k

˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k ES 2 063 102 kInt. Cl. : C07D 233/64

11 N.◦ de publicaci´ on: 5

51

˜ ESPANA

C07D 233/70, C07D 233/84 C07D 233/88, C07D 491/044 C07D 491/056, C07D 405/14 C07D 409/14, A61K 31/415 //(C07D 405/14, C07D 307:00 C07D 307:00, C07D 233:00) (C07D 409/14, C07D 333:00 C07D 333:00, C07D 233:00)

k

12

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

kN´umero de solicitud europea: 89122302.6 kFecha de presentaci´on : 03.12.89 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 372 445 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 13.06.90

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Imidazoles para el tratamiento de la aterosclerosis.

k

30 Prioridad: 05.12.88 US 279981

10.10.89 US 416606

k

73 Titular/es: The Du Pont Merck

Pharmaceutical Company Barley Mill Plaza, Building 25 Wilmington, Delaware 19880-0025, US

k

72 Inventor/es: Billheimer, Jeffrey Thomas;

k

74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.01.95

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.01.95

Aviso:

k

Gillies, Peter John; Wexler, Ruth Richmond; Higley, C. Anne y Maduskuie, Thomas Peter Jr.

k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 063 102 T3 DESCRIPCION Campo de la invenci´ on 5

Esta invenci´on se refiere imidazoles como inhibidores de la acil-CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT), procedimientos para su preparaci´on y su uso como agentes antihipercolesterol´ amicos. El documento US-A-4 137 234 describe en los Ejemplos 21, 22 y 53 ciertos compuestos de N-metilN’-[(3-(2-imidazoliltio)propil]urea que no se reivindican aqu´ı.

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Antecedentes de la invenci´ on La hipercolesterolemia es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de aterosclerosis. Los agentes terap´euticos que controlan el nivel del colesterol en suero han demostrado que son efectivos para el tratamiento de los trastornos de las arterias coronarias. Aunque existen agentes que pueden modular los niveles circulantes de las lipoprote´ınas que portan colesterol, estos agentes tienen muy poco o ning´ un efecto sobre la absorci´ on intestinal del colesterol. El colesterol de la dieta puede aumentar el nivel del colesterol en el suero hasta niveles que sit´ uan al individuo con un riesgo aumentado de desarrollo o exacerbaci´on de la aterosclerosis. Debido a que gran parte del colesterol libre o no ester´ıficado que se absorbe por las c´elulas de la mucosa intestinal debe ser primero esterificado con ACAT antes de su incorporaci´ on y secreci´on dentro del torrente sangu´ıneo en grandes part´ıculas lipoprote´ınicas llamadas quilomicrones, la inhibici´ on de la ACAT puede reducir la absorci´ on del colesterol de la dieta. Adem´ as, la acumulaci´on y el almacenamiento de ´esteres de colesterilo en las paredes arteriales se asocia con un incremento de la actividad de la ACAT. Se espera que la inhibici´ on de la enzima inhiba la formaci´ on o progresi´ on de las lesiones ateroscler´oticas en mam´ıferos. Hay un n´ umero muy limitado de patentes en la literatura que describan compuestos que son ´utiles como inhibidores de la ACAT en particular y agentes antiateroscler´oticos en general. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4.623.662, concedida a De Vries el 18 de noviembre de 1986 describe ureas y tioureas como inhibidores de la ACAT u ´tiles para reducir el contenido de ´ester del colesterol de la pared arterial, inhibir el desarrollo de la lesi´ on ateroscler´otica y/o tratar la hiperlipidemia de mam´ıferos. La Patente Norteamericana 4.722.927, concedida a Holmes el 2 de febrero de 1988, describe pirimidinaamidas de los ´acidos oleico y linoleico disustituidas como inhibidores de ACAT u ´tiles para inhibir la absorci´ on intestinal del colesterol. La Patente Norteamericana No. 4.460.598, concedida a Lautenschl¨ ager et al., el 17 de julio de 1984, describe compuestos de la f´ormula:

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en donde R1 , R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo, alcoxi, o CF3 , siempre que uno o varios de R1 y R2 , R3 y R4 , o R5 y R6 , tomados juntos representen metilendioxi;

60

R7 es H, ion de metal alcalino, alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono o bencilo; y n va de 0 a 10.

