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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 076 263 kInt. Cl. : A61K 31/505

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

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˜ ESPANA

A61K 47/10 A61K 47/20 A61K 47/18

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 90112426.3 kFecha de presentaci´on : 29.06.90 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 416 232 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 13.03.91

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Formulaci´ on farmac´ eutica inyectable estable, para ´ acido f´ olico y sales de leucovorina y

procedimiento.

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73 Titular/es: American Cyanamid Company

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72 Inventor/es: Haeger, Bruce Edwin

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74 Agente:

30 Prioridad: 21.08.89 US 396573

One Cyanamid Plaza Wayne, NJ 07470-8426, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.11.95

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.11.95

Aviso:

k k k

G´ omez-Acebo y Duque de Estrada, Ignacio

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 076 263 T3 DESCRIPCION Formulaci´on farmac´eutica inyectable estable, para a´cido f´ olico y sales de leucovorina y procedimiento. 5

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La presente invenci´on se refiere a nuevas composiciones inyectables optimizadas que comprenden ´acido f´ olico y sales de leucovorina. De forma m´as particular, se refiere a composiciones que comprenden sales de ´acido f´ olico y sales de leucovorina que permanecen estables durante prolongados per´ıodos de tiempo bajo condiciones normales de almacenamiento, porque incluyen trometamina y monotioglicerol como combinaci´on de agente tamp´ on/antioxidante. Antecedentes de la invenci´ on El a´cido f´ olico y sus sales, as´ı como la leucovorina y sus sales son reconocidamente eficaces desde el punto de vista farmac´eutico. V´ease, Remington’s Pharmaceutical Sciences, decimos´eptima edici´on, Mack Publishing Co., Easton, PA 1985 (Remington’s 17th Ed.), p´ ag. 1023. El a´cido f´ olico se utiliza en el tratamiento de d´eficits vitam´ınicos. Cosulich, documento U.S. 2.688.018 describe la preparaci´ on de tales compuestos y su uso cl´ınico para controlar la toxicidad de la aminopterina y otros compuestos antif´ olicos y, tambi´en, como compuestos hematopoy´eticos. En Shive, documento U.S. 2.741.608, se describen derivados activos de tales compuestos. En el documento U.S. 4.500.711, Wisowaty y col. describen la purificaci´ on de la leucovorina y sus sales. Kerwar y col., documento U.S. 4.746.662 revelan que la eficacia antiartr´ıtica de metotrexato se puede potenciar mediante la inyecci´on de una soluci´ on acuosa de leucovorina o sus sales. La Publicaci´on de Patente EPO N◦ 0.266.042, del 4 de Mayo de 1988, describe el uso de is´omeros puros de leucovorina para la preparaci´ on de medicamentos destinados al rescate de metotrexato, para el tratamiento del c´ ancer colorrectal en combinaci´on con 5 - fluorouracilo, as´ı como para el tratamiento del d´eficit de folatos. Tanto el ´acido f´ olico como la leucovorina son s´olo escasamente solubles en agua. Por consiguiente, se les administra en forma de sales, tales como sales de metales alcalinos y alcalinot´erreos, como la sal s´odica del a´cido f´ olico y la sal c´ alcica de leucovorina, prefiri´endose el l - is´omero de esta u ´ ltima.

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La sal s´odica del compuesto a´cido N - (4 - (((2 - amino - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 6 - pteridinil) metil) - amino)benzoil) - L - glut´ amico (folato s´ odico), con la f´ ormula

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se usa principalmente para estimular de forma espec´ıfica la producci´ on de eritrocitos, leucocitos y plaquetas en personas afectas de ciertas anemias megalobl´asticas. La sal c´alcica del compuesto ´acido N - (4 - (((2 - amino - 5 - formil - 1, 4, 5, 6, 7, 8 - hexahidro - 4 oxopteridinil)metil)amino)benzoil) - L - glut´ amico (1:1), pentahidrato, (Leucovorina c´ alcica, USP), con la f´ ormula

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se usa principalmente como ant´ıdoto contra los antagonistas del a´cido f´ olico, como metotrexato, que bloquean la conversi´on del a´cido f´ olico en a´cido fol´ınico. Merck Index, D´ecima Edici´on, p´ ag. 603. Tanto el ´acido f´ olico como las sales de leucovorina est´an formulados en agua para inyecci´on y pueden contener conservantes adecuados, tal como se describe en la Inyecci´on Folvite∗ y la Inyecci´on de Leucovorina C´ alcica en la obra “Physician’s Desk Reference, Medical Economics Company, Oradell, NJ 1989 (PDR), p´ ags. 1120 y 1124, respectivamente. Ambos compuestos, pero en especial la leucovorina c´alcica, requieren un pH alcalino de 7,7 - 8,2 para alcanzar su m´axima estabilidad. Son tambi´en fotosensibles y propensos a sufrir una degradaci´ on oxidativa en soluci´ on acuosa, requiriendo as´ı el uso de vidrio de color a´mbar para protegerlos contra la fotosensibilidad y el uso de gas nitr´ogeno como protector durante el proceso de fabricaci´ on del l´ıquido al por mayor y como gas de relleno para el envase. En el pasado, los metil y propil parabenos (p - hidroxi benzoatos) se utilizaban como conservantes para tales sales, en especial la Inyecci´on de Leucovorina C´ alcica. Sin embargo, posteriormente se demostr´o que la eficacia de los parabenos era de corto plazo al pH alcalino necesario para la m´ axima estabilidad del ´acido f´ olico y/o de la leucovorina. A continuaci´ on, se aprob´ o el uso del alcohol benc´ılico, R ) Folic Acid emple´andolo ampliamente como nuevo conservante para los productos. V´ease “Folvite Solution” y “Leucovorin Calcium Injection”, PDR, p´ ags. 1120 y 1124, respectivamente. Aun cuando el alcohol benc´ılico resulta eficaz como conservante, carece de la ligera actividad tamp´on aportada por los parabenos. En consecuencia, el pH de los productos tiende a ser algo inestable, desvi´ andose lentamente hacia abajo con el tiempo, hacia el pH 6,5 - 7,0, es decir, por debajo del intervalo o´ptimo antes mencionado, pudiendo exigir que la fecha de caducidad sea en un plazo muy corto. Se ha encontrado ahora que los factores de la desviaci´ on del Ph, la variabilidad del espacio de relleno con nitr´ ogeno y la caducidad a corto plazo se pueden resolver, de acuerdo con la invenci´ on, usando una combinaci´on de tamp´ on/antioxidante. La soluci´ on tamp´ on comprende el 2 - amino - 2 - (hidroximetil) 1,3 - propanediol, conocido tambi´en como trometamina. El antioxidante comprende el 3 - mercapto - 1,2 - propanediol, conocido tambi´en como monotioglicerol. Ambos compuestos, trometamina y monotioglicerol, son toxicol´ogicamente aceptables y se describen en la Farmacopea US XXI, U.S. Pharmacopeial Convention, Rockville, MD 1985 (U.S.P. XXI), en las p´ aginas 1102 y 1580, respectivamente. Sorprendentemente, las nuevas composiciones tamp´ on/antioxidante de la presente invenci´ on, es decir, trometamina y monotioglicerol, han demostrado ser superiores a las formulaciones actualmente utilizadas en lo que respecta a la capacidad de controlar el pH en la zona deseada para la estabilidad del ´acido f´ olico y la leucovorina, as´ı como en lo que respecta a su capacidad para retrasar la oxidaci´on y, por consiguiente, degradaci´on, en los envases de dosificaci´on sellados. Estas nuevas composiciones de tamp´on/antioxidante hacen posible ampliar la fecha de caducidad del producto y proporcionan la posibilidad de desarrollar una l´ınea m´ as amplia de dosificaci´ on par tales productos, por ejemplo, viales mono o multidosis, que contengan vol´ umenes mayores y mayores concentraciones del ´acido f´ olico o sales de leucovorina que las actuales ampollas monodosis (3 - 5 mg/ml), tales como preparados de dosificaci´on con 10 mg/ml o´ 100 3

ES 2 076 263 T3 mg/vial. Inesperadamente tambi´en, el alcohol benc´ılico puede convertirse en un ingrediente opcional, especialmente deseable en aquellos casos urgentes, en los que se requieren grandes dosis y no sea recomendable el uso de demasiado alcohol benc´ılico. 5

Resumen de la invenci´ on De acuerdo con la presente invenci´ on, se dispone de composiciones acuosas inyectables y estables, que comprenden

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(i) una cantidad eficaz de una sal hidrosoluble y farmac´euticamente aceptable de ´acido f´ olico o leucovorina; opcionalmente, (ii) una cantidad peque˜ na, pero eficaz de conservante de alcohol benc´ılico; y

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(iii) una cantidad eficaz de una combinaci´ on de tamp´ on/antioxidante que comprende (a) trometamina y (b) monotioglicerol, estando dicha combinaci´ on (iii) presente en una cantidad al menos suficiente para mantener el pH de la citada composici´ on dentro de un intervalo predeterminado de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 y para proteger la composici´ on contra la degradaci´ on inducida por el ox´ıgeno o la luz.

