54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC., September 5-9, 2014. Glòria Molas y Montse Tuset. Servicio de Farmacia. Hospital Clinic de Barcelona

RESUMEN

DE

LAS

PRINCIPALES

COMUNICACIONES

SOBRE

INTERACCIONES Resumen de interacciones de los antirretrovirales entre sí y/o con nuevos potenciadores farmacocinéticos 

Tenofovir alafenamida – rilpivirina, dolutegravir, atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir

Lawson EB, Martin H, McCallister S, Shao Y, Vimal M, Kearney BP. Drug Interactions between Tenofovir Alafenamide and HIV Antiretroviral Agents [Abstract H-1012]. 54th ICAAC. Washington, DC., September 5-9, 2014. Lawson et al. evaluaron las interacciones entre tenofovir alafenamida (TAF) y: rilpivirina,

atazanavir,

darunavir

y

lopinavir

potenciados

con

ritonavir,

y

dolutegravir. TAF no alteró la farmacocinética de ningún antirretroviral, pero atazanavir

y

lopinavir

potenciados

con

ritonavir

sí

que

aumentaron

las

concentraciones de TAF. Los autores sugieren utilizar una dosis de 25mg de TAF en combinación con ITINN o inhibidores de la integrasa y una dosis de 10mg en combinación con IP potenciados con ritonavir. Se realizaron 2 estudios en voluntarios sanos. El primero es un estudio cruzado de dos periodos en el que se evaluó la farmacocinética de TAF y rilpivirina tras la coadministración de una dosis única de 25mg TAF y 25mg rilpivirina, comparándola con la de la administración de la misma dosis por separado. Se consideró que no existía efecto si el intervalo de confianza de la media geométrica de los parámetros farmacocinéticos estaba entre 70-143%. Los parámetros farmacocinéticos de rilpivirina no se vieron afectados por la administración de TAF y los de TAF fueron comparables a los obtenidos al administrarlo solo. El segundo estudio tiene un diseño cruzado de dos periodos en el que se evaluó la farmacocinética de TAF, atazanavir, darunavir, lopinavir y dolutegravir tras una dosis única de 10mg TAF + 200mg emtricitabina. Se consideró que no existía efecto si

el

intervalo

farmacocinéticos

de

confianza

estaba

entre

de

la

media

70-143%.

La

geométrica

de

los

coadministración

parámetros de

TAF

+

emtricitabina no alteró la farmacocinética de atazanavir, darunavir, lopinavir o dolutegravir. La coadministración de atazanavir o lopinavir potenciados con ritonavir produjeron un aumento de la exposición a TAF de 2 y 1,5 veces, respectivamente, comparado con TAF + emtricitabina solos. Darunavir/ritonavir y dolutegravir, en cambio, no alteraron la exposición a TAF.

Resumen de interacciones de los antirretrovirales con otros grupos de fármacos Antiepilépticos 

Elvitegravir/cobicistat - Carbamazepina

Custodio JM, Shao Y, Begley R, Graham H, Vesterdahl A, Szwarcberg J, et al. Pharmacokinetics and Drug Interaction Profile of Cobicistat BoostedElvitegravir with Carbamazepine [Abstract H-1011]. 54th ICAAC. Washington, DC., September 5-9, 2014. Custodio et al. evaluaron la interacción entre elvitegravir/cobicistat (EVG/COBI) y carbamazepina y concluyeron que la reducción en las concentraciones de elvitegravir

producida

por

carbamazepina

puede

comprometer

la

eficacia

antirretroviral, por lo que se recomienda no coadministrar estos fármacos. Se

incluyeron

14

sujetos

que

recibieron

secuencialmente

los

siguientes

tratamientos: EVG/COBI 150/150mg c/24h durante 10 días, carbamazepina 100mg c/12h durante 3 días seguido de carbamazepina 200mg c/12h durante 18 días, y EVG/COBI 150/150mg c/24h + carbamazepina 200mg c/12h durante 10 días. Se obtuvieron muestras para farmacocinética el último día de cada tratamiento. Se consideró como no efecto el intervalo de la razón de medias geométricas de los parámetros farmacocinéticos entre 70-143%. El AUC de EVG y COBI durante la coadministración con carbamazepina resultó significativamente menor (un 69% y un 84%, respectivamente) al obtenido durante la administración de EVG/COBI solos. La Cmin de EVG, el parámetro asociado con la actividad antirretroviral, fue menor a 45ng/ml (IC95 ajustado por unión a proteínas) en 11 de 12 sujetos. El AUC de carbamazepina y su metabolito 10,11-epóxido tampoco entró en el intervalo

de

“no

efecto”.

Al

administrarla

junto

a

EVG/COB,

el

AUC

de

carbamazepina fue un 43% mayor y el de su metabolito un 35% menor, respecto a

la administración de carbamazepina sola. Dos sujetos abandonaron el tratamiento por reacciones adversas (uno por incremento de enzimas hepáticos y otro por prurito, ambos de grado 2).



Dolutegravir - Carbamazepina

Weller S, Borland J, Wynne B, Choukour M, Piscitelli S, Jerva F, et al. Effect of Carbamazepine

(CBZ)

on

Dolutegravir

(DTG)

Pharmacokinetics

(PK)

[Abstract H-1013]. 54th ICAAC. Washington, DC., September 5-9, 2014. Weller et al. observaron una reducción del 49% en la exposición a dolutegravir al coadministrarlo con carbamazepina, por lo que durante la coadministración la dosis de dolutegravir debe aumentarse de 50mg c/12h. Se trata de un estudio unicéntrico y abierto en 14 voluntarios sanos. Los sujetos recibieron 3 periodos de tratamiento: dolutegravir 50mg c/24h durante 5 días (periodo 1), carbamazepina 100mg c/12h durante 3 días seguido de 200mg c/12h por 3 días más, seguido de 300mg c/12h durante 10 días (periodo 2) y dolutegravir 50mg c/24h + carbamazepina 300mg c/12h durante 5 días (periodo 3). No hubo tiempo de lavado entre periodos. Todas las dosis se administraron con una comida moderadamente grasa. Se obtuvieron muestras para farmacocinética al final del periodo 1 y 3. La razón de medias geométricas para la Cmax, AUC y Cmin de dolutegravir administrado junto a carbamazepina, respecto a dolutegravir solo, fue de 0,67 (0,61-0,73), 0,51 (0,48-0,55) y 0,27 (0,24-0,31), respectivamente. El AUC durante el periodo 1 y 3 fue de 53,8 y 27,6 mcg·h/ml, respectivamente (reducción del 49%).

La Cmin durante el periodo 1 y 3 fue de 1,20 y 0,33 mcg/ml,

respectivamente (reducción del 73%). No se produjeron reacciones adversas graves.

Antivirales 

Atazanavir,

darunavir

y

lopinavir

potenciados

con

ritonavir

-

ABT450/ritonavir + ombitasvir + dasabuvir

Khatri A, Wang T, Wang H, Podsadecki TJ, Trinh RN, Awni WM, et al. Drug-Drug Interactions of the Direct Acting Antiviral Regimen of ABT-450/ r,

Ombitasvir and Dasabuvir with HIV Protease Inhibitors [Abstract V-484]. 54th ICAAC. Washington, DC., September 5-9, 2014. Khatri et al. evaluaron las interacciones entre la triple terapia con la coformulación ABT450/ritonavir + ombitasvir añadida a dasabuvir (con o sin ribavirina) y los inhibidores de la proteasa del VIH. Los autores concluyen que no se requiere ajuste de

dosis

con

atazanavir

coadministración

con

y

darunavir

(administrados

lopinavir/ritonavir

800/100mg

c/12h c/24h

ó

c/24h).

produce

La

unas

concentraciones similares a las de lopinavir/ritonavir 400/100mg c/12h solo. Se realizaron estudios cruzados en voluntarios sanos (n=12-24), a los que se coadministró durante 14 días la triple terapia para el VHC y tratamiento antirretroviral 400/100mg/12h

con o

atazanavir/ritonavir 800/200mg/24h

o

300/100mg/24h, darunavir/ritonavir

lopinavir/ritonavir 800/100mg/24h

o

600/100mg/12h. Dado que la coformulación ABT450/ritonavir + ombitasvir administrada c/24h contiene 100 mg de ritonavir, la dosis de la mañana de atazanavir y darunavir se administraron sin ritonavir durante la coadministración. La coadministración de atazanavir/ritonavir y ABT450/ritonavir, ombitasvir y dasabuvir produjo un aumento ≤ 94% de la Cmax y el AUC de ABT450 y una reducción ≤ 23% de la Cmax y el AUC de ombitasvir, mientras que las concentraciones de dasabuvir y atazanavir no variaron significativamente. La coadministración de darunavir/ritonavir c/24h y ABT450/ritonavir, ombitasvir y dasabuvir produjo un aumento ≤ 54% de la Cmax y el AUC de ABT450 y una reducción ≤ 24% de la Cmax y el AUC de darunavir, junto a una reducción del 48% en la Cmin de darunavir. Las concentraciones de dasabuvir y ombitasvir no variaron significativamente.

La

coadministración

de

darunavir/ritonavir

c/12h

y

ABT450/ritonavir, ombitasvir y dasabuvir produjo una reducción ≤ 41% de la Cmax y el AUC de ABT450 y una reducción ≤ 27% de la Cmax y el AUC de ombitasvir y dasabuvir. La Cmax y AUC de darunavir no se modificaron significativamente, mientras que la Cmin disminuyó un 43%. La coadministración de lopinavir/ritonavir c/12h y ABT450/ritonavir, ombitasvir y dasabuvir produjo un aumento ≤ 117% de la Cmax y el AUC de ABT450, mientras que las concentraciones de dasabuvir, ombitasvir y lopinavir no variaron significativamente. La coadministración de lopinavir/ritonavir c/24h y ABT450/ritonavir, ombitasvir y dasabuvir produjo un aumento ≤ 87% de la Cmax y el AUC de ABT450 y una reducción ≤ 46% de la Cmax y el AUC de dasabuvir, mientras que las concentraciones de ombitasvir no se modificaron significativamente. La Cmax y AUC de lopinavir no variaron, pero la Cmin aumentó un 218%.



Emtricitabina,

tenofovir,

raltegravir,

rilpivirina,

efavirenz

-

ABT450/ritonavir + ombitasvir + dasabuvir

Khatri A, Wang T, Wang H, Podsadecki TJ, Trinh RN, Awni WM, et al. Drug-Drug Interactions

of

the

Direct

Acting

Antiviral

Regimen

of

ABT-450/r,

Ombitasvir and Dasabuvir with Emtricitabine + Tenofovir, Raltegravir, Rilpivirine and Efavirenz [Abstract V-483]. 54th ICAAC. Washington, DC., September 5-9, 2014. Khatri et al. evaluaron en voluntarios sanos las interacciones entre la triple terapia con

ABT450/ritonavir +

ombitasvir +

dasabuvir y emtricitabina, tenofovir,

raltegravir, rilpivirina y efavirenz. Concluyeron que no se requiere ajuste de dosis durante la coadministración de la triple terapia antiVHC con emtricitabina, tenofovir o raltegravir. Sin embargo, la coadministración con rilpivirina o efavirenz está contraindicada. Se incluyeron de 12 a 24 voluntarios sanos por estudio. Se les coadministró durante 7 a 14 días la triple terapia antiVHC junto a: emtricitabina 200mg + tenofovir 300 mg c/24h, raltegravir 400mg c/12h, rilpivirina 25mg c/24h o Atripla® (emtricitabina/tenofovir/efavirenz 200/300/600 mg) c/24h. Un cambio en los parámetros farmacocinéticos menor al 20% se consideró no significativo. La administración de emtricitabina + tenofovir produjo una reducción de ≤32% de Cmax y AUC de ABT-450, pero no alteró las concentraciones de ombitasvir y dasabuvir. Las concentraciones de emtricitabina y tenofovir tampoco variaron significativamente, a excepción de un aumento del 24% en la Cmin de tenofovir. La administración

