Pharmakologie und Toxicologia, agina 235 y sig.). Por lo tanto, el gluconato c´ alcico deber´a administrarse convenientemente 2a¯ edici´on, p´ bajo control siempre que sea posible, incluso en el caso de toma oral. El CaCl2 administrado anteriormente por lo general ya no se aplica, porque provoca efectos irritantes en las venas y en tracto gastrointestinal.

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Se ha propuesto adem´ as la aplicaci´ on de fluoruro s´ odico porque su excitaci´ on de la regeneraci´ on ´sea puede potenciar los elementos restantes en la estructura o´sea. Sin embargo, la toma prolongada o de fluoruro puede desembocar en una fluorosis, de modo que se requieren an´ alisis radiol´ ogicos anuales, laboriosos y caros, para evitar estos efectos secundarios. Tampoco est´a exenta de efectos secundarios la combinaci´on de calcio y vitamina D, propuesta por el estado de la t´ecnica, ya que en tal caso se observan dolores gastrointestinales repentinos y fuertes, por ejemplo dolores de est´ omago y pesadez de est´ omago, con la consiguiente disminuci´on en la asimilaci´on de alimentos (Bader y col., Lehrbuch der Pharmakologie agina 207 y sig.). und Toxikologie, 2a ¯ edici´on, p´

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Adem´as, en el caso de toma de fluoruros debe tenerse en cuenta la circunstancia de que a menudo ya se a˜ naden fluoruros al agua potable, con el fin de evitar posibles sobredosificaciones. Tambi´en la combinaci´on correspondiente al estado de la t´ecnica de vitamina D y fluoruro s´ odico requiere presumiblemente una pausa de vez en cuando, porque podr´ıa correrse el riesgo de intoxicaci´on de vitamina D y fluorosis.

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La administraci´on de estr´ ogenos, recomendada antes, conduce por otro lado a una mejora puramente a corto plazo de los s´ıntomas de la osteoporosis. A pesar de las posibilidades insuficientes de terapia se propone a las pacientes de mayor edad la administraci´ on de estr´ ogenos, a pesar de que no puede infravalorarse el riesgo de formaci´ on de carcinomas de cuerpo uterino y de hiperplasias del endometrio. En tal caso puede influirse tambi´en negativamente en el nivel de minerales y de l´ıpidos en suero (seg´ un el manual MSD, 4a ¯ edici´on, editorial Urban & Schwarzenberg).

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Tampoco la combinaci´on de fluoruro s´ odico y calcio deja de tener objeciones, ya que la eficacia de 3

ES 2 129 146 T3 este tratamiento en opini´ on de la FDA no se ha demostrado todav´ıa de modo concluyente (manual MSD, 4a¯ edici´on, Urban & Schwarzenberg). 5

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Debido a que las posibilidades terap´euticas actuales de la osteoporosis son insuficientes, en especial la terapia espec´ıfica de la atrofia progresiva del tejido o´seo y de la degradaci´on de elementos estructurales, y debido a que no se dispone de medicamentos prometedores, parece ser que el ´exito terap´eutico solo puede alcanzarse actualmente con la “administraci´on de fluoruro s´ odico” (Heilmeyer, L., Innere Medizin, 4 a¯ edici´on, editorial Springer, Berl´ın), a pesar de los efectos secundarios, por ejemplo hipoton´ıa y depresi´on respiratoria, provocados fundamentalmente por las propiedades inhibidoras de los derivados fluoruro sobre muchos sistemas enzim´aticos. A falta de otros m´etodos curativos, se han propuesto tambi´en terapias conservadoras, por ejemplo tratamientos de rehabilitaci´ on (ejercicio f´ısico), etc. Se conoce un gran n´ umero de compuestos org´ anicos del calcio que tienen gran importancia en la industria farmac´eutica como preparados de calcio; se aplican sobre todo el citrato c´ alcico, es decir alcico. El citrato c´alcico Ca3 (C6 H5 O7 )2 es Ca3 (C6 H5 O7 )2 en forma de tetrahidrato y el carbonato c´ poco soluble en agua y se aplica en forma de soluci´ on inyectable, tableta masticable, gragea o tableta para deshacer en la boca, para s´ıntomas de d´eficil de calcio, reacciones al´ergicas y osteoporosis. El carbonato c´ alcico se emplea a menudo como anti´acido, dada su capacidad de absorber a´cido, superior a la del hidrogenocarbonato s´ odico.