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En las formas preferidas de realizaci´ on, las composiciones comprenden aqu´ellas en donde la citada sal comprende una sal de dl - leucovorina; aqu´ellas en donde la composici´on incluye tambi´en (iv) cloruro s´odico en una cantidad suficiente para hacer dicha composici´ on isot´ onica; aqu´ellas que incluyen tambi´en (v) un ajustador de pH, que comprende un a´cido o una base en cantidad suficiente para ajustar el pH en cualquier valor dentro del citado intervalo; aqu´ellas en donde el mencionado ajustador de pH comprende ´acido clorh´ıdrico o hidr´ oxido de sodio. Especialmente preferidas son aquellas composiciones en las que la citada sal de l - leucovorina comprende leucovorina c´alcica. Se hace especial menci´on de una formulaci´ on que comprende desde 3 mg/ml hasta 25 mg/ml de leucovorina c´alcica, en una soluci´on isot´ onica a un pH de 6,5 hasta 8,5, con o sin alcohol benc´ılico, a una concentraci´on de 0,0% p/v hasta 0,909% p/v, TRIS (trometamina) a una concentraci´ on de 0,10% p/v hasta 0,30% p/v, monotioglicerol a una concentraci´ on de 0,10% p/v hasta 0,30% p/v; cloruro s´odico a una concentraci´on de 0,45% p/v hasta 0,65% p/v, con ´acido clorh´ıdrico a una concentraci´ on de 5,0% v(v hasta 10,0% v/v e hidr´ oxido de sodio a una concentraci´on de 1,0% p/v hasta 5,0% p/v, a˜ nadido seg´ un sea necesario para ajustar el pH; y particularmente, aqu´ellas en donde la concentraci´ on de leucovorina c´ alcica, por una parte, es de 3,0 mg hasta 3,54 mg/ml y 10 mg hasta 11 mg/ml, por la otra, y las concentraciones de alcohol benc´ılico, TRIS (trometamina), monotioglicerol y cloruro s´odico son de 0,765% p/v hasta 1,035% p/v, 0,150% p/v, 0,200% p/v y 0,560% p/v, respectivamente.

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La presente invenci´on contempla tambi´en un procedimiento para estabilizar las composiciones tal como se ha definido anteriormente, incluida la adici´ on a la misma de una cantidad eficaz de la combinaci´on de tamp´ on/antioxidante, que comprende trometamina y monotioglicerol. Descripci´ on detallada de la invenci´ on

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La composici´on inyectable de esta invenci´on se puede preparar mediante t´ecnicas bien conocidas para los expertos en el arte de la formulaci´on farmac´eutica. Las sales esencialmente puras se pueden preparar, mezclar con los otros componentes, filtrar, introducir en recipientes y sellar bajo condiciones as´epticas. El a´cido f´ olico y sus sales se preparar por medio de cualquier procedimiento conveniente, por ejemplo: Se a˜ nade 2,3 - dibromopropionaldehido, disuelto en un disolvente org´ anico miscible con agua (alcohol, dioxano), a una soluci´ on de cantidades molares iguales de 2,4,5 - triamino - 6 - hidroxipirimidina y ´acido p - aminobencil - glut´ amico, manteniendo un pH de aproximadamente 4, mediante la adici´ on controlada de ´alcali a medida que la reacci´on se desarrolla. Si como ´alcali se utiliza hidr´ oxido de sodio, se obtiene folato s´odico. Para preparar leucovorina c´ alcica, se hidrogena y formila simult´ aneamente ´acido f´ olico en a´cido f´ ormico al 90 ´o 100%, bajo la acci´on de un catalizador de o´xido de platino, para obtener leucovorina. La conversi´on a la sal c´alcica se puede conseguir mediante la disoluci´on de la leucovorina en una soluci´ on de hidr´ oxido de sodio, trat´ andola con cloruro de calcio y precipitaci´ on con etanol. El alcohol benc´ılico es un producto comercial y, si se le utiliza, se puede obtener a partir de numerosas fuentes (Remington’s 17th Ed., p´ ag. 1057). El 1,3 - propanodiol, 2 - amino - (hidroximetil) - (trometamina) est´ a disponible comercialmente (Remington’s 17th Ed., p´ ag. 836). Se le puede preparar mediante la reacci´ on por adici´ on de nitrometano 4

ES 2 076 263 T3 con formaldeh´ıdo para dar tris (hidroximetil) nitrometano, hidrogen´ andose entonces el compuesto nitro con n´ıquel de Raney, seg´ un el documento U.S. 2.174.242.

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El 3 - mercapto - 1,2 - propanodiol (monotioglicerol) se prepara f´ acilmente, por ejemplo, calentando una soluci´ on etan´ olica de 3 - cloro - 1,2 - propanodiol con bisulfito pot´ asico (Remington’s 17th Ed., p´ag. 1279). Las cantidades de los respectivos componentes pueden variar ampliamente, dentro de los l´ımites convencionales bien conocidos para los expertos en el arte. M´as adelante, se ejemplificar´an las formas preferidas de realizaci´ on. De modo caracter´ıstico, la sal de a´cido f´ olico o la sal de leucovorina comprender´ a desde aproximadamente 0,5 hasta 50 mg/ml, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 35 mg/ml y, de forma especialmente preferente, desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 25 mg/ml. Con la sal s´odica del a´cido f´ olico, se hace especial menci´on a 5 mg/ml y, para la leucovorina c´ alcica, a 3 mg/ml.

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El alcohol benc´ılico se puede omitir, pero si est´a presente, puede comprender hasta un 2,5% p/v, preferentemente hasta 1,5% p/v con el folato s´odico y hasta 0,909% p/v con la leucovorina c´alcica.

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Las cantidades de trometamina y monotioglicerol, en relaci´ on una a la otra, pueden variar ampliamente, por ejemplo, desde aproximadamente 1 hasta 99 partes en peso, preferentemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 partes en peso de la primera a desde aproximadamente 99 hasta 1 parte en peso, preferentemente desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 20 partes del u ´ ltimo. Preferentemente, tanto la trometamina como el monotioglicerol comprender´an, cada uno, desde aproximadamente 0,05 % p/v hasta aproximadamente 0,6%, preferentemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,3% p/v de la composici´on. Si hay cloruro s´ odico, puede fluctuar desde 0,1 hasta aproximadamente 1,0%, preferentemente desde aproximadamente 0,45 hasta aproximadamente 0,65% p/v. Los ajustadores de pH pueden variar ampliamente tanto en tipo como en cantidad. De forma caracter´ıstica, se emplear´an convenientemente el ´acido clorh´ıdrico, 5,0% v/v y el hidr´ oxido de sodio, 4,0% p/v.

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Las soluciones inyectables preparadas del modo antes descrito y ejemplificadas m´as detalladamente m´as adelante, se utilizan en dosificaciones convencionales. La dosis diaria t´ıpica es, por lo general, de hasta 150 mg, por ejemplo, en el intervalo desde aproximadamente 25 hasta 150 mg, que se administra, de forma conveniente, en dosis divididas, por ejemplo, 2, 3 o´ 4 dosis en un per´ıodo de 24 horas (rescate de metotrexato con leucovorina c´alcica inyectable).

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Para el tratamiento del d´eficit de folatos se administran, por lo general, dosis inferiores. Por ejemplo, una dosis diaria t´ıpica para un ser humano adulto se halla, en general, dentro de un intervalo de 2 hasta 25 mg, que se pueden administrar convenientemente como una dosis u ´nica (leucovorina c´ alcica) o hasta 1,0 mg diario (folato s´ odico). Descripci´ on de las formas preferidas de realizaci´ on Los siguientes ejemplos ilustran la invenci´on.

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En las tablas de datos, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados: RT = temperatura ambiente 50

M = mes PABG = a´cido N - (p - aminobenzoil)glut´ amico o1ico) FFA = (´acido N10 - formil f´

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Potencia de Leucovorina = leucovorina c´ alcica (como ´acido libre) %LP = porcentaje de potencia de etiqueta 60

%L. = basado en la potencia de etiqueta de leucovorina NMT = no m´as de 5

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RHC = 37◦ C y 75% de humedad relativa en recipientes cerrados SUN = exposici´ on a la luz del sol 5

ND = no detectado RH = humedad relativa 10

LCAB = gabinete de luz, con una intensidad de 1.000 buj´ıas W = semana Ejemplo 1

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Se utiliza la sal c´alcica de leucovorina como principio activo en una composici´on inyectable, con la f´ ormula expuesta en la tabla 1: Tabla 1.

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Composici´ on inyectable que comprende leucovorina c´ alcica

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Ingrediente

Leucovorina c´alcica U.S.P. Alcohol benc´ılico - Grado de reactivo Trometamina - Grado de reactivo Monotioglicerol N.F. Cloruro s´ odico - Grado de reactivo Acido clorh´ıdrico - Grado de reactivo Hidr´ oxido de sodio USP Agua para inyecci´ on U.S.P. Nitr´ ogeno N.F., prepurificado

% P/V

0,330∗ 0,909 0,150 0,200 0,560 c.s. hasta pH 8,0 - 8,2 c.s. hasta pH 8,0 - 8,2 c.s. hasta 100,0 (v/v) -

Funci´ on en la composici´on

Principio activo Conservante antimicrobiano Tamp´ on Antioxidante Ajustador de tonicidad Ajustador de pH Ajustador de pH Veh´ıculo Protector∗∗

∗ Basada en Leucovorina en a´cido libre anhidro a 100% ∗∗ Usado como gas protector para retardar la oxidaci´ on del producto durante la fabricaci´ on y como gas de relleno en el envase sellado final.