de

raltegravir

no

produjo

cambios

significativos

en

las

concentraciones de ABT450, dasabuvir ni ombitasvir, pero el AUC, Cmax y Cmin de raltegravir aumentaron ≤134% al administrarlo concomitantemente a la triple terapia. La administración de rilpivirina produjo un aumento ≤30% del AUC y Cmax de ABT450, mientras que no alteró significativamente las concentraciones de ombitasvir y dasabuvir. La Cmax, AUC y Cmin de rilpivirina aumentaron un 155%, 225% y 262%, respectivamente, al coadministrarla con la triple terapia antiVHC. El estudio de coadministración con Atripla® se tuvo que suspender prematuramente debido a un aumento de las reacciones adversas, como mareo, cefalea, náuseas, vómitos y elevación de enzimas hepáticos.

COMUNICACIONES SOBRE FARMACOCINÉTICA



Cabotegravir

Culp A, Bowers G, Gould E, Ford SL, Lou Y, Pan R, et al. Metabolism, Excretion, and

Mass

Balance

of

the

HIV

Integrase

Inhibitor

Cabotegravir

(GSK1265744) in Humans [Abstract H-1010]. 54th ICAAC. Washington, DC., September 5-9, 2014. Culp et al. presentaron las características del nuevo inhibidor de la integrasa cabotegravir. Observaron que cabotegravir se elimina por heces principalmente como fármaco inalterado y por la orina como glucurónido. Se estudió la farmacocinética, metabolismo y excreción de cabotegravir en 6 voluntarios sanos tras la administración oral de cabotegravir radiomarcado a dosis de 30 mg. Se recogieron muestras hasta 21 días después. El compuesto predominante en sangre fue cabotegravir no modificado, representando el 92,6% de la radioactividad. La exposición a radioactividad fue 2 veces mayor en plasma que en sangre completa. Se recuperó un 58,5 % en heces y un 26,8% en orina. El único componente presente en orina fue un metabolito glucurónido (M1), que representaba el 14% de la dosis administrada. Se encontró en bilis cabotegravir no modificado y en menor proporción su metabolito M1. AJUSTE DE DOSIS DE LOS ANTIRRETROVIRALES EN INSUFICIENCIA RENAL Y HEPÁTICA 

Cobicistat en pacientes con insuficiencia renal

McDonald C., Martorell C., Ramgopal M., Laplante F., Beraud C., Tran-Muchowski C., et al. Efficacy And Safety of Switching the Pharmacoenhancer from Ritonavir

(RTV)

to

Cobicistat

(COBI)

in

HIV

Patients

with

Renal

Impairment Who Are Virologically Suppressed on a Protease Inhibitor Containing

Regimen

[Abstract

H-1006].

54th

ICAAC.

Washington,

DC.,

September 5-9, 2014. McDonald et al. evaluaron la toxicidad renal de cobicistat en pacientes infectados por VIH con insuficiencia renal leve o moderada. No se observaron casos de tubulopatía renal proximal y el tratamiento fue en general bien tolerado. Se trata de un estudio abierto de fase 3 en 73 pacientes con un aclaramiento de creatinina (Clcr) entre 50 y 89 ml/min con supresión virológica y en tratamiento