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Es conocida adem´as la administraci´on de citrato a´cido alcalino de la f´ ormula K6 Na6 H3 (C6 H5 O7 )5 en forma de hidrato para deshacer los c´ alculos de a´cido u ´rico y para impedir que se formen de nuevo. La patente DE-27 27 304 describe por ejemplo la utilizaci´ on de este citrato ´acido alcalino contra la urolitiasis, habida cuenta de que cuando se aplican como f´ armacos en una determinada proporci´ on de equivalentes se liberan iones citrato, sodio y potasio y que se produce una elevaci´ on del pH de la orina hasta el intervalo de 6,2 a 7,0, valor terap´euticamente deseable. En los pacientes con hiperuricuria (exceso de ´acido u ´rico en orina), el citrado a´cido alcalino, que est´a presente en forma cristalizada definida, tiene como efecto la elevaci´on espec´ıfica del pH de la orina y la disoluci´ on de los c´alculos de a´cido u ´rico y adem´as evita que vuelvan a formarse.

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Es cierto que el estado de la t´ecnica describe la aplicaci´on de citratos alcalinos y de a´cido c´ıtrico como medicamentos para el tratamiento de las enfermedades antes descritas, pero las terapias con citratos alcalinos conocidas hasta el momento se limitan exclusivamente a enfermedades y da˜ nos de las v´ıas urinarias colectoras. 35

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Es, pues, objetivo de la presente invenci´on la creaci´on de un producto que pueda aplicarse en situaci´ on metab´ olica catab´olica, que por su acci´ on anticatab´ olica inhiba la atrofia generalizada del organismo y, por tanto, potencie la s´ıntesis de prote´ınas en general y de prote´ınas musculares en particular. Por otro lado, no deber´ıa tratarse de una hormona que pueda provocar virilizaci´ on y otros efectos secundarios observados tras la administraci´on de andr´ ogenos. El f´ armaco deber´ıa conducir, pues, a un balance positivo del nitr´ ogeno, deber´ıa reprimir la protein´ olisis que aparece en caso de enfermedades consuntivas y degenerativas, en tratamientos radiol´ogicos y citost´aticos, en caquexia senil y en insuficiencia renal, y deber´ıa potenciar la bios´ıntesis de prote´ınas en la mayor medida posible. Se requiere adem´ as crear un f´armaco que reprima tambi´en la degradaci´ on prote´ınica que tiene lugar en los tratamientos prolongados con corticoides y potencie los procesos metab´ olicos de s´ıntesis y por tanto que aumente la masa de prote´ınas musculares. El f´ armaco deber´ıa dar pie, adem´ as, a la posibilidad de incidir curativamente en la situaci´ on metab´ olica del organismo, de modo que permita por lo menos conservar la masa muscular de los deportistas profesionales, p.ej. en las ´epocas de descanso y a ser posible aumentarla, sin los efectos secundarios observados en los casos de administraci´on de hormonas, por ejemplo andr´ ogenos. Por lo dem´ as, el objetivo de la invenci´ on consiste en indicar un medicamento que durante el tratamiento de la osteoporosis evite la atrofia progresiva del tejido ´oseo y potencie al m´aximo los elementos estructurales todav´ıa existentes en el hueso, que no solo sea bien tolerado por el organismo humano, es decir que permita una metabolizaci´ on sin complicaciones en el organismo humano, sino que adem´as no presente efectos secundarios, incluso en caso de tomarse junto con otros medicamentos. Actualmente, la presi´on de los costes terap´euticos obliga a m´as a prevenir enfermedades futuras que no a dar tratamiento a enfermedades ya manifiestas, por consiguiente el medicamento no solo debe ayudar a generar sustancia ´osea, sino tambi´en ayudar a evitar ya la degradaci´ on del tejido o´seo mediante la administraci´on lo m´as oportuna posible, dentro del marco de un tratamiento profil´ actico, lo cual es necesario precisamente en 4

ES 2 129 146 T3 el caso de la osteoporosis senil o de la provocada por esteroides, ya que, como es sabido, los corticoides propician la movilizaci´on del calcio y su salida del esqueleto.

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Para ello se necesita un medicamento que no presente efectos secundarios o bien que en un toma durante un per´ıodo prolongado solo presente efectos secundarios despreciables y por tanto no incida en el metabolismo renal ni en el contenido mineral en suero. Por otro lado, una terapia prolongada de tratamiento de estados de debilidad senil o de profilaxis de osteoporosis afecta ante todo a la actividad renal, por consiguiente hay que prestar una atenci´ on especial al efecto del medicamento administrado.