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La formulaci´ on se prepara del modo siguiente: A. Producci´ on de la soluci´ on a granel

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En un tanque de mezcla de acero inoxidable, se a˜ nade agua para inyecci´ on, que representa aproximadamente el 75% del volumen del lote final. El agua para inyecci´ on se roc´ıa con nitr´ ogeno hasta que la temperatura del agua haya alcanzado 25 - 30◦C. (El producto se roc´ıa o recubre continuamente con nitr´ ogeno durante todo el proceso restante para protegerlo contra la oxidaci´ on). Los ingredientes se a˜ naden, mezclan y disuelven de forma secuencial, en el siguiente orden: alcohol benc´ılico; cloruro s´ odico; trometamina; monotioglicerol; y leucovorina c´ alcica. A continuaci´on, se ajusta el pH a 8,1 ± 0,1 con ´acido clorh´ıdrico al 5% y/o hidr´ oxido de sodio al 1%. El lote de lleva hasta el volumen final de 20 - 30 litros con agua para inyecci´ on rociada con nitr´ ogeno. Se vuelve a comprobar el pH y se reajusta hasta 8,1 ± 0,1 con ´acido clorh´ıdrico o hidr´ oxido de sodio, en caso necesario. B. Producci´ on del filtrado est´eril Antes de la filtraci´on est´eril, se analiza la integridad de un cartucho de filtraci´ on de 0,2 micrometros, mediante el an´alisis de “Bubble Point” (“Punto de Burbuja”) a una presi´ on de 30 psig. La soluci´on a 6

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granel se hace pasar entonces a trav´es de una unidad de primera etapa de prefiltraci´ on, que contiene un cartucho AW19/0,45 micrometros hasta un cartucho de segunda etapa est´eril, de 0,2 micrometros, dentro de la serie. La bomba y la presi´on del gas nitr´ ogeno alimentan la soluci´ on a trav´es de las unidades de filtraci´ on, hasta un tambor de recolecci´on tarado, est´eril, de acero inoxidable. Al final de la filtraci´ on, se vuelve a examinar la integridad de la unidad de filtraci´on de 0,2 micrometros, por medio del an´ alisis del Punto de Burbuja a 2,4 bars (35 psig). Para todas las transferencias de producto se utilizan tubos de silicona elast´omera. C. Producci´ on de producto llenado

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La soluci´on a granel est´eril se lleva a un ´area de llenado de clase 100, donde es bombeada desde el tambor de recolecci´on, a trav´es de un filtro est´eril de 5 micrometros, hasta una l´ınea de llenado con amortiguaci´on de pulsaciones. Desde dicha l´ınea es alimentada hacia agujas de llenado que conducen dosis medidas hasta ampollas y viales transportados por un dispositivo adecuado. (Se utilizan dos l´ıneas de llenado, una para cada estilo de envase). Se rellenan ampollas de vidrio a´mbar de 1 cc con 1,15 ± 0,05 ml (1,0 + 0,15 ± 0,05 ml, promedio USP). Los viales de vidrio a´mbar de 10 ml (10 cc), tipo 1, se rellenan con 10,5 ml (10,0 + 0,5 ml, promedio USP). Todas las ampollas y viales reciben un espacio en blanco de nitr´ ogeno, antes del sellado. Las ampollas se sellan al calor en una llama de gas y los viales se sellan con cierres de butilo y sellos de aluminio rizado. Ejemplos 2 y 3

25

Se prepara un segundo lote (ejemplo 2), correspondiente al ejemplo 1, se acuerdo con el procedimiento descrito tanto en el ejemplo 1 como en la tabla 1. Se prepara un tercer lote (ejemplo 3), pero su tama˜ no es de 30 litros, en lugar de 20 litros, como se muestra en la tabla 1. Ejemplo comparativo 1A

30

A efectos de comparaci´ on, se incluye una formulaci´ on semejante al ejemplo 1, sin trometamina ni monotioglicerol, con la f´ormula expuesta en la tabla 2: Tabla 2.

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Composici´ on inyectable que comprende leucovorina c´ alcica

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Ingrediente

Leucovorina c´alcica U.S.P. Alcohol benc´ılico - Grado de reactivo Cloruro s´ odico - Grado de reactivo Hidr´ oxido de sodio - N.F. Acido clorh´ıdrico - Grado de reactivo Agua para inyecci´ on U.S.P. Nitr´ ogeno N.F., prepurificado

% P/V

0,270 - 0,330∗ 0,90 0,0 - 0,560 c.s. hasta pH 7,7 ± 0,2 c.s. hasta pH 7,7 ± 0,2 c.s. hasta 100,0 (v/v) -

Funci´ on en la composici´on

Principio activo Conservante Ajustador de tonicidad Ajustador de pH Ajustador de pH Veh´ıculo Protector∗∗

∗ Basada sobre leucovorina anhidra a´cido libre al 100% 55

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∗∗ Usado como gas protector para retardar la oxidaci´ on del producto durante la fabricaci´ on y como gas de espacio libre en el envase sellado final. El procedimiento general del ejemplo 1 se utiliza para fabricar formas de dosificaci´ on rellenas, que comprenden lo siguiente:

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Lote Ingrediente

1A %p/v

2A %p/v

3A %p/v

4A %p/v

0,30

0,27

0,27

0,33

0,90 -

0,90 -

0,90 0,56

0,90 0,56

c.s.

c.s.

c.s.

c.s.

c.s.

c.s.

c.s.

c.s.