con atazanavir o darunavir potenciados con ritonavir. Se substituyó ritonavir por cobicistat, manteniendo el resto de su tratamiento antirretroviral. La media de edad fue de 54 años, el 82% eran hombres y presentaban hipertensión (38%), diabetes (18%), proteinuria basal (51%) y una media de Clcr basal de 71 ml/min. A las 48 semanas de tratamiento con cobicistat, el 82% mantenían carga viral indetectable. No se desarrollaron resistencias. Se observaron pequeñas reducciones del Clcr desde la semana 2, después de la cual no se produjeron cambios (-3,8 ml/min [-9 a 0,8]). Los cambios en el Clcr fueron de -1,1 ml/min (-6,5 a 6,3) en los pacientes con aclaramiento de creatinina basal T; 2677G>T/A; 3435 C>T; 4036A>G) y una de ABCG2 (421C>A). No se observó correlación entre los genotipos de 1236C>T, 2677G>T/A y 3435C>T y la concentración de raltegravir. Por el contrario, la media de Cmax de raltegravir fue significativamente mayor en pacientes con genotipos de ABCB1 4036 AG/GG y ABCG2 421 CA/AA (5060ng/ml, n=10), comparados con los genotipos de ABCB1 4036 AA y ABCG2 421 CC (1572 ng/ml, n=13), ABCB1 4036 AG/GG y ABCG2 421 CC (1872 ng/ml, n=10) y ABCB1 4036 AA y ABCG2 421 CA/AA (1721ng/ml, n=8).



Perfil de interacciones de ABT450/ritonavir + ombitasvir + dasabuvir

Menon RM, Badri P, Das U, Wang T, Polepally A, Khatri A, et al. Drug-Drug Interactions with Direct Acting Antiviral Combination Therapy of ABT450/r, Ombitasvir and Dasabuvir [Abstract A-007]. 54th ICAAC. Washington, DC., September 5-9, 2014. Menon

et

al.

estudiaron

las

interacciones

de

la

combinación

triple

de

ABT450/ritonavir + ombitasvir + dasabuvir con 19 medicamentos frecuentemente utilizados (ketoconazol, carbamazepina, gemfibrozilo, pravastatina, rosuvastatina, digoxina, warfarina, omeprazol, amlodipino, furosemida, alprazolam, zolpidem, duloxetina, escitalopram, metadona, buprenorfina, naloxona y anticonceptivos orales). Se realizaron 13 estudios en voluntarios sanos (n=12 para cada estudio). No se observaron efectos sobre la exposición a ABT450, ritonavir, ombitasvir o dasabuvir,

a excepción del aumento en la exposición a dasabuvir producido por gemfibrozilo y la reducción en la exposición a ABT450 y dasabuvir producidas por carbamazepina. No se recomienda la administración de esta triple terapia anti VHC y gemfibrozilo o carbamazepina. Se observó un aumento en la exposición a ketoconazol de un 15117%, por lo que se recomienda no superar la dosis de 200mg/día durante la coadministración con la triple terapia anti VHC. También se observó un aumento en la exposición a pravastatina y rosuvastatina, de un 37-82% y un 160-610%, respectivamente, por lo que se recomienda reducir la dosis de pravastatina a la mitad

y

limitar

la

dosis

de

rosuvastatina

a

máximo

10mg

durante

la

coadministración. Se observó un aumento en la exposición a amlodipino de un 26157%, por lo que se recomienda reducir la dosis de amlodipino a la mitad durante la coadministración. No se consideró que requiriesen ajuste de dosis durante la coadministración

los

siguientes

fármacos:

warfarina,

omeprazol,

digoxina,

zolpidem, alprazolam, duloxetina, escitalopram, furosemida, metadona, naloxona, buprenorfina y noretindrona (en anticonceptivos sólo con progestágeno). Sin embargo, se recomienda monitorización clínica estrecha en el caso de warfarina, digoxina y furosemida. La dosis de omeprazol puede aumentarse durante la coadministración si es necesario, ya que la triple terapia reduce un 38% su exposición. La coadministración de la triple terapia con anticonceptivos con etinilestradiol no se recomienda.