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Debe tenerse en cuenta adem´ as que el medicamento no debe influir negativamente en la eliminaci´ on intestinal, la secreci´on o el volumen de orina ni tampoco en la asimilaci´ on de alimentos, dado que justamente la osteoporosis aparece como osteoporosis involutiva en pacientes de ambos sexos en edad avanzada, que sufren a menudo una acusada falta de apetito, en forma presenil o senil.

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Tambi´en es conveniente elegir el principio activo de tal manera que pueda fabricarse de manera simple y econ´omica, con el fin de reducir los costes de fabricaci´on del medicamento y poner a disposici´on de los pacientes un medicamento econ´omico y eficaz, aspecto muy importante en terapias prolongadas de profilaxis.

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El objetivo de la invenci´on se alcanza con la utilizaci´on de citratos alcalino-c´alcicos seg´ un las reivindicaciones principales y secundarias. Las reivindicaciones subordinadas se refieren a formas preferidas de ejecuci´on de este objeto de la invenci´ on.

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Es, pues, objeto de la invenci´ on la utilizaci´on de por lo menos un compuesto citrato alcalino-c´ alcico de la f´ ormula general CaXC6 H5 O7 , en la que X significa un metal alcalino, o de un hidrato o de una mezcla de hidratos del mismo para la s´ıntesis de prote´ınas musculares y para aumentar la capacidad metab´ olica muscular como consecuencia del efecto metab´olico anticatab´ olico. Otro objeto de la invenci´on es la utilizaci´on de por lo menos un compuesto citrato alcalino-c´alcico de la f´ ormula general CaXC6 H5 O7 , en la que X significa un metal alcalino, o de un hidrato o de una mezcla de hidratos del mismo para la convalecencia o tratamiento paliativo de situaciones metab´olicas catab´ olicas en enfermedades consuntivas o degenerativas cr´onicas. El compuesto citrato alcalino-c´alcico de la f´ ormula antes citada puede administrarse con preferencia en caso de caquexia tumoral, insuficiencia renal, caquexia senil, abuso alcoh´ olico e infecciones. El compuesto antes citado puede aplicarse tambi´en en caso de terapia radiol´ ogica o citost´atica, de terapia de corticoides, de estados postoperatorios o postraum´ aticos, en los cuales el efecto anticatab´ olico da lugar a una s´ıntesis prote´ınica e impide el deterioro del estado general del organismo.

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Otro objeto de la invenci´ on es la utilizaci´on de citratos alcalino-c´alcicos de la f´ormula CaXC6 H5 O7 , en la que X significa un metal alcalino, o de un hidrato o de una mezcla de hidratos del mismo para la profilaxis o tratamiento de la atrofia del tejido o´seo y para refuerzo de elementos ´oseos estructurales y tambi´en para la profilaxis o tratamiento de la osteoporosis.

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Ha demostrado ser especialmente ventajosa una forma de ejecuci´ on caracterizada porque el citrato alcalino-c´ alcico se administra en forma de una mezcla con uno o varios aditivos, siendo muy id´ oneo como aditivo en especial el a´cido c´ıtrico, eventualmente en exceso. Para ello han demostrado ser muy indicados como citratos alcalino-c´alcicos el CaNaC6 H5 O7 , y/o el CaKC6 H5 O7 .

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Otro objeto de la invenci´ on se refiere a un procedimiento para la fabricaci´on de citrados alcalinoc´alcicos de la f´ormula CaXC6 H5 O7 , en la que X significa un metal alcalino, caracterizado porque se hace on acuosa de citrato reaccionar con agitaci´ on y a una temperatura de 80 a 95◦ C con reflujo una suspensi´ c´alcico con un citrato de metal alcalino y a´cido c´ıtrico en soluci´on acuosa concentrada, en una proporci´ on molar de citrato c´ alcico, citrato alcalino y ´acido c´ıtrico comprendida entre 2:2:1 y 2:2,5:1, en un intervalo de pH entre 4,6 y 4,8 y despu´es de la reacci´on se filtra la soluci´ on con el precipitado, se lava el residuo con agua por lo menos una vez y seca o bien despu´es de la reacci´on se concentra la soluci´on y el precipitado inmediatamente hasta sequedad, o bien caracterizado porque despu´es de la reacci´on el precipitado formado constituye el producto final en forma de suspensi´ on. En una forma preferida de ejecuci´ on se mezcla

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a) una suspensi´on acuosa de citrato c´ alcico de un 31,7 % (p/v) de citrato c´ alcico tetrahidratado con una soluci´ on acuosa que contiene citrato alcalino 0,56 m y a´cido c´ıtrico 0,28 m, 5

ES 2 129 146 T3 b) se agita con adici´on de agua, con preferencia durante 1,5 horas, y se procesa seguidamente la soluci´on por concentraci´on a sequedad del residuo, tal como se ha indicado anteriormente.

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En otra forma preferida de ejecuci´ on se procede del modo indicado en a) y b), pero se emplea una soluci´on acuosa que contiene citrato alcalino 0,7 m y ´acido c´ıtrico 0,28 m. Los citratos alcalino-c´ alcicos de la f´ormula CaXC6 H5 O7 , en la que X significa un metal alcalino, pueden fabricarse haciendo reaccionar a un pH entre 4,6 y 4,8 con agitaci´on a una temperatura entre 80 y 95◦ C con reflujo durante un per´ıodo de 1 a 1,5 horas ya sea citrato c´alcico con un carbonato alcalino, p.ej. carbonato pot´ asico o s´odico, y a´cido c´ıtrico en una soluci´on acuosa concentrada y en una proporci´ on molar de citrato c´alcico, carbonato alcalino y a´cido c´ıtrico comprendida entre 2:3:3 y 2:3,75:3 ya sea citrato c´alcico, hidrogenocarbonato alcalino o hidr´ oxido alcalino, por ejemplo hidr´ oxido s´ odico o pot´ asico, y a´cido c´ıtrico en soluci´on acuosa concentrada en una proporci´ on molar de citrato c´alcico, hidrogenocarbonato o hidr´ oxido alcalino y a´cido c´ıtrico de 2:6:3 a 2:7,5:3 y despu´es de la reacci´on se filtra la soluci´on con el precipitado, se lava el residuo con agua por lo menos una vez y seca o bien despu´es de la reacci´on se concentra enseguida la soluci´ on con el precipitado formado hasta sequedad, o bien despu´es de la reacci´on se considera como producto final la soluci´ on junto con el precipitado formado en forma de suspensi´on. Es ventajoso a) mezclar con agitaci´on una suspensi´ on acuosa del 31,7 % (p/v) de citrato c´ alcico tetrahidratado con una soluci´ on acuosa que contiene a´cido c´ıtrico 0,83 m,

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b) agitar con adici´ on de agua, con preferencia durante 1,5 horas, c) a˜ nadir carbonato alcalino hasta una concentraci´ on 0,28 m

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d) agitar la soluci´ on, con preferencia durante 0,5 horas, y despu´es concentrar la soluci´on hasta sequedad del residuo, tal como se ha indicado anteriormente. En otra forma ventajosa de ejecuci´ on se procede del modo indicado en a) y b), se a˜ nade carbonato alcalino hasta una concentraci´ on 0,35 m y se prosigue del modo descrito en d).

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Otro procedimiento de fabricaci´ on est´a caracterizado porque se hace reaccionar a un pH de 4,6 a 4,8 on con agitaci´on y una temperatura de 80 a 95◦C con reflujo durante un per´ıodo de 1 a 1,5 horas una soluci´ de carbonato o de o´xido c´ alcico con un carbonato alcalino y a´cido c´ıtrico en soluci´on acuosa concentrada, en una proporci´ on molar de carbonato c´alcico, carbonato alcalino y a´cido c´ıtrico comprendida entre 6:3:7 y 6:3,75:7 y despu´es de la reacci´on se filtra la soluci´on con el precipitado, se lava el residuo con agua por lo menos una vez y seca, o bien despu´es de la reacci´on se concentra inmediatamente la soluci´on con el precipitado formado hasta sequedad, o bien se considera que despu´es de la reacci´on la soluci´on junto con el precipitado en forma de suspensi´ on constituye el producto final. Se ha puesto de manifiesto que es ventajoso

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a) a˜ nadir a una soluci´ on 1,89 m de ´acido c´ıtrico acuoso con agitaci´on y en porciones carbonato c´ alcico en una cantidad tal que se disponga de una concentraci´ on 1,62 m de carbonato c´ alcico, b) agitar la soluci´ on, con preferencia durante 0,5 horas, y despu´es concentrar la soluci´on del modo indicado anteriormente. En otra forma ventajosa de ejecuci´ on se procede del modo indicado en a) y b), se a˜ nade carbonato alcalino hasta una concentraci´ on 0,68 m y se contin´ ua el procedimiento del modo descrito en d).

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Se ha demostrado adem´as que despu´es del lavado de los residuos es ventajoso a˜ nadir como catalizador un a´cido, p.ej. a´cido c´ıtrico o HCl en cantidades farmacol´ ogicamente aceptables, con el fin de evitar la hidr´ olisis del producto final. Para el secado de las soluciones o de los residuos lavados son id´oneos en especial los secadores de chapa o de platos. Ejemplo de obtenci´ on 1 Obtenci´ on de citrado s´ odico-c´ alcico de la f´ ormula CaNaC6 H5 O7

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Se suspenden 57 kg de citrato c´alcico tetrahidratado en 180 l de agua. Paralelamente se suspenden 29,4 kg de citrato s´odico bihidratado y 9,6 kg de a´cido c´ıtrico en 180 l de agua. Esta soluci´ on transparente se vierte con agitaci´on sobre la suspensi´ on y se calienta con agitaci´on a 80◦ C y se mantiene la temperatura de reflujo durante 1,5 horas. Durante este tiempo se a˜ naden en porciones otra vez hasta un m´aximo de 180 l de agua. Despu´es se filtra la soluci´ on y se lava el residuo con agua por lo menos una vez. A continuaci´on se seca el residuo en secador de chapas. on de rayos X, medidas Para la caracterizaci´on del CaNaC6 H5 O7 , se emplean las l´ıneas de difracci´ seg´ un procedimiento de Guinier con radiaci´ on CuK-α desde un a´ngulo de difracci´ on de 4θ.

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20,50; 22,20; 23,05; 30,05; 34,40; 43,00; 45,45; 49,80; 58,25; 59,75; 61,30; 63,25; 68,05; 70,03; 71,30; 75,70; 78,80; 81,20; 84,30; 86,90; 89,40; 92,30. Ejemplo de obtenci´ on 2 15

Obtenci´ on de una mezcla que contiene fundamentalmente citrato s´ odico-c´ alcico de la f´ ormula CaNa ´cido c´ıtrico. C 6 H5 O7 y a 20

La preparaci´ on se efect´ ua con arreglo al m´etodo descrito en el ejemplo de obtenci´on 1, pero en lugar de filtrar la soluci´ on, despu´es de la reacci´on tiene lugar el secado inmediato de la soluci´ on. El secado se efect´ ua en secador de chapas. La determinaci´on de contenido en producto as´ı obtenido arroja los valores siguientes ([ %] referido a la sustancia anhidra)

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calculado hallado

sodio

calcio

citrato

8,09 7,79

14,10 14,36

77,63 77,53

Ejemplo de obtenci´ on 3 35

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Obtenci´ on del citrato s´ odico-c´ alcico de la f´ ormula: CaNaC6 H5 O7 Se suspenden 114,1 g de citrato c´ alcico tetrahidratado en 360 l de agua. De forma paralela se disuelven 57,6 kg de a´cido c´ıtrico en unos 360 l de agua y se vierten con agitaci´ on sobre la suspensi´ on de citrato c´alcico. Se calienta la soluci´ on a reflujo a 80◦ C y se mantiene durante 1,5 horas. Durante este tiempo se agregan unos 360 l de agua. A continuaci´ on se a˜ naden en porciones 31,8 kg de carbonato s´ odico anhidro on y se lava el y se mantiene la temperatura durante otros 30 minutos a 80◦ C. Despu´es se filtra la soluci´ residuo con agua por lo menos una vez. A continuaci´ on se seca el residuo en secador de chapas. Ejemplo de obtenci´ on 4

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Obtenci´ on de una mezcla que contiene fundamentalmente citrato s´ odico-c´ alcico de la f´ ormula CaNa ´cido c´ıtrico. C 6 H5 O7 y a La obtenci´on se efect´ ua con arreglo al m´etodo del ejemplo de obtenci´ on 3, pero en lugar de la filtraci´on de la soluci´on y lavado del residuo, despu´es de la reacci´on se procede de inmediato al secado de la soluci´on. El secado tiene lugar en secador de chapas o en secador de platos. Ejemplo de obtenci´ on 5

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Obtenci´ on del citrato s´ odico-c´ alcico de la f´ ormula CaNaC6 H5 O7 Se disuelven 134,1 kg de a´cido c´ıtrico en 370 l de agua. Se a˜ naden en porciones con agitaci´ on 60 kg de carbonato c´alcico. Se calienta la soluci´ on a 80◦C y se mantiene en reflujo a esta temperatura durante 1,5 horas. Durante este tiempo se a˜ naden 180 l de agua. A continuaci´ on se a˜ naden en porciones 31,8 kg de carbonato s´ odico anhidro. Despu´es se mantiene la soluci´on a 80◦ C durante otros 30 minutos. Luego se filtra la soluci´on y se lava el residuo con agua por lo menos una vez. Despu´es se seca el residuo en secador de chapas.