100

100

100

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Leucovorina c´alcica (como ´acido libre) Alcohol benc´ılico Reactivo Cloruro s´ odico Hidr´ oxido de sodio soluci´on al 1% Acido clorh´ıdrico Soluci´ on al 1,0% para ajustar a pH 7,7 Agua para inyecci´on c.s hasta

Los recipientes seleccionados para rellenar son ampollas de vidrio ´ambar. 25

Ejemplos comparativos 2 A, 3A y 4A Se preparan un segundo, tercer y cuarto lotes de formulas sin trometamina ni monotioglicerol para an´ alisis comparativo, empleando el procedimiento general del ejemplo 1.

30

Las formas de dosificaci´ on rellenas de los ejemplos 1 a 3 se sit´ uan en un an´ alisis de estabilidad acelerada. La metodolog´ıa anal´ıtica es la siguiente: Metodolog´ıa anal´ıtica usada para los ejemplos 1 a 3

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An´ alisis

Procedimiento

Descripci´on Potencia de leucovorina

visual Cromatograf´ıa l´ıquida de alta presi´on (HPLC)

Potencias de los compuestos relacionados con leucovorina Alcohol benc´ılico pH Sustancias particuladas USP

(HPLC) Cromatograf´ıa de gas pHmetro USP XXI sustancias par ticuladas, inyecciones, oscurecimiento de la luz

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Monotioglicerol (identificaci´ on) Evaluaci´ on microbiol´ogica del sistema de conservaci´on antimicrobiana de

Cromatograf´ıa de gas Prueba de eficacia los conservantes USP XXI p´ ags.1151 1156

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ES 2 076 263 T3 Los resultados de las pruebas realizadas sobre las formulaciones envasadas de los ejemplos 1 a 3 aparecen en las tablas 3, 4 y 5, respectivamente: Tabla 3.

5

Datos de estabilidad, acelerada en tres meses y a temperatura ambiente, en seis meses, de las soluciones inyectables de leucovorina c´ alcica 3 mg/ml (ejemplo 1) Envasado en ampollas a ´mbar 10

Condiciones de Potencia de Alcohol Acido Otros compuestos almacenamiento leucovorina benc´ılico f´olico PABG FFA relaciona dos %L.P. %L. %L. %L. %L. %L.

pH

Descripci´on

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Especificaci´on

100 - 118% 85 - 115% NMT NMT NMT 1,0% 1,3%(1) 1,0%

NMT 2,5% (2)

Soluci´ on 6,5 - 8,5 amarillenta clara

20

Inicial

109

99

0.25

0.72

0.35

1.35

7.93

RT, 3M RT, 6M RHC - 1M RHC - 2M RHC - 3M SUN - 1M

104 105 105 104 102 103

97 97 95 97 94 96

ND 0.36 0.39 0.45 ND 0.39

1.16 1.56 1.50 2.24 2.36 1.12

ND 0.23 0.37 0.39 ND 0.23

1.91 2.18 1.82 2.80 2.21 2.98

7.92 7.97 7.74 7.77 7.90 7.78

25

30

Soluci´ on amarillenta clara

35

(1) No m´as de 1,3% para la producci´on inicial y no m´ as de 3,5% para una vida de almacenamiento basada en la establecida en la etiqueta de leucovorina. 40

(2) No m´ as de una suma de 2,5% para la producci´on inicial y no m´ as de 3,5% para una vida de almacenamiento como PABG, basada en la establecida en la etiqueta de leucovorina.

45

(Ver Tabla en la p´ agina siguiente) 50

55

60

9

ES 2 076 263 T3 Tabla 3. (continuaci´ on) Envasado en ampollas a ´mbar 5

Condiciones de Potencia de Alcohol Acido Otros compuestos almacenamiento leucovorina benc´ılico f´olico PABG FFA relaciona dos %L.P. %L. %L. %L. %L. %L.

pH

Descripci´on

10

Especificaci´on

100 - 118% 85 - 115% NMT NMT NMT 1,0% 1,3%(1) 1,0%

NMT 2,5% (2)

Soluci´ on 6,5 - 8,5 amarillenta clara

15

Inicial

109

99

0.25

0.72

0.35

7.93

1.35

RT, 3M RT, 6M RHC - 1M RHC - 2M RHC - 3M SUN - 1M

104 105 105 103 102 106

100 97 98 99 100 99

ND ND 0.36 ND ND 0.35

1.22 1.64 1.54 2.34 2.59 1.13

ND 0.34 0.30 ND ND 0.38

7.90 7.92 7.75 7.86 7.88 7.77

1.49 2.05 2.26 1.75 1.81 2.14

20

25

Soluci´ on amarillenta clara

30

(1) No m´as de 1,3% para la producci´on inicial y no m´ as de 3,5% para una vida de almacenamiento basada en la establecida en la etiqueta de leucovorina. 35

(2) No m´ as de una suma de 2,5% para la producci´on inicial y no m´ as de 3,5% para una vida de almacenamiento como PABG, basada en la establecida en la etiqueta de leucovorina.

40

45

(Ver Tabla en la p´ agina siguiente)

50

55

60

10

ES 2 076 263 T3 Tabla 4. Datos de estabilidad acelerada, en tres meses, y a temperatura ambiente, en seis meses, de las soluciones inyectables de leucovorina c´ alcica 3 mg/ml (ejemplo 2) Envasado en ampollas a ´mbar 5

10

Condiciones de Potencia de Alcohol Acido Otros compuestos almacenamiento leucovorina benc´ılico f´olico PABG FFA relaciona dos %L.P. %L. %L. %L. %L. %L.

Especificaci´on

100 - 118% 85 - 115% NMT NMT NMT 1,0% 1,3%(1) 1,0%

NMT 2,5% (2)

15

pH

Soluci´ on 6,5 - 8,5 amarillenta clara

Inicial

104

97

0.20

0.52

0.22

1.30

7.94

RT, 3M RT, 6M RHC - 1M RHC - 2M RHC - 3M SUN - 1M

103 101 102 100 101 103

95 96 94 96 96 94

ND 0.27 0.05 0.40 ND 0.05

0.80 1.36 1.44 2.04 1.70 1.01

0.18 0.25 0.31 0.28 0.22 0.14

1.49 1.74 2.01 2.32 1.84 2.09

7.90 7.97 7.76 7.91 7.90 7.78

20

25

Descripci´on

Soluci´ on amarillenta clara

30

35

(1) No m´as de 1,3% para la producci´on inicial y no m´ as de 3,5% para una vida de almacenamiento basada en la establecida en la etiqueta de leucovorina. (2) No m´ as de una suma de 2,5% para la producci´on inicial y no m´ as de 3,5% para una vida de almacenamiento como PABG, basada en la establecida en la etiqueta de leucovorina.

40

45

(Ver Tabla en la p´ agina siguiente)

50

55

60

11

ES 2 076 263 T3 Tabla 4. (continuaci´ on) Envasado en ampollas a ´mbar 5

Condiciones de Potencia de Alcohol Acido Otros compuestos almacenamiento leucovorina benc´ılico f´olico PABG FFA relaciona dos %L.P. %L. %L. %L. %L. %L.

pH

Descripci´on

10

Especificaci´on

100 - 118% 85 - 115% NMT NMT NMT 1,0% 1,3%(1) 1,0%

NMT 2,5% (2)

Soluci´ on 6,5 - 8,5 amarillenta clara

15

Inicial

104

97

0.20

0.52

0.22

1.30

7.94

RT, 3M RT, 6M RHC - 1M RHC - 2M RHC - 3M SUN - 1M

102 102 102 100 101 103

97 97 96 97 98 96

ND ND 0.35 ND 0.25 0.36

0.93 1.43 1.47 2.12 2.03 1.05

0.26 0.28 0.23 ND 0.32 0.28

1.91 1.98 1.79 1.63 2.21 2.00

7.91 7.89 7.74 7.86 7.06 7.76

20

25

Soluci´ on amarillenta clara

30

(1) No m´as de 1, 3% para la producci´on inicial y no m´ as de 3,5% para una vida de almacenamiento basada en la establecida en la etiqueta de leucovorina. 35

(2) No m´ as de una suma de 2,5% para la producci´on inicial y no m´ as de 3, 5% para una vida de almacenamiento como PABG, basada en la establecida en la etiqueta de leucovorina.

40

45

(Ver Tabla en la p´ agina siguiente)

50

55

60

12

ES 2 076 263 T3 Tabla 5. Datos de estabilidad acelerada en tres meses, y a temperatura ambiente, en seis meses, de las soluciones inyectables de leucovorina c´ alcica 3 mg/ml (ejemplo 3) Envasado en ampollas a ´mbar 5

10

Condiciones de Potencia de Alcohol Acido Otros compuestos almacenamiento leucovorina benc´ılico f´olico PABG FFA relaciona dos %L.P. %L. %L. %L. %L. %L.

Especificaci´on

100 - 118% 85 - 115% NMT NMT NMT 1,0% 1,3%(1) 1,0%

NMT 2,5% (2)

15

pH

Soluci´ on 6,5 - 8,5 amarillenta clara

Inicial

108

100

0.46

0.68

0.27

1.04

8.09

RT, 3M RT, 6M RHC - 1M RHC - 2M RHC - 3M SUN - 1M

108 103 107 105 108 107

101 99 98 101 99 98

0.44 0.66 0.49 0.54 0.52 0.49

1.02 1.36 0.89 0.96 1.08 0.88

0.08 ND 0.15 0.26 0.10 0.15

1.47 1.78 1.81 2.24 1.55 1.80

7.98 8.00 7.95 7.96 8.00 7.96

20

25

Descripci´on

Soluci´ on amarillenta clara

30

35

(1) No m´as de 1,3% para la producci´on inicial y no m´ as de 3,5% para una vida de almacenamiento basada en la establecida en la etiqueta de leucovorina. (2) No m´ as de una suma de 2,5% para la producci´on inicial y no m´ as de 3,5% para una vida de almacenamiento como PABG, basada en la establecida en la etiqueta de leucovorina.

40

45

(Ver Tabla en la p´ agina siguiente)

50

55

60

13

ES 2 076 263 T3 Tabla 5. (continuaci´ on) Envasado en ampollas a ´mbar 5

Condiciones de Potencia de Alcohol Acido Otros compuestos almacenamiento leucovorina benc´ılico f´olico PABG FFA relaciona dos %L.P. %L. %L. %L. %L. %L.

pH

Descripci´on

10

Especificaci´on

100 - 118% 85 - 115% NMT NMT NMT 1,0% 1,3%(1) 1,0%

NMT 2,5% (2)

Soluci´ on 6,5 - 8,5 amarillenta clara

15

Inicial

108

100

0.46

0.68

0.27

1.04

8.09

RT, 3M RT, 6M RHC - 1M RHC - 2M RHC - 3M SUN - 1M

107 103 107 106 108 105

98 98 98 100 101 99

0.54 0.92 0.48 0.52 0.47 0.51

1.16 1.41 0.96 1.01 1.10 0.98

0.12 0.34 0.24 0.23 0.10 0.17

1.51 1.88 1.41 1.94 1.50 1.48

7.96 8.00 7.95 7.96 7.98 7.96

20

25

Soluci´ on amarillenta clara

30

(1) No m´as de 1,3% para la producci´on inicial y no m´ as de 3,5% para una vida de almacenamiento basada en la establecida en la etiqueta de leucovorina. 35

40

45

(2) No m´ as de una suma de 2,5% para la producci´on inicial y no m´ as de 3,5% para una vida de almacenamiento como PABG, basada en la establecida en la etiqueta de leucovorina. La eficacia del sistema de conservaci´on de esta invenci´on para las soluciones inyectables de leucovorina c´alcica, ejemplos 1 a 3, se comprueba de acuerdo con la Prueba de Eficacia de los Conservantes Antimicrobianos, descrita en la Farmacopea U.S. XXI, p´ aginas 1151 - 1156. Ello ofrece una medici´ on de la capacidad de las soluciones para disminuir el crecimiento microbiano cuando se las ataca individualmente con Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans y Aspergillus niger, a un nivel de dosis de 100.000 hasta 1.000.000 microorganismos por ml. Las soluciones contaminadas se almacenan y muestrean a una serie de intervalos de tiempo, al objeto de obtener recuentos de microorganismos. Los resultados de estas pruebas, expuestos en las tablas 6, 7 y 8, indican que el alcohol benc´ılico impide el crecimiento de microorganismos y proporciona la calidad necesaria para superar la prueba de eficacia de conservaci´ on antimicrobiana.

50

55

60

14

ES 2 076 263 T3 Tabla 6. Evaluaci´ on microbiol´ ogica del sistema de conservaci´ on Procedimiento de la U.S.P. XXI Ejemplo 1

5

Microorganismo

Recuento de inoculaci´ on

1 semana

108.500 108.500 105.500 285.000 610.000

< 10 < 10 < 10 5,800 1,900

2 semanas

3 semanas

4 semanas

10

15

Staphylococcus aureus Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Candida albicans Aspergillus niger

< < < < <

10 10 10 10 10

< < < < <

10 10 10 10 10

< < < < <

10 10 10 10 10

20

Tabla 7. 25

Evaluaci´ on microbiol´ ogica del sistema de conservaci´ on - Procedimiento de la U.S.P. XXI Ejemplo 2

30

Microorganismo

35

Staphylococcus aureus Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Candida albicans Aspergillus niger

Recuento de inoculaci´ on

1 semana

2 semanas

108.500 108.500 105.500 285.000 610.000

< 10 5 < 10 9,300 2,000