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Epilepsia de difícil control Nuevos Esquemas Terapéuticos DR. ILDEFONSO RODRÍGUEZ LEYVA Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de San Luis Potosí. Centro Integral de Epilepsia del Hospital Central de San Luis Potosí. Programa Prioritario de Epilepsia.

DEFINICIÓN Se considera que una epilepsia es de difícil control o refractaria a tratamiento farmacológico cuando provoca la imposibilidad del paciente para llevar un estilo de vida acorde a su capacidad individual por la presencia de crisis, efectos secundarios del tratamiento y/ó problemas psicosociales (22). Otros autores consideran este problema como la presencia de crisis repetidas por años en un paciente que recibe un tratamiento adecuado a dosis altas y que no logra controlar su enfermedad (7). En si podría ser un paciente con crisis epilépticas, que no es controlado con fármacos bien seleccionados un año después de su inicio, a pesar de un adecuado diagnóstico y cuidadosa monitorización del tratamiento (12).

INCIDENCIA De un 17 a un 40 % de los pacientes con epilepsia pueden resultar refractarios al tratamiento farmacológico (6). Se puede considerar más alta la resistencia al tratamiento en los primeros cinco años de edad y en aquellos pacientes que no responden a monoterapia o biterapia bien seleccionada.

FACTORES DE REFRACTORIEDAD Cuando las crisis tienen un inicio en el primer año de la vida, tie-

nen una frecuencia alta, una etiología sintomática, se asocian a alguna Tabla 3.1. Síndromes Específicos Asociados a Epilepsia Refractaria OHTAHARA EPILEPSIA MIOCLÓNICA SEVERA DE LA INFANCIA WEST LENNOX GASTAUT STURGE WEBER ENCEFALITIS DE RASMUSSEN

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anormalidad estructural, tienen una larga duración en su tiempo de evolución o han provocado una importante discapacidad psicosocial, con un coeficiente intelectual (CI) y tienen un electroencefalograma con paroxismos multifocales, paroxismos interictales, enlentecimiento en registro de base. Las crisis que más se asocian a difícil respuesta al tratamiento son las atónicas o las ausencias atípicas.

FISIOPATOGENIA Las razones por las que una epilepsia puede ser refractaria a tratamiento son múltiples, posiblemente las más importantes son anormalidades ontogénicas de maduración, otra posibilidad es que existan alteraciones gliales o neuronales especialmente relacionadas con problemas de displasias o heterotopias neuronales que mediante una descarga repetitiva sincrónica neuronal anormal facilitan la presencia de un fenómeno de Kindling en el paciente que finalmente lleva a una reorganización neuronal que también puede estar asociada a otros problemas como la hipoxia. Es posible que en estos pacientes existan también mecanismos genéticos que llevan a una inadecuada penetración, farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos antiepilépticos. Otro planteamiento que se asocia y posiblemente facilite la presencia de una epilepsia refractaria es el hecho de una distribución inadecuada de neuronas inhibitorias (21).

DIAGNÓSTICO Cuando estamos enfrentando un paciente con epilepsia refractaria, una obligación es confirmar el diagnóstico, sobre todo sabiendo que hasta el 40 % de los pacientes que se ven en un Centro de Epilepsia pueden tener:

CRISIS NO EPILÉPTICAS que vienen a ser verdaderamente en ocasiones un reto diagnóstico, quienes manejamos pacientes epilépticos hemos tenido alguna vez la triste experiencia de pacientes que llegan hasta intubarse por un supuesto estado epiléptico cuando en realidad tienen PSEUDOCRISIS. Además de las crisis psicogénicas tenemos que descartar que el paciente no tenga otras posibilidades de crisis no epilépticas como la hipoglicemia, la supresión por alcohol u otras drogas, un síndrome del seno carotídeo enfermo, etc. De igual manera tenemos la obligación de descartar especialmente en los niños, si tienen un síndrome epiléptico o no. Se consideran crisis paroxísticas no provocadas por actividad sincrónica neuronal anormal focal o generalizada y pueden ser clasificadas como: a) FISIOLOGICAS: hipoperfusión (TIA vertebrobasilar), hipoglicemia, alteraciones del movimiento (corea, atetosis, distonía), alteraciones del sueño (narcolepsia, terrores nocturnos, cataplexia, parálisis del sueño). b) NO FISIOLOGICAS (pseudocrisis): ataques de pánico, ansiedad e hiperventilación. Una vez que hemos determinado que efectivamente el paciente tiene una epilepsia o un síndrome epiléptico refractario hacemos una revaloración farmacológica que nos permita de acuerdo al tipo de crisis, patrón electroencefalográfico, manejos previos, costo, efectos indeseables, etc. seleccionar el fármaco más adecuado, el cual prescribiremos a las dosis recomendadas, ya que es común que nos lleguen pacientes con epilepsia mioclónica o con ausencias tratados con fenitoína o carbamazepina, que no solamente son una mala elección, sino que hasta pueden empeorar las crisis del paciente. Existen una serie de factores que pueden modificar la respuesta del paciente al fármaco seleccionado, entre ellos el uso de otros fármacos concomitantes (antihistamínicos, antidepresivos, antipsicóticos, hipoglicemiantes), la deprivación de sueño, el exceso de ejercicio, vivir situaciones de estrés, o tener factores que favorecen ansiedad, aunque poco frecuente está claramente demostrado que la exposición a los cambios de luminosidad de la televisión, videojuegos, computadoras, asistir a discotecas pueden ser elementos disparadores para algunos pacientes. El abuso o la abstinencia de alcohol, y en la actualidad por desgracia a cocaína, o fármacos como las benzodiacepinas.

ABORDAJE DIAGNÓSTICO Clínicamente debemos obligarnos a realizar una historia clínica más detallada que nos permita distinguir entre crisis y pseudocrisis o

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ambas en el mismo paciente, diferenciar entre crisis de ausencia y parciales complejas (frontal, temporal), reconocer entre epilepsia mioclónica juvenil y epilepsia parcial.

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El estudio diagnóstico del paciente con crisis refractarias nos obliga a ser más cuidadosos en la monitorización de fármacos, en el registro minucioso y prolongado de la actividad eléctrica cerebral del paciente espontánea o inducida por deprivación de sueño, drogas o incluso con la utilización de sustancias facilitadoras de crisis, preferentemente dicho registro debe ser con videoelectroencefalograma y mapeo digital, aunque en pocos sitios es factible realizar un estudio anatómico y funcional como el SPECT o el PET sería ideal para este tipo de pacientes, además desde luego de un buen estudio de imagen con tomografía computada o preferentemente con resonancia magnética de cráneo.

TRATAMIENTO El primer punto en el tratamiento de la epilepsia refractaria es definir si realmente es resistente al medicamento, especialmente considerando si se ha usado el medicamento apropiado a las dosis adecuadas y si el manejo es con polifarmacia, que la combinación sea la mejor selección de acuerdo a cada caso, la dieta cetogénica y la cirugía (callosotomía, lobectomía, corticotomía, estimulación de nervio vago) son alternativas que deben también considerarse. Puede ser que enfrentemos la situación de tener un paciente con Lennox Gastaut que está siendo manejado con CBZ o DFH de manera inadecuada por el tipo de problema que tiene y esta puede ser causa de falla terapeútica. Idealmente debemos iniciar con monoterapia, los fármacos que podemos usar en esta dependerán como hemos mencionado en los capítulos previos del tipo de crisis que tiene el paciente, por ejemplo para crisis de inicio parcial, podemos usar: CBZ, DFH, OXC, LTG, FBM, VPA, GBP, TGB, TPM. Una vez que hemos seleccionado uno de estos fármacos, se ha administrado a dosis adecuadas con los parámetros indicados previamente y el paciente no responde (15 a 20 %), se deben descartar otras causas de resistencia, como el hecho de haber pensado en crisis cuando en realidad son pseudocrisis o haber equivocado el diagnóstico de crisis parciales cuando en realidad son crisis mioclónicas y estamos dando un fármaco inadecuado para ellas (CBZ, GBP), aquí resulta el estudio de imagen obligado y algunas técnicas especiales como el FLAIR en la resonancia magnética pueden hacer más certera la búsqueda de una lesión específica. El video-electroencefalograma puede ayu-

Tabla 3.2. Puntos Clave 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Definir si son crisis epilépticas (descartar pseudocrisis, crisis fisio-lógicas): video-EEG. Determinar tipo de crisis (parcial simple, compleja o generalizada: tónica, mioclónica, atónica, tónico-clónica, astática). Definir si existe una alteración estructural: Resonancia Magnética (técnicas especiales como FLAI). Está tomando otros fármacos que le bajen el umbral para crisis (tricíclicos, teofilina, butirofenonas, fenotiacinas). Toma alcohol. Tiene deprivación de sueño.

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dar considerablemente a definir específicamente el tipo de crisis que tiene el paciente, también debemos estar seguros de que realmente toma el medicamento y que evita situaciones como la privación de sueño o el tomar alcohol u otros fármacos que pueden favorecer la presencia de crisis. Entre los puntos clave que hemos mencionado para la selección adecuada del antiepiléptico, están a) el mecanismo de acción, b) la eficacia, 3) farmacocinética, 4) efectos adversos y desde luego siempre habrá que individualizar cada paciente de acuerdo a sus características propias (Tabla 3.1). Actualmente contamos con la suficiente información para seleccionar por ejemplo un fármaco de nueva generación para un determinado tipo de síndrome epiléptico, es el caso que mencionábamos de Lennox Gastaut, de entrada una buena alternativa podría ser topiramato que sería muy superior en este caso a la fenitoina y a la carbamazepina. La polifarmacia racional cuando es necesaria obliga a seleccionar un medicamento que tenga un mecanismo de acción diferente. Una combinación sinergista que resulta en mucho mejor resultado que la administración individual y que incluso reduce las dosis de cada uno de los fármacos usados en monoterapia es la de LMG más VPA, especialmente en pacientes con crisis parciales complejas, crisis de ausencia, epilepsia mioclónica juvenil e incluso en epilepsia tónico-clónica refractaria a tratamiento convencional. Lamotrigina, topiramato y zonisamida parecen ser las de mejores ventajas para el síndrome de Lennox Gastaut y levetiracetam parece ser una opción excelente en terapia de adición tanto en crisis parciales de inicio como en epilepsia generalizada refracteria. Cuando se evalúan crisis parciales, la CBZ parece ser el líder, pero no tiene diferencias en funcionalidad respecto a DFH, LMG, OXC. Para crisis de ausencia la selección es etosuccimida, seguido de valproato y lamotrigina. Para otras crisis generalizadas incluyendo las mioclónicas el valproato es la selección inicial, lamotrigina, clonazepam, topiramato, zonisamida y levetiracetam muestran resultados que no son estadísticamente diferentes.

Para poder establecer un manejo adecuado se requiere de un diagnóstico preciso, la selección correcta de fármaco para el síndrome epiléptico o la crisis epiléptica que tiene el paciente nos lleva a hacer varias consideraciones. En primer lugar hay fármacos inefectivos para ciertas crisis epilépticas pudiendo incluso empeorarlas (carbamazepina y fenitoína en crisis de ausencia, tónicas y mioclónicas. La gabapentina y la vigabatrina pueden provocar incluso salvas de crisis mioclónicas).

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Estamos obligados a hacer un abordaje adecuado: idealmente iniciar siempre con monoterapia, para fines prácticos si no hay control podemos considerar que el paciente tiene crisis refractarias.

DIETA CETOGÉNICA Terapia que ha resurgido para crisis refractarias. Se utiliza desde 1921, sin embargo, tiene un valor nutricional cuestionable porque es llevar al paciente a una restricción calórica con una relación grasas/carbohidratos entre 2:1 y 5:1. Aunque su mecanismo no está completamente reconocido, modifica la transmisión sináptica y función de neurotransmisores, alterando el medio extracelular y metabolismo energético del paciente que es sometido a esta dieta. El nivel de cetonas séricas no correlaciona con el control de crisis, pero es necesaria la cetosis para conseguirlo. Se dice que puede lograrse un control de crisis hasta de un 50% de reducción después de 12 meses de estar sometido a la dieta, lo que nos lleva a considerar que el control puede ser más alto que con los nuevos fármacos (24). Desgraciadamente la dieta cetogénica tiene efectos indeseables como desnutrición, cálculos renales, hiperlipidemia, y no se conocen efectos a largo plazo. Además se requiere hospitalización inicial. Es una dieta muy difícil de cumplir por lo que se usa principalmente en niños que por su condición neurológica no pueden protestarla.

CIRUGÍA Requiere identificar el paciente y el procedimiento más adecuado para el paciente que tiene epilepsia refractaria. Se utiliza más en epilepsia focal que en generalizada. Es necesario hacer un abordaje diagnóstico preciso: telemetría, RM, PET, SPECT y en muchas ocasiones corticografía.

Se puede localizar hasta en el 75 % de los casos las regiones generadoras de descarga.

PROCEDIMIENTOS UTILIZADOS Callosotomía: Es especialmente útil en las crisis secundariamente generalizadas, ya que al cortar el cuerpo calloso se evita la propagación de la crisis y por tanto la generalización de las mismas. Es especialmente útil en pacientes con crisis acinéticas y en el síndrome de Lennox Gastaut. Hemisferectomía: En pacientes con epilepsia parcial por un síndrome hemisférico por una lesión vascular hemisférica o en el síndrome de Rasmussen. Lobectomía Temporal Anterior: Sería el procedimiento a elegir en pacientes con crisis parciales complejas refractarias, con esclerosis hipocampal (especialmente derecha o que no afecte lenguaje). Corticotomía Subpial Múltiple: Para paciente con crisis refractarias multifocales.

ESTIMULACIÓN DEL NERVIO VAGO En un estudio de seguimiento después de 3 años, hubo una reducción del 20 al 30% de presentación de las crisis en el 30% de los pacientes que fueron sometidos a este procedimiento con el afán de controlar crisis refractarias (5). Aunque sus mecanismos de acción no están completamente definidos, en animales se ha mostrado desincronización de las regiones corticales interconectadas lo que llevaría a romper la descarga sincrónica neuronal anormal que ocurre en la epilepsia, aunque no se ha logrado demostrar por EEG. Este procedimiento resulta paliativo en relación a los nuevos fármacos sin sus efectos indeseables. Su efectos indeseables están en relación a la posibilidad de asociarse a arritmias cardíacas. No se ha demostrado una disminución marcada en el número de pacientes con epilepsia refractaria. Se deben seguir buscando nuevas opciones terapeúticas. La esperanza en el futuro además de la prevención es contar con manejo más específico, lo que implica un estudio y evaluación más cuidadosa

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de E los pacientes con epilepsia. El desarrollo de nuevas modalidades terapeúticas más eficaces N y menos tóxicas: terapia génica, estimulación, nuevos fármacos.

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