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ES 2 129 146 T3 Ejemplo de obtenci´ on 6 ´cido Obtenci´ on de una mezcla que contiene fundamentalmente citrato s´ odico-c´ alcico CaNaC6 H5 O7 y a c´ıtrico. 5

La obtenci´on tiene lugar con arreglo al m´etodo del ejemplo 5, pero en lugar de filtrar la soluci´ on y lavar el residuo, lo que se realiza es un secado inmediato de la soluci´on. El secado tiene lugar en un secador de chapas. 10

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Otro objeto de la invenci´on es un producto farmac´eutico que est´a caracterizado porque contiene uno o varios citratos alcalino-c´ alcicos de la f´ormula CaNaC6 H5 O7 , en la que X es un metal alcalino. Se ha puesto de manifiesto que el citrato alcalino-c´ alcico de la invenci´on es indicado en especial como principio activo en forma de medicamento, tal como se expone en los siguientes ejemplos comparativos. El metal alcalino puede ser con preferencia el sodio o el potasio. Es tambi´en ventajoso que el producto farmac´eutico de la invenci´ on contenga los citratos alcalino-c´ alcicos en forma de hidratos o de mezcla de hidratos. Es ventajoso en especial que el producto farmac´eutico contenga uno o varios aditivos, siendo id´ oneo como aditivo en especial el ´acido c´ıtrico. En una forma preferida de ejecuci´ on de la invenci´ on, el medicamento puede aplicarse en forma de tableta, de gragea, de c´apsula, de p´ıldora, de granulado, de emulsi´ on, de tableta efervescente o de soluci´on, cuyos contenidos en principio activo podr´ an ser equivalentes a una fracci´on o a un m´ ultiplo de una dosis individual. Las unidades de dosificaci´ on pueden contener por ejemplo 1, 2, 3 o´ 4 dosis individuales o bien 1/2, 1/3 ´o 1/4 de una dosis individual. En otra forma de ejecuci´ on pueden aplicarse junto con los principios activos otros aditivos no t´ oxicos, inertes, farmac´euticamente aceptables en forma de diluyentes, cargas de relleno o auxiliares de formulaci´ on s´ olidos, semis´olidos o l´ıquidos. Como aditivos son id´ oneos con preferencia

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(a) cargas de relleno y diluyentes, por ejemplo almid´ on, lactosa, az´ ucar de ca˜ na y glucosa, (b) aglutinantes, por ejemplo gelatina, carboximetilcelulosa y alginatos,

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(c) humidificadores, por ejemplo glicerina, (d) dispersantes, por ejemplo goma agar, carbonato c´ alcico y carbonato s´ odico, (e) retardantes de disoluci´on, por ejemplo parafina,

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(f) acelerantes de resorci´on, por ejemplo compuestos de amonio cuaternario (g) humectantes, por ejemplo monoestearato de glicerina, (h) adsorbentes, por ejemplo caol´ın y bentonita,

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(i) lubricantes, por ejemplo talco, estearato c´ alcico o magn´esico, (j) aditivos para mejorar sabor y olor,

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(k) carminativo, p.ej. dimeticona o mezclas de las sustancias mencionadas en los apartados (a) a (k). Como veh´ıculos de las emulsiones y soluciones son id´ oneos por ejemplo el agua, el alcohol et´ılico y los aceites, por ejemplo el aceite de oliva, el aceite de ma´ız y el aceite de cacahuete o mezclas de estas sustancias. En otra forma de ejecuci´on se emplean como dispersante sales de metales alcalinos, por ejemplo el hidrogenocarbonato pot´ asico o el hidrogenocarbonato s´ odico y como auxiliar un a´cido org´ anico fisiol´ ogicamente aceptable. Es id´oneo como mejorador del gusto el uso de sacarina y como carminativo la dimeticona. Ha demostrado ser especialmente ventajoso que el medicamento contenga como ´acido org´ anico fisiol´ ogicamente aceptable el ´acido c´ıtrico, el a´cido tart´ arico o el ´acido succ´ınico. La aplicaci´on seg´ un la invenci´on tiene lugar con preferencia por v´ıa oral. El medicamento puede administrarse sin problemas tanto como granulado como en forma de tabletas efervescentes.