2

ES 2 063 102 T3 Se describe la s´ıntesis y el uso de estos compuestos para el tratamiento de las enfermedades tromboemb´olicas, inflamatorias y/o ateroscler´ oticas.

5

La Patente Norteamericana 4.654.358, concedida a Lautenschl¨ ager et al., el 31 de marzo de 1987, describe compuestos de la f´ormula:

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en donde 25

k es 0, 1 ´o 2; R1 , R2 y R3 son independientemente H, F, Cl, CH3 CH3 O, o CF3 ;

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R4 es H, Na, K, CH3 , CH3 CH2 , (CH3 )2 CH, CH3 (CH2 )2 , o butilo; A es C (CH3 )2 , CH(CH2 )CH3 , (CH2 )n , o´ (CH2 )n−2 CH (CH3 ) m va de 0 a 8; y

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n va de 2 a 10. Se describe la s´ıntesis y el uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades del metabolismo de los l´ıpidos y/o enfermedades hiperlipid´emicas.

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La Solicitud de Patente Alemana Publicada sin Examen No. DE 3504679, Lautenschl¨ ager et al., publicada el 14 de agosto de 1986, describe compuestos de la f´ ormula:

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en donde 55

R1 , R2 y R3 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono, o

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ES 2 063 102 T3 R4 y R5 son independientemente H, C6 H5 , o alquilo de 1 a 9 a´tomos de carbono; R6 y R7 son independientemente H, OH, alquilo saturado o insaturado, cicloalquilo o hidroxialquilo de 1 a 10 ´atomos de carbono, 5

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R8 , R9 , R10 , R11, R12 y R13 son independientemente H, F, Cl, Br, NO2 , CH3 CONH, OH, alquilo de 1 a 3 ´atomos de carbono, CF3 , y alcoxi de 1 a 3 a´tomos de carbono siempre que R8 y R9 , R10 y R11, o´ R12 y R13 , tomados juntos, representen metilendioxi; umero entero de 0 R14 es alquilo de 1 a 2 ´atomos de carbono; m y n tomados juntos representan un n´ a 9;

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p va de 0 a 2: s va de 0 a 2; y 30

t va 0 a 2. Se describe la s´ıntesis y el uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades tromboemb´olicas, inflamatorias, ateroscler´ oticas y del metabolismo de los l´ıpidos en general.

35

La Solicitud de Patente Alemana Publicada sin Examen No. DE 3504680, Lautenschl¨ ager; publicada el 14 de agosto de 1986 describe compuestos de la f´ ormula:

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en donde

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R1 , R2 y R3 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono, o

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R1 y R2 pueden tomarse juntos junto con los a´tomos de carbono de las posiciones 4 y 5 del anillo de imidazol para representar un anillo carboc´ıclico de 5 ´o 6 miembros arom´atico o parcialmente hidrogenado o R9 ; que puede estar sustituido por R8 ´

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ES 2 063 102 T3 R4 y R5 son independientemente H, CH5 , o alquilo de 1 a 9 a´tomos de carbono; R6 es alquilo, cicloalquilo o hidroxialquilo de 1 a 20 a´tomos de carbono, H, metal alcalino si X es -COO-, 1-fenetilo, o 5

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R7 es H, OH, si X es -CONR7 -, o alquilo de 1 a 4 a´tomos de carbono; 15

R8 , R9 , R10 y R11 son independientemente H, Cl, F, Br, NO2 , CH3 CONH, OH, alquilo de 1 a 3 ´atomos de carbono, CF3 o alcoxi de 1 a 3 carbonos, o R8 y R9 , o´ R10 y R11 tomados juntos representan metilendioxi; X es un enlace, O, OC(=O)O, C(=O)O, CONR7 , OC(=O), o´ OC(=O)NR7 ;

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m y n tomados juntos representan un n´ umero entero de 0 a 9; p va de 0 a 2; 25

s va de 0 a 2; y t va de 0 a 2.

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Se describe la s´ıntesis y el uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades tromboemb´olicas, inflamatorias, ateroscler´ oticas, y del metabolismo de los l´ıpidos en general. No hay referencias de la literatura conocidas que describan los imidazoles de esta invenci´on, su uso como inhibidores de la ACAT, o su uso para el tratamiento de la aterosclerosis.

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Los compuestos de esta invenci´on son inhibidores de la ACAT muy potentes como se muestra en los datos presentados m´ as abajo en la Tabla 6, los compuestos de esta invenci´on inhiben la actividad de ACAT in vitro con al menos diez veces la potencia de cualquiera de los inhibidores de ACAT descritos en la literatura corriente. Como muestran los datos presentados m´ as abajo en la Tabla 8, los compuestos de esta invenci´on producen una reducci´ on del nivel de colesterol en el suero en h´amsteres alimentados con colesterol. Se espera, por lo tanto, que los compuestos de esta invenci´on sean u ´ tiles en formulados farmac´euticos para el tratamiento de la aterosclerosis. Los compuestos de esta invenci´on se ha demostrado que disminuyen el colesterol en suero, y esta invenci´on no deber´ıa interpretarse como limitada a ning´ un mecanismo de acci´on antihipercolesterol´emico en particular. Resumen de la Invenci´ on La presente invenci´on proporciona compuestos nuevos de la F´ ormula (I), procedimientos para su preparaci´on, composiciones farmac´euticas que contienen tales imidazoles, y m´etodos terap´euticos para su uso como agentes antihipercolesterol´emicos.

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Esta invenci´on proporciona compuestos de la F´ ormula (I):

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ES 2 063 102 T3 en donde

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R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1 -C8 siempre que cuando R1 sea H, entonces R2 no pueda ser H y que cuando R1 sea alquilo C1 -C8 , entonces R2 no pueda ser alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalquilo C4 -C10 , aralquilo C7 -C14 , 2-, 3´o 4-piridinilo, 2-tienilo, 2-furanilo, fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre F, Cl, Br, OH, alcoxi C1 -C4 , alquilo C1 -C4 , alquilo C3 -C8 , ramificado, CH3 S(O)r NO2 , CF3 ´o NR7 R8 ; o R1 y R2 pueden tambi´en tomarse juntos como

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donde L es O, O(CH2 )m+1 O, o´ (CH2 )m en donde m va de 0 a 4; R3 es H, alquilo C1 -C6 , alilo, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, CH3 , CH3 O, o CF3 ; 30

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R4 es alquilo C1 -C8 de cadena lineal opcionalmente sustituido con F; alquilo C3 -C8 ramificado, cia opcionalmente cloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalqu´ılo C4 -C10 , aralquilo C7 -C4 en donde el grupo arilo est´ sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 o NCOR7 ; alquenilo o alquinilo C3 -C6 perfluoroalquilo C1 -C3 , fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo C1 -C4 , alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 o NCOR7 ; pentafluorofenilo, bencilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 o NCOR7 ; 2-, 3- o´ 4- piridinilo, pirimidinilo o bifenilo; R5 es H, alquilo C1 -C6 o bencilo; R6 es H, alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , alquenilo o alquinilo C3 -C8 fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 , o NCOR7 ; pentafluorofenilo, bencilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 , o NCOR7 ; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H o alquilo C1 -C4 ; X es S(O)r , O, NR5 , CH2 ; A es alquilo C2 -C10 , alquilo C3 -C10 ramificado, alquenilo C3 -C10 o alquinilo C3 -C10 ;

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Y es O, S, H2 ; Z es NHR4 , OR4 , o R4 r va de 0 a 2,

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o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo. Se prefieren los compuestos de la F´ormula (I) en donde:

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R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1 -C8 , siempre que cuando R1 sea alquilo C1 -C8 , entonces R2 no pueda ser alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalquilo C4 -C10 , aralquilo C7 -C14 , 2-, 3- ´o 4-piridinilo, 2-tienilo, 2-furanilo, fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados de entre F, Cl, Br, OH, alcoxi C1 -C4 , alquilo C1 -C4 , alquilo C3 -C8 6

ES 2 063 102 T3 ramificado, CH3 S(O)r , NO2 , CF3 ´ o NR7 R8 ; o R1 y R2 pueden tambi´en tomarse juntos como 5

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donde L es O, O(CH2 )m+1 O, o´ (CH2 )m , en donde m va de 0 a 4; M´ as preferidos son los compuestos de la F´ormula (I) en donde: R3 es H, CH3 , fenilo;

25

R6 es H, alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre CH3 , CH3 O, F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 o di(C1 C4 )alquilamino; o bencilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre CH3 , CH3 O, F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , o´ di (C1 -C4 ) alquilamino; 30

X es S(O)r , CH2 ; A es alquilo C2 -C10 , o alquilo C4 -C9 ramificado. 35

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M´ as espec´ıficamente preferidos debido a su actividad biol´ ogica son los compuestos de la F´ormula (I) en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1 -C8 , siempre que cuando R1 se alquilo C1 -C8 , entonces R2 no pueda ser alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalquilo C4 -C10 , aralquilo C7 -C14 , 2-, 3-, ´o 4-piridinilo, 2-tienilo o fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados de entre F, Br, Cl, alquilo C1 -C4 , alquilo C3 -C8 ramificado, CH3 O o CH3 S(O)r , NO2 , CF3 o di(C1 -C4 )alquilamino; o R1 y R2 pueden tambi´en tomarse juntos como

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en donde L es O o´ OCH2 O;

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ES 2 063 102 T3 R3 es H;

5

R4 es alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalquilo C4 -C10 , aralquilo C7 -C14 fenilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre CH3 , F, Cl, CH3 O, CN; o bencilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre CH3 , CH3 O, F, Cl, o CN; R6 es alquilo C1 -C8 o fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre CH3 , CH3 O, F, Cl, o CN;

10

A es alquilo C4 -C9 ; X es S(O)r ; Y es O, H2 .

15

Espec´ıficamente preferidos son: N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea 20

N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-N’-fenilurea N’-(2,4-difluorofenil)-N-[8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)octil]-N-heptilurea N-butil-N’-(2,4-difluorofenil)-N-[8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)octil]urea

25

N’-(2,4-dimetoxifenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-N’-metilurea 30

N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-N’-propilurea N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)sulfonil)pentil]-N-heptilurea N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N’-(3-fluorofenil)-N-heptiltiourea

35

N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N’-(3-fluorofenil)-N-heptilurea N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptil-N-[5-(4-fenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]urea 40

N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-N’-(2,4,6-trifluorofenil)tiourea N’-(2,6-diclorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio) pentil]-N-heptil-N-(1-metiletil)urea

45

N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-2,4-difluoro-N-heptilbencenoacetamida N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-N’-propiltiourea 50

N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-N’-octilurea N’-ciclohexil-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-[(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)sulfinil]pentil]-N-heptilurea

55

N’-(2,4-difluorofenil)-N-[2-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)etil]-N-heptilurea N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilbutanamida 60

N-[5-[4,5-bis(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea N-[5-[4,5-bis(1-metiletil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea 8

ES 2 063 102 T3

N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-dipropil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea N-[5-[4,5-bis(4-fluorofen´ıl)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea 5

N-[5-(1H-dibenz[2,3:6,7]oxedino[4,5-d]imidazol-2-iltio)pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea N-[5-[4,5-bis(2-tienil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea 10

N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilpentanamida N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil[1,1’-bifenil]-4-acetamida N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-N’-(2,4,6-trifluorofenil)urea

15

N-[5-[4,5-bis(2-piridinil]-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea N’-(2,4-difluorofenil)-N-[6-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)hexil]-N-heptilurea 20

N-[5-[4,5-bis(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea N-[5-[4,5-bis(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N-N-[5-[4,5-bis(4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea

25

N-[5-[4,5-bis(1-metiletil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N-heptilciclohexanoacetamida N-[5-[4,5-bis(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea N-[5-[4,5-bis(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea

30

N’-[(1,11-bifenil)-4-il]-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea N-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N’-octilurea 35

[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]heptilcarbamato de propilo [5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]heptilcarbamato de fenilmetilo [5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]heptilcarbamato de fenilo

40

[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio) pentil]heptilcarbamato de 2-metilpropilo [5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]heptilcarbamato de etilo 45

[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]heptilcarbamato de octilo N-[5-[4,5-bis[4-(dimetilamino)fenil]-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea N-[5-(4,5-diciclohexil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea

50

[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]heptilcarbamato de 4-fluorofenilo N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pent´ıl]-N’-octil-N-fenilurea 55

N-[5-(1H,9H-dibenzo[4,5:8,9][1,3]dioxonino[6,7-d]imidazol-2-iltio)-pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea N’-(4-cianofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea

60

N-(2,4-difluorofenil)-N’-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]urea N-[5-[4,5-bis(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-2,4-difluoro-N-heptilbencenoacetamida 9

ES 2 063 102 T3

[5-[4,5-bis(4-(dimetilamino)fenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil)heptilcarbamato de fenilo o sales farmac´euticamente aceptables de los mismos. 5

Descripci´ on Detallada de la Invenci´ on S´ıntesis 10

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Los compuestos nuevos de la F´ ormula (I) pueden prepararse utilizando las reacciones y t´ecnicas descritas en esta secci´on. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados a los reactivos y materias empleados y adecuados a la transformaci´ on que se vaya a efectuar. Aquellos expertos en la t´ecnica de la s´ıntesis org´anica entender´an que los grupos funcionales presentes en el imidazol y en las otras porciones de la mol´ecula deben ser compatibles con los reactivos y las condiciones de reacci´on propuestas. No todos los compuestos de la F´ormula (I) que caen dentro de una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacci´on que se requieren en alguno de los m´etodos descritos. Estas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacci´on ser´an evidentes inmediatamente a un experto en la t´ecnica y entonces deben utilizarse los m´etodos alternativos descritos. Los compuestos de la F´ormula (I) en donde X es O, S, CH2 o NH pueden prepararse por la ruta mostrada en el Esquema 1. Los ´esteres de la F´ ormula (3) en donde X sea O o´ S pueden prepararse transformando la 4-imidazolin-2-ona (1) en donde X sea O, o la 4-imidazolin-2-tiona (1) en donde X sea S requeridas, en la correspondiente sal de metal alcalino por la adicci´on de una base tal como el hidruro s´odico, y alquilar la sal con un compuesto de la F´ ormula M-(A’)CO2 R en donde R es CH2 ´o C2 H5 , M es un grupo hal´ ogeno o tosilato, y Al es un radical que tiene un grupo metileno menos que A, en un disolvente polar tal como la N,N-dimetilformamida. De modo alternativo, los ´esteres de la F´ ormula (3) en donde X sea S pueden prepararse por alquilaci´on directa de la 4-imidazolin-2-tiona requerida con M-(A’)CO2 R, sin la adicci´on de una base adecuada, en un disolvente polar tal como la N,N-dimetilformamida a una temperatura que vaya desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Los on del 2-aminoimidazol de ´esteres de la F´ ormula (3) en donde X sea NH pueden prepararse por la reacci´ ormula M-(A’)CO2 R en donde R, M y A’ son como se la F´ ormula (2) requerido con un compuesto de la F´ han definido m´ as arriba, en un disolvente adecuado tal como la N,N-dimetilformamida. Los compuestos ogeno del anillo. Por de la F´ormula (2) en donde R3 es H se alquilan preferentemente en el ´atomo de nