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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 174 272 kInt. Cl. : A61K 31/275

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 97934643.4 kFecha de presentaci´on: 06.08.1997 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 942 719 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 22.09.1999

T3

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54 T´ıtulo: Utilizaci´ on del (R)-verapamilo como medicamento para el tratamiento de la angina.

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73 Titular/es: Arakis Limited

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72 Inventor/es: Harding, Deborah Phyllis

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74 Agente: Curell Su˜ nol, Marcelino

30 Prioridad: 06.08.1996 GB 9616549

The Coach House, 88 Long Lane Cambridge CB4 5LD, GB

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.11.2002

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 174 272 T3

01.11.2002

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 174 272 T3 DESCRIPCION Utilizaci´on del (R)-verapamilo como medicamento para el tratamiento de la angina. 5

Campo de la invenci´ on La presente invenci´on se refiere a la utilizaci´on del verapamilo en el tratamiento de la angina. Antecedentes de la invenci´ on

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La angina representa una indicaci´ on com´ un de la isquemia del miocardio como resultado de una enfermedad de las arterias coronarias o bien posterior a un infarto agudo de miocardio. Actualmente, en la utilizaci´ on cl´ınica para el tratamiento de la angina, el verapamilo (1) se encuentra en forma de un racemato.

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Verapamilo (1) Los enanti´omeros opuestos del verapamilo presentan unas actividades biol´ ogicas diferentes y unas potencias diferentes. El perfil farmacol´ ogico se determina a trav´es de la estereoselectividad de la farmacodin´ amica y la farmacocin´etica.

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Satoh et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology (1980) 2:309-318 da a conocer los detalles de un estudio de los efectos vasodilatador y cardiodepresor de los dos enanti´ omeros del verapamilo. Los autores describen que a unas dosis equieficaces en t´erminos del incremento del vaciado del seno coronario, el (R)varapamilo es significativamente menos cardiodepresor que el (S)-verapamilo. Los autores concluyeron a partir de dicho resultado que el (R)-verapamilo puede proporcionar unos medios m´ as seguros para el tratamiento de la angina que el (S)-verapamilo, pero a˜ naden que no se conoce cual de los enanti´ omeros del verapamilo presenta un valor terap´eutico mayor en el tratamiento de la angina. Al alcanzar dicha conclusi´ on los autores consideran u ´nicamente dos propiedades del verapamilo: que disminuye el consumo de ox´ıgeno del miocardio y aumenta el flujo de la sangre coronaria. La reducci´on del consumo de ox´ıgeno se atribuye a la acci´on inotr´ opica negativa y cronotr´ opica negativa y los efectos hipotensores. Los autores consideraron que el efecto vasodilatador coronario resultaba m´as importante para la acci´ on anti-anginal del verapamilo, y citan el nifedipino como un vasodilatador coronario con un vac´ıo virtual de una acci´ on cardiodepresora. Sin embargo, la vasodilataci´ on coron´ aria representa s´olo un posible componente, y ciertamente no es el componente m´as importante, del mecanismo del tratamiento de la angina. Consecuentemente, se probaron diversos compuestos en el tratamiento de la angina en base a que su acci´on vasodilatadora coronaria sola ha fracasado en la cl´ınica. Dicho resultado ilustra que el modelo utilizado en el estudio de Satoh et al no representa un modelo verdadero de angina. Consecuentemente, no se puede dar confianza a cualquier conclusi´ on basada en el estudio citado. on de una preparaci´ on de Curtis et al, West. Pharmacol. Soc. (1986) 29: 295-297 describen la utilizaci´ una rata sacrificada por dislocaci´ on cervical para evaluar las potencias vasodilatadoras perif´ericas de los diferentes enanti´omeros del verapamilo. Su estudio mostr´o una diferencia de potencia de 23 veces a favor del (S)-verapamilo comparado con el (R)-verapamilo. En un modelo de rata consciente, sin embargo, encontraron una diferencia de potencia de 4 veces, de nuevo a favor del (S)-verapamilo, en la disminuci´ on de la presi´ on sangu´ınea. Dichos datos resultan, en sentido propio, confusos, y cuando se revisan al lado de los datos presentados por Satoh et al, resulta muy dif´ıcil predecir el perfil vasodilatador completo del (R)-verapamilo, y consecuentemente si presentar´a cualquier actividad terap´eutica significativa en el tratamiento de la angina. Consecuentemente, no se conoce cu´al, si cualquiera de los dos, de los enanti´ omeros del verapamilo ser´ a eficaz en el tratamiento de la angina en la cl´ınica.

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Se busca un perfil objetivo de una terapia con una dosis al d´ıa que proporciona un control de 24 horas y la protecci´ on contra los s´ıntomas de la angina, sin los indeseables, efectos adversos de la dosis limitante experimentada con el racemato, por ejemplo depresi´ on de la contractibilidad del miocardio (ver Satoh et al) y el bloqueo de la conducci´ on atrioventricular (AV) (ver Rashack, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (1976) 294: 285-291). Sumario de la invenci´ on

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Sorprendentemente, actualmente se ha encontrado que el (R)-verapamilo suprime significativamente el incremento de la presi´on de llenado ventricular que se produce durante la isquemia, y que es uno de los componentes principales del fallo transitorio del miocardio caracter´ıstico de un ataque de angina. Se cree que dicho efecto es el resultado de un efecto venodilatador asociado al (R)-verapamilo, que unido a su conocido efecto vasodilatador, llevar´ a directamente a la actividad anti-anginal de dicho enanti´ omero. Dicho hallazgo est´ a basado en los datos de un estudio que mimetiza estrechamente una angina en una situaci´ on cl´ınica, y que muestra, sorprendentemente, que el (R)-verapamilo cuanto m´ as peque˜ no, o menor que, dos veces la dosis del racemato de verapamilo, proporcion´ o una reducci´ on de las medidas de isquemia inducida de la angina, por lo menos equivalente, y significativa, incluyendo la presi´ on ventricular izquierda al final de la di´ astole. Por lo tanto, el (R)-verapamilo puede resultar u ´til en el tratamiento de la angina, y se puede administrar en unas cantidades superiores de las que se utilizan corrientemente con el racemato, sin los efectos adversos asociados normalmente a las dosis m´as altas del f´ armaco y que se describen por estar asociados al (S)-verapamilo (ver Satoh et al y Rashack, citado anteriormente). Descripci´ on de la invenci´ on

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El (R)-verapamilo que se utiliza en la presente invenci´ on est´a sustancialmente libre del (S)-verapamilo, en un exceso de enanti´omero de por lo menos el 70 %, preferentemente por lo menos un exceso del 95 %, o superior. El (R)-verapamilo puede presentarse sustancialmente enantiopuro. Se puede utilizar en forma de cualquier sal adecuada, por ejemplo el hidrocloruro. 30

Existe una indicaci´on de que (R)-verapamilo se metaboliza m´ as lentamente a trav´es del h´ıgado que el (S)-verapamilo, y por consiguiente puede no resultar necesario administrar el (R)-verapamilo a una dosis doble del racemato para conseguir un efecto terap´eutico similar; ver Longstreth, J.A. Clin. Pharmacol. (1993) 18 (2a¯ edici´on): 315-336. 35

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La administraci´on del (R)-verapamilo puede presentarse a trav´es de cualquiera de las v´ıas convencionales, por ejemplo, oral, intravenosa, sublingual, t´ opica y rectal. Se pueden utilizar las formulaciones convencionales, incluyendo las formulaciones de liberaci´on sostenido d´ onde sea apropiado. Generalmente, el (R)-verapamilo se formular´ a para la administraci´ on oral. Generalmente, una dosificaci´ on adecuada del componente activo representa hasta 500 mg por d´ıa, pero se puede utilizar cualquiera de las dosificaciones est´andar para el racemato, tal como se proporciona en el Monthly Index of Medical Specialities, publicado por Haymarket Press. Dichos par´ ametros, no obstante, se proporcionan a modo de gu´ıa u ´ nicamente y depender´ a de las consideraciones habituales, tales como la edad, el peso etc.. del paciente, seg´ un la experiencia del m´edico asistente.

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Los datos en los que se basa la presente invenci´ on se resumen a continuaci´on.

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Se indujo la isquemia del miocardio en cuatro grupos de 6 a 8 perros mongrel anestesiados, de cualquier sexo, y que presentaban un exceso de peso corporal de 17 kg, a trav´es de la oclusi´on completa de la rama descendiente anterior de la arteria coronaria izquierda (LAD) en presencia de una constricci´ on cr´ıtica de la arteria coronaria circunfleja. La metodolog´ıa utilizada fue en principio la que se describe por Vegh et al, Europ. J. Pharamcol. (1987) 144: 15-27. Los cuatro grupos del experimento fueron tal como sigue:

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Grupo 1 (veh´ıculo control)- se administr´o 1 ml de soluci´ on salina como un bolo de inyecci´ on r´ apida, seguido de una infusi´ on intravenosa salina de 1 ml min −1 durante un periodo de 30 min.

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Grupo 2 - se administr´o el verapamilo rac´emico en una dosis total de 0,15 mg kg−1 . Primero, se on intravenosa de 0,05 mg kg−1 administr´o un bolo de inyecci´on de 0,1 mg kg−1 , seguida de una infusi´ durante 30 min.

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ES 2 174 272 T3 Grupo 3 - se administr´ o el (S)-verapamilo en una dosis total de 0,075 mg kg−1 . Primero, se administr´o on intravenosa de 0,025 mg kg−1 durante 30 un bolo de inyecci´on de 0,05 mg kg−1 , seguida de una infusi´ min. 5

Grupo 4 - se administr´ o el (R)-verapamilo en una dosis total de 0,3 mg kg−1 . Primero, se administr´o on intravenosa de 0,1 mg kg−1 durante 30 min. un bolo de inyecci´ on de 0,2 mg kg−1 , seguida de una infusi´

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La mayor´ıa de las medidas tomadas fueron los par´ ametros isqu´emicos est´andar la elevaci´on epicardial del segmento ST y la falta de homogeneidad de la activaci´ on el´ectrica, durante un periodo de 5 minutos en el ´area suministrada a trav´es de la arteria coronaria LAD. Se midieron asimismo los cambios en la presi´on ventricular izquierda, incluyendo la presi´ on ventricular izquierda al final de la di´ astole (LVEDP). Los valores medios de los datos obtenidos se proporcionan en la Tabla 1 a continuaci´on. TABLA 1

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Reducciones de los incrementos en la isquemia inducida Dosis

LVEDP mmHg

No homogeneidad msec.

ST-elevaci´ on mV

Salino

0,3

-10

-0,6

Racemato

0,15 mg kg−1

12,4

74

5,4

(R)-verapamilo

0,30 mg kg−1

13,0

88

8,6

(S)-verapamilo

0,075 mg kg−1

13,0

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6,8

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Control

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Los datos obtenidos ilustran que los tres f´ armacos (el racemato y los en´antiomeros separados) presentan la capacidad de suprimir los cambios isqu´emicos en un modelo aplicable a la situaci´on cl´ınica. En particular, el incremento de la presi´ on de llenado, la falta de homogeneidad y la elevaci´ on ST que se producen durante la isquemia se redujeron todas ellas notablemente por el verapamilo en cada una de sus formas. Consecuentemente, se cree que el (R)-verapamilo puede proporcionar un tratamiento eficaz para la angina, y al mismo tiempo un tratamiento m´ as seguro, debido a la eliminaci´on de los efectos cardiodepresores y el bloqueo de la conducci´on AV descrito como asociada al (S)-verapamilo.

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ES 2 174 272 T3 REIVINDICACIONES 1. Utilizaci´on del (R)-verapamilo, o su sal farmac´euticamente aceptable, para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento de la angina. 5

2. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que el medicamento resulta adecuado para la administraci´on oral.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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