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ES 2 129 146 T3 Ejemplos de formulaci´ on a) Granulado (citrato s´ odico-c´ alcico o bien citrato s´ odico-c´ alcico con a ´cido c´ıtrico como aditivo) 5

Se trituran 70 kg de la sal preparada en los ejemplos de obtenci´ on 1-6 y se introducen en un plato de granulaci´on. Se pesan en el dep´ osito de presi´ on 23 kg de agua purificada. Se pulverizan con una presi´ on de 5 bar los 23 kg de agua en el plato rotatorio cerrado, estando el mezclador interno en funcionamiento. Despu´es de la granulaci´on, el granulado se seca en continuo en un secador de platos.

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b) Suspensi´ on

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Para fabricar 20 kg de suspensi´ on de citrato s´ odico-c´ alcico con ´acido c´ıtrico como aditivo se suspenden 3,43 kg de la sal obtenida en los ejemplos 2, 4 ´o 6 con agitaci´on constante en una mezcla de 12,083 kg de licasina 8=755 y 4,31 kg de agua purificada. La mezcla reaccionante se calienta a 70◦ C con agitaci´on vigorosa sobre un ba˜ no de agua y se mantiene a esta temperatura durante 30 minutos. Se enfr´ıa, se completa agua para compensar la evaporada y se agregan 0,167 kg de una soluci´ on al 30 % de la sal s´odica del p-hidroxibenzoato de metilo en agua purificada y 10 g de aroma de lim´ on, despu´es de lo cual se vuelve a agitar vigorosamente durante unos minutos. La suspensi´on acabada se introduce directamente en un recipiente que pueda cerrarse herm´eticamente.

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La invenci´on puede ilustrar en los estudios siguientes en cuanto a la utilizaci´on de citratos alcalinoc´alcicos de la f´ormula CaXC6 H5 O7 en la que X significa un metal alcalino o un hidrato o una mezcla de hidratos de los mismos para la s´ıntesis de prote´ına muscular y para aumentar la capacidad metab´ olica muscular por una acci´ on metab´ olica anticatab´ olica as´ı como para la convalecencia o tratamiento paliativo de cuadros metab´ olicos catab´ olicos de enfermedades cr´onicas consuntivas o degenerativas, con preferencia de caquexia tumoral, insuficiencia renal, caquexia senil, abuso del alcohol e infecciones, as´ı como de terapias radiol´ ogicas y citost´ aticas, de terapias prolongadas con corticoides y de estados postoperatorios o postraum´ aticos, en cuyos casos tiene lugar una s´ıntesis prote´ınica debida al efecto anticatab´ olico y se evita adem´as el empeoramiento del estado general del organismo:

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A. Ensayos comparativos

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Los ensayos comparativos se realizan con ratas (respetando lo dispuesto en la ley alemana de Protecci´on de animales), porque en el caso de ensayos experimentales con personas, los grupos experimentales deber´ıan estar formados por personas afectadas por enfermedades consuntivas que se hallaran en un estadio patol´ ogico temporalmente id´entico, es decir, igualmente avanzado. Se recurre, pues, a modelos de animales en los que se simula un cuadro patol´ ogico, por ejemplo una reducci´on del estado general, p.ej. p´erdida de peso corporal, provocado por degradaci´ on prote´ına a ra´ız de un estado metab´ olico catab´olico. Para comprobar si el f´ armaco a ensayar tiene un efecto anticatab´olico, es decir, por ejemplo si presenta un efecto de aumento del peso corporal y, por tanto, un efecto de s´ıntesis prote´ınica, se procede a castrar ratas y a tratarlas con citrato s´odico-c´ alcico. a) Met´ odica

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Se castran ratas macho (ratas Sprague-Dawley) anestesiadas con pentobarbital, se re´ unen en grupos experimentales, cada uno de los cuales consta por lo menos de 4 animales. Se estudian los grupos siguientes: 50

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I control: ratas, cuya cavidad abdominal se abre y se cierra, pero sin efectuar la castraci´ on y a las que se administra agua desionizada como l´ıquido de beber II ratas, cuya cavidad abdominal se abre y se cierra despu´es de castraci´on y a las que se administra agua desionizada como l´ıquido de beber III ratas, cuya cavidad abdominal se abre y se cierra despu´es de castraci´on y a las que se administra agua con un 0,25 % en peso de una mezcla de CaNaC6 H5 O7 y a´cido c´ıtrico como l´ıquido de beber

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Antes del u ´ltimo d´ıa experimental se dejan los animales 12 h en ayunas, con solo l´ıquido de beber. La extracci´on de sangre se efect´ ua en estado narc´ otico (ver antes). Primero se les amputa la punta de la cola para obtener una mezcla de sangre venosa-arterial para determinar inmediatamente el hematocrito y gas en sangre. Despu´es se efect´ ua laparotom´ıa, se descubre la aorta abdominal, se puntea, se extrae la 9

ES 2 129 146 T3 totalidad de la sangre de los animales y se recoge la sangre en tubos preenfriados. Se guardan a -30◦C partes al´ıcuotas del suero para an´alisis. Se extraen los ri˜ nones y se analiza la existencia de c´alculos. Todos los resultados se indican como media aritm´etica con ± 1 de error medio de la media (SEM). 5

b) Resultados

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La tabla 1 muestra una disminuci´ on notable del peso corporal de las ratas del grupo II frente a las del control (grupo I): m´ as del 17 %. La disminuci´on pone de manifiesto que la castraci´ on refleja una situaci´on metab´ olica catab´olica por lo menos en la p´erdida de peso corporal y por tanto en la perdida de masa prote´ınica. Por tanto, este modelo experimental con animales es comparable en cuanto a pruebas de degradaci´on prote´ınica con el metabolismo catab´olico y puede recurrirse a ´el. En presencia de citrato s´odico-c´ alcico, el peso corporal aumenta m´as que en el grupo II y alcanza casi el mismo valor que en el control (grupo I). Por lo tanto, es correcto decir que no se advierten diferencias entre el control (grupo I) y el grupo III (con citrato s´ odico-c´ alcico) despu´es de la utilizaci´on del citrato s´ odico-c´ alcico, pero tambi´en es palmario que la aplicaci´on del citrato s´ odico-c´ alcico act´ ua de modo m´ as anticatab´ olico, es decir anab´olico, sobre la protein´ olisis provocada por la castraci´ on y aumenta considerablemente el alcance de la s´ıntesis prote´ınica. Por consiguiente, el efecto anticatab´olico del compuesto administrado conduce a un resultado positivo en el balance del nitr´ ogeno.

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Esto significa que el citrato s´ odico-c´ alcico contribuye a aumentar la masa prote´ınica del cuerpo y, por tanto, a aumentar la masa muscular. Cabe constatar adem´ as que la incidencia de la toma de citrato s´odico-c´ alcico sobre la actividad renal, en especial sobre la resorci´ on renal de l´ıquidos, es peque˜ na y despreciable, de modo que en lo referente al volumen de orina y del consumo de l´ıquido no existen diferencias importantes entre los tres grupos I, II y III, debe observarse adem´as que posiblemente la toma prolongada de citrato s´ odico-c´ alcico no provocar´ a cambios en el balance de l´ıquidos del organismo. Tampoco se aprecian diferencias en la secreci´on intestinal y en la absorci´ on parcial de calcio, magnesio y f´ osforo, de modo que no hay que contar tampoco con efectos secundarios relativos a estos par´ ametros en el ´ambito de la asimilaci´on de alimentos en el intestino y la metabolizaci´on se efect´ ua sin problemas. Merece la pena advertir que, de modo sorprendente, la absorci´on de alimentos es menor en el grupo III, pero se aumenta considerablemente la eficiencia alimenticia, es decir, la metabolizaci´on de los alimentos con respecto a los grupos I y II y se sit´ ua entre un 80 y un 100 % por encima de los valores comparativos de los grupos I y II de modo que aqu´ı se pone de manifiesto con gran claridad el efecto anticatab´ olico del citrato s´ odico-c´ alcico. TABLA 1 Estado general de los animales experimentales

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peso corporal inicial final diferencia l´ıquido [ml/d/100 kg PC] absorci´ on pienso [g/d/100 kg PC] asimilaci´on pienso∗∗ [g/g] orina∗ [ml/d/100 kg PC] media ± SEM

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I n=4

II n=4

III n=4

110 ± 3 441 ± 11 301 ± 10

108 ± 12 365 ± 10∗∗∗ 257 ± 12∗∗∗

112 ± 3∗∗∗∗ 423 ± 22 301 ± 20

9,6±0,9

9,0±0,6

9,5±1,9

6,0±0,6

6,0±0,3

3,4±0,2∗∗∗

11,8±1,4

10,8±0,4

20,6±1,3∗∗∗

8,3±1,3

5,5±0,4

6,7±2,0

60 ∗

basada en valores promedio de tres d´ıas consecutivos, en los que los animales se alojan en jaulas metab´ olicas 10

ES 2 129 146 T3

∗∗

aumento de peso corporal en g (ver ∗ ), dividido por la absorci´ on de alimento (ver ∗ ), en g

∗∗∗

5

p