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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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A61K 31/424

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 96919679.9 kFecha de presentaci´on: 02.05.1996 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 825 860 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 04.03.1998

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54 T´ıtulo: Uso de una composici´ on que comprende amoxicilina y ´ acido clavul´ anico para la producci´ on

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de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en pacientes pedi´ atricos.

30 Prioridad: 03.05.1995 GB 9508989

18.11.1995 GB 9523655

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45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.11.2001

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 160 821 T3

16.11.2001

Aviso:

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73 Titular/es: SMITHKLINE BEECHAM PLC

New Horizons Court Brentford, Middlesex TW8 9EP, GB SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION

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72 Inventor/es: Bax, Richard Peregrine y

Ramsey, Mike Gale

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 160 821 T3 DESCRIPCION Uso de una composici´ on que comprende amoxicilina y a´cido clavul´ anico para la producci´ on de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en pacientes pedi´ atricos. 5

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Uso de una combinaci´ on de amoxicilina trihidratada y clavulanato de potasio para la producci´ on de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en pacientes pedi´ atricos. Esta invenci´on se refiere al uso de una combinaci´ on del antibi´ otico amoxicilina y del inhibidor de la β-lactamasa clavulanato de potasio para el tratamiento de infecciones bacterianas pedi´ atricas. La combinaci´on del antibi´ otico amoxicilina, en forma de amoxicilina trihidratada, y del clavulanato de potasio es muy conocida y su uso est´a muy extendido como un medicamento oral para las infecciones bacterianas, comercializada por SmithKline Beecham en muchos pa´ıses con el nombre comercial Augmentin. Se ha obtenido la aprobaci´ on administrativa, por ejemplo en Gran Breta˜ na y los EE. UU., para los comprimidos que contienen amoxicilina (250 mg) y clavulanato de potasio (125 mg) (relaci´on 2:1), en una pauta de dosis de tres veces al d´ıa (tid), de forma que la dosis diaria de amoxicilina y de clavulanato de potasio es de 750 mg y 375 mg respectivamente, correspondiendo los pesos a los a´cidos libres originales amoxicilina y ´acido clavul´ anico y siendo esta forma de expresarlo la que se utilizar´ a en todo el texto. En las infecciones graves la relaci´on se cambia a 4:1, de forma que las dosis diarias de amoxicilina y clavulanato de potasio son 1.500 mg y 375 mg respectivamente. En otros pa´ıses, como en Italia y Espa˜ na, se ha aprobado el uso de los comprimidos que contienen amoxicilina (875 mg) y clavulanato de potasio (125 mg) (relaci´on 7:1) en una pauta de dosis de dos veces al d´ıa (bid). En Francia se comercializan sobres con amoxicilina (1.000 mg) y clavulanato de potasio (125 mg) (relaci´ on 8:1), que se han de reconstituir con agua antes de utilizarse, como una dosis u ´ nica para adultos. En el caso de los ni˜ nos se prefiere suministrar la combinaci´ on en forma de un polvo que se reconstituye antes de utilizarlo como una suspensi´on acuosa l´ıquida. La dosis diaria recomendada habitualmente es de 20/5 mg/kg/d´ıa (Gran Breta˜ na y EE. UU.) y de 30/7,5 mg/kg/d´ıa (Europa continental) de amoxicilina/clavulanato de potasio (relaci´ on 4:1) en dosis divididas cada ocho horas. Para infecciones m´ as graves como una otitis media, una sinusitis o infecciones del tracto respiratorio inferior, la dosis recomendada es de 40/10 mg/kg/d´ıa (Gran Breta˜ na y EE.UU.) y de 60/15 mg/kg/d´ıa (Europa continental) dividida en tres dosis. Por cuestiones pr´ acticas, el polvo se suministra en cantidades que se reconstituyen en un intervalo de vol´ umenes de suspensi´on de forma que un volumen peque˜ no, habitualmente unos 5 ml, contiene una unidad de dosis. En otros pa´ıses como Italia se ha aprobado el uso de formulaciones pedi´atricas con dosis mayores en una pauta de dosis de dos veces al d´ıa (bid). Aunque se reconoce que es mejor ser capaz de recomendar una pauta de dosis bid en las formulaciones pedi´ atricas para evitar tener que dar una medicina a mitad del d´ıa cuando el ni˜ no puede que est´e en el colegio, no todas las sustancias farmacol´ogicas tienen una farmacocin´etica compatible con dicha pauta. Adem´as, la intolerancia g´astrica, manifestada por s´ıntomas como deposiciones blandas, se considera en algunos pa´ıses un efecto secundario asociado con el uso de amoxicilina y clavulanato de potasio con la actual pauta de dosis tid. Seg´ un esto, ser´ıa beneficiosa cualquier medida que pueda mitigarlo, como nuevas pautas de administraci´ on de la dosis. Ha habido pocos informes de estudios que utilicen la formulaci´on en la suspensi´on actual de amoxicilina/clavulanato en una relaci´ on 4:1 con una pauta de dosis BID, frente a la pauta de dosis TID aprobada, de los que se obtienen unos resultados heterog´eneos respecto a la eficacia y una tendencia a un mayor n´ umero de efectos secundarios. De este modo, Jacobsson y col. (Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1993, 12(5), 319-324) describen un ensayo cl´ınico que utiliza la formulaci´ on actual en suspensi´ on de amoxicilina/clavulanato en una relaci´ on 4:1 con una pauta de dosis BID para el tratamiento de la otitis media aguda en ni˜ nos, administrando una dosis media de unos 30 mg/kg/d´ıa. Informan de una eficacia comparable a la pauta de dosis TID con una tendencia a una mayor incidencia de diarrea. En otro estudio m´ as sobre otitis media aguda, Feldman y col. (Can Med Assocn J, 1990, 142(2), 115-118) compar´ o la formulaci´ on en suspensi´on actual de amoxicilina/clavulanato en una relaci´ on 4:1 y una pauta de dosis BID (administrando una dosis de 40 mg/kg/d´ıa de amoxicilina) con una pauta de dosis BID de trimetoprin-sulfametoxazol y encontr´o que era menos eficaz. Ruberto y col. (I Ijnt Med Res, 1989 17(2), 168-171) describen un ensayo cl´ınico sobre el tratamiento de las infecciones del tracto urinario en ni˜ nos utilizando la formulaci´ on actual en suspensi´ on de amoxicilina/clavulanato en una relaci´ on 4:1 y una pauta de dosis BID. Las infecciones se curaron en el 89 % de los casos. En cinco las alteraciones gastrointestinales se resolvieron con una pauta de dosis a intervalos de 8 h mejor que a intervalos de 12 h. 2

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La presente invenci´on, por tanto, proporciona para su uso la combinaci´ on de amoxicilina trihidratada y clavulanato de potasio con una relaci´on en peso de 7:1, correspondiendo los pesos a los ´acidos libres originales amoxicilina y ´acido clavul´ anico, para la fabricaci´ on de un medicamento pedi´ atrico para el tratamiento de infecciones bacterianas en pacientes pedi´atricos, cuyo medicamento se administra dos veces al d´ıa (bid) a una dosis de entre 20 y 70 mg/kg/d´ıa de amoxicilina y las cantidades proporcionales de acido clavul´ ´ anico, resulta adecuado 40 y 70 mg/kg/d´ıa de amoxicilina y las cantidades proporcionales de ´acido clavul´ anico.

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El t´ermino “pedi´atrico” tal y como se usa aqu´ı significa ni˜ no con una edad dentro del intervalo que va de 0 a 12 a˜ nos.

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Su uso es adecuado para todas las infecciones para las que habitualmente se prescribe la combinaci´ on de amoxicilina trihidratada y clavulanato de potasio, por ejemplo en las infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, del tracto urinario y de la piel y los anejos cut´ aneos, por ejemplo en la otitis media. Idealmente la administraci´on dos veces al d´ıa (bid) se realizar´ a a intervalos de 12 horas, aunque se puede utilizar un intervalo mayor o menor entre las administraciones.

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Son cantidades diarias representativas de amoxicilina y clavulanato de potasio 25/3,6, 35/5, 45/6,4 y 70/10 ± 10 % mg/kg/d´ıa. La formulaci´ on farmac´eutica adecuada para utilizarse en la presente invenci´ on incluye la combinaci´ on de amoxicilina trihidratada y clavulanato de potasio con una relaci´ on de los pesos de 7:1, los pesos expresados corresponden a los a´cidos libres originales amoxicilina y a´cido clavul´ anico, y en cantidades tales que proporcionen entre 20 y 70 mg/kg/d´ıa, resulta adecuado 40 y 70 mg/kg/d´ıa de amoxicilina y las cantidades proporcionales de ´acido clavul´ anico. Estas formulaciones se presentan preferentemente en forma de polvo seco o de una formulaci´on de gr´ anulos que se reconstituye en una suspensi´ on acuosa con agua u otro medio acuoso adecuado poco antes de su administraci´ on. La presente invenci´on cubre estas formulaciones en polvo seco y gr´anulos, as´ı como las preparaciones acuosas l´ıquidas. Estas formulaciones en polvo se pueden presentar en un envase herm´etico como un frasco o un sobre, es conveniente que este envase incluya un desecante para proteger al clavulanato de potasio de su degradaci´on por el vapor de agua atmosf´erico. El clavulanato de potasio es muy sensible a la humedad y las formulaciones de esta invenci´on se deber´ an preparar en unas condiciones de humedad relativa (HR) tan baja como sea posible, preferiblemente un 30 % de HR o menos. La presentaci´on de estas formulaciones es para su administraci´ on bid, que idealmente supondr´ a dos administraciones con un intervalo entre las dosis de 12 horas, aunque se puede utilizar un intervalo mayor o menor. Por cuestiones pr´ acticas, estas preparaciones se presentan en cantidades tales que la suspensi´on acuosa l´ıquida contiene en un volumen adecuado, habitualmente dentro del intervalo que va de 2 a 10 ml de suspensi´ on, preferiblemente unos 5 ml, una unidad de dosis de amoxicilina y de clavulanato de potasio. El volumen se puede medir con cualquier instrumento de medida convencional, como una cuchara, una jeringuilla o una tapa graduada para medir. Las unidades de dosis habitualmente est´ an dentro del rango que va de 50 a 800 mg de amoxicilina m´as las cantidades proporcionales de clavulanato de potasio. Se entiende que la unidad de dosis apropiada la decidir´ a el m´edico y depender´ a entre otros factores de la edad y peso del paciente y de las caracter´ısticas y la gravedad de la infecci´on que se va a tratar.

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Se ha visto que es u ´til la presentaci´on de las formulaciones pedi´atricas en dosis bajas (para las infecciones leves y moderadas) y en dosis altas (para las infecciones graves). Las formulaciones apropiadas, cuando se reconstituyen en forma de suspensiones l´ıquidas acuosas, contienen entre 100 y 400 mg o entre 200 y 800 mg de amoxicilina por cada 5 ml de suspensi´ on m´ as las cantidades proporcionales de clavulanato de potasio. Son ejemplos representativos:

Amoxicilina

Clavulanato de potasio

200 400

28,5/5 ml de suspensi´on 57, tolerancia de ± 10 %. 3

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En un ejemplo representativo, para unidades de dosis de 5 ml, la suspensi´ on se reconstituye en un volumen total de 100 ml. Sin embargo, se entender´ a que se puede utilizar un intervalo de vol´ umenes totales para ajustar la cantidad de una unidad de dosis a una cantidad adecuada para cada paciente. Se entender´a que tambi´en puede ser conveniente proporcionar una formulaci´ on con una dosis mayor a un paciente con m´as peso de forma que el volumen de la unidad sea razonable. La formulaci´ on normalmente incluir´ a, adem´as de los principios activos amoxicilina trihidratada y clavulanato de potasio, los excipientes habituales en el campo de las suspensiones orales farmac´euticas pedi´ atricas. Se usar´an en las proporciones habituales y con los tama˜ nos de part´ıculas y calidad habituales. Estos excipientes pueden incluir gelificantes, espesantes (para ayudar a rellenarlo), diluyentes, aglutinantes, aromas, edulcorantes, estabilizantes y, en el caso de formulaciones secas para reconstituir en una suspensi´on acuosa, un desecante comestible para ayudar a la conservaci´ on del clavulanato de potasio frente a la hidr´ olisis debida a la humedad del ambiente mientras permanece almacenado. El clavulanato de potasio habitualmente se suministra mezclado con di´ oxido de silicio como diluyente. Los excipientes adecuados para su uso incluyen goma de xantano (gelificante), s´ılice coloidal (espesante), a´cido succ´ınico (estabilizante), aspartamo (edulcorante), hidroxipropilmetilcelulosa (gelificante) y di´ oxido de silicio (desecante, diluyente del clavulanato de potasio y aglutinante). Los aromas pueden ser los aromas comunes como los de naranja, pl´ atano, frambuesa y caramelo l´ıquido, o mezclas de los mismos para adaptarse a las necesidades locales.

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A menudo se utiliza manitol en las formulaciones farmac´euticas como excipiente. Sin embargo se reconoce que tiene, al menos en ciertos niveles, un efecto diur´etico. Se ha encontrado que es beneficioso evitar el uso de cantidades excesivas de manitol en formulaciones que incluyen amoxicilina y clavulanato de potasio, dado que se piensa que esto se puede asociar con una menor irritaci´on g´ astrica. 25

En general la proporci´ on de los principios activos amoxicilina trihidratada y clavulanato de potasio presentes en una formulaci´on seca que se reconstituye con un medio acuoso en una formulaci´on de suspensi´ on puede estar alrededor de 35-60, p. ej., 35-50 % en peso. 30

Las formulaciones se podr´ an preparar usando t´ecnicas en general convencionales en el campo de la fabricaci´on de formulaciones de suspensiones pedi´atricas y de la fabricaci´ on de formulaciones secas para su reconstituci´on en tales suspensiones. Por ejemplo, una t´ecnica adecuada consiste en mezclar ingredientes en polvo seco o granulados para cargarlos en envases adecuados.

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Ejemplo de referencia 1 Se prepararon dos formulaciones de esta invenci´ on que tienen la composici´on descrita a continuaci´on utilizando t´ecnicas convencionales como mezclas de polvos secos. Las proporciones de los ingredientes se expresan en forma de mg/5 ml de dosis de suspensi´ on acuosa reconstituida:

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Ingrediente

mg/5 ml

mg/5 ml

Amoxicilina trihidratada∗ Clavulanato de potasio∗ Goma de xantano S´ılice coloidal ´ Acido succ´ınico Aroma de naranja Aroma de caramelo l´ıquido Aspartamo Hidroxipropilmetilcelulosa Di´oxido de silicio

408,0 61,56 12,5 25,0 0,84 26,25 23,75 12,50 79,65 hasta 885,5

204,0 30,78 12,5 25,0 0,84 26,25 23,75 12,50 79,65 hasta 537,5

55 ∗

expresado como el equivalente de ´acido libre Las dos formulaciones anteriores se fabricaron en lotes de 100 kg.

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Ensayo cl´ınico A En un ensayo cl´ınico multic´entrico y aleatorizado se compar´o la seguridad y la eficacia en el tra4

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tamiento de la otitis media aguda en ni˜ nos de formulaciones de acuerdo con la presente invenci´ on que incluyen amoxicilina y clavulanato de potasio en una relaci´ on de 7:1 a una dosis de 45/6,4 mg/kg/d´ıa (relaci´on 7:1) y divididas en dosis cada 12 horas (BID) con una formulaci´on actualmente aprobada en EE. UU. que incluye amoxicilina/clavulanato de potasio en una relaci´ on 4:1 administrada a una dosis de 40/10 mg/kg/d´ıa de amoxicilina/clavulanato de potasio en dosis divididas cada 8 h (TID). 287 ni˜ nos recibieron la pauta de dosis BID durante 10 d´ıas y 288 ni˜ nos recibieron la pauta de dosis TID durante 10 d´ıas. Las formulaciones que estaban de acuerdo con la presente invenci´on carec´ıan de manitol, mientras que la formulaci´ on actualmente aprobada en EE. UU. conten´ıa manitol. La pauta de dosis BID demostr´ o ser tan segura como la pauta de dosis TID. Se utilizaron tarjetas diario est´ andar para evaluar la incidencia de diarrea seg´ un se define en el protocolo (es decir, 3 o m´ as deposiciones acuosas en un d´ıa o 2 deposiciones acuosas al d´ıa durante dos d´ıas consecutivos). Se encontr´o que fue significativamente menor con la pauta de dosis BID (7,9 %) al compararla con la pauta de dosis TID (22,2 %) [IC 95 %: (-20,5 %-8,1 %)]. Se encontr´ o una tendencia similar en las retiradas debidas a la aparici´on de diarrea (2,8 % y 7,6 % respectivamente, p=0,009), confirmando la mejor tolerancia del paciente comparado con la pauta de dosis actual. Los ´ındices de ´exito cl´ınico por protocolo al final del tratamiento (d´ıas 12 a 14) fueron equivalentes para la pauta de dosis BID (86,5 %) y la pauta de dosis TID (78,88 %). Se encontr´ o una eficacia similar en la eficacia durante el seguimiento (d´ıas 32 a 38). Formulaciones utilizadas Ingrediente

bid mg/5 ml

bid mg/5 ml

tid mg/5 ml

tid mg/5 ml

Amoxicilina trihidratada∗ Clavulanato de potasio∗ Goma de xantano Sacarina s´odica S´ılice coloidal ´ Acido succ´ınico Aroma de pl´atano Aroma de naranja Aroma de caramelo l´ıquido Aspartamo Hidroxipropilmetilcelulosa Di´oxido de silicio manitol

408,0 61,56 12,5

204,0 30,78 12,5

25,0 0,84

25,0 0,84

130,00 35,00 15,00 4,00 25,00 0,85 20,00

260,00 70,00 15,00 4,00 25,00 0,85

26,25 23,75 12,50 79,65 hasta 885,5

26,25 23,75 12,50 79,65 hasta 537,5

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23,00

82,30 hasta 900,00

39,70 hasta 1.200,00

expresado como equivalente del ´acido libre

Ensayo cl´ınico B En un ensayo cl´ınico multicentro aleatorio se compar´ o la seguridad y la eficacia en el tratamiento de la otitis media aguda en ni˜ nos de formulaciones de acuerdo con la presente invenci´ on que incluyen amoxicilina y clavulanato de potasio en una relaci´on de 7:1 a una dosis de 70/10 mg/kg/d´ıa (relaci´on 7:1) y divididas en dos dosis (BID) con una formulaci´ on actualmente aprobada en Europa que incluye amoxicilina/clavulanato de potasio en una relaci´on 4:1 administrada a una dosis de 60/15 mg/kg/d´ıa de amoxicilina/clavulanato de potasio dividida en tres dosis (TID). Se distribuyeron aleatoriamente a ni˜ nos de entre 2 y 12 a˜ nos a tratamientos de 10 d´ıas, de los que 231 ni˜ nos recibieron la pauta de dosis BID y 232 ni˜ nos recibieron la pauta de dosis TID. La pauta de dosis BID demostr´ o ser tan segura como la pauta de dosis TID. Se utilizaron tarjetas diario est´ andar para evaluar la incidencia de diarrea seg´ un se define en el protocolo (es decir, 3 o m´ as deposiciones acuosas en un d´ıa o 2 deposiciones acuosas al d´ıa durante dos d´ıas consecutivos). Se encontr´o que la incidencia global fue baja, con una incidencia menor en el grupo con la pauta de dosis BID (6,7 %) que en el grupo con la pauta de dosis TID (10,3 %), aunque no fue estad´ısticamente significativo [diferencia -3,6 %, IC 95 % (-8,72 %, 1,58 %)].

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ES 2 160 821 T3 Los ´ındices de ´exito cl´ınico al final del tratamiento (d´ıas 12 a 14) fueron 91,8 % para la pauta de dosis BID y 90,5 % para la pauta de dosis TID [diferencia 1,3 %, IC 95 % (-3,92 %, 6,43 %)] y durante el seguimiento fueron 80,1 % para el grupo con la pauta de dosis BID y 77,6 % para el grupo con la pauta de dosis TID [diferencia 2,5 %, IC 95 % (-4,94 %, 9,94 %)]. 5

M´ as pacientes del grupo con la pauta de dosis BID (81,3 %) que en el grupo con la pauta de dosis TID (72,8 %) tuvieron al menos el 80 % de cumplimiento durante el periodo de tratamiento de 7-10 d´ıas [diferencia 10,3 %, IC 95 % (2,78 %, 17,76 %)] 10

Formulaciones utilizadas

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Ingrediente

Formulaci´ on bid mg/5 ml

Formulaci´ on tid mg/5 ml

Amoxicilina trihidratada∗ Clavulanato de potasio∗ Goma de xantano S´ılice coloidal ´ Acido succ´ınico Aroma de naranja Aroma de frambuesa Aroma de caramelo l´ıquido Aspartamo Hidroxipropilmetilcelulosa Di´oxido de silicio

400,0 59,85 12,50 25,0 0,84 26,25

250,00 65,63 12,50 25,0 0,84 26,25 22,50 23,75 12,50 150,00 125,00

23,75 12,50 79,65 hasta 885,5

expresado como equivalente del ´acido libre

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ES 2 160 821 T3 REIVINDICACIONES

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1. Uso de amoxicilina trihidratada y de clavulanato de potasio, en combinaci´on, en una relaci´ on de los pesos de 7:1, expres´andose los pesos en forma de a´cidos libres originales de amoxicilina y a´cido clavul´ anico, para la producci´ on de un medicamento pedi´ atrico para el tratamiento de infecciones bacterianas en pacientes pedi´atricos cuyo medicamento se administra dos veces al d´ıa (bid), seg´ un una dosis de entre 20 y 70 mg/kg/d´ıa de amoxicilina y la cantidad proporcional de a´cido clavul´ anico. 2. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que la pauta de dosis es de 70 ± 10 % mg/kg/d´ıa de amoxicilina en combinaci´on con 10 ± 10 % mg/kg/d´ıa de ´acido clavul´ anico. 3. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que la pauta de dosis es de 45 ± 10 % mg/kg/d´ıa de amoxicilina en combinaci´on con 6,4 ± 10 % mg/kg/d´ıa de a´cido clavul´ anico.

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4. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que la pauta de dosis es de 35 ± 10 % mg/kg/d´ıa de amoxicilina en combinaci´on con 5 ± 10 % mg/kg/d´ıa de ´acido clavul´ anico. 5. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que la pauta de dosis es de 25 ± 10 % mg/kg/d´ıa de amoxicilina en combinaci´on con 3,6 ± 10 % mg/kg/d´ıa de a´cido clavul´ anico.

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6. Uso seg´ un las reivindicaci´ on 2 o´ 3 para el tratamiento de la otitis media aguda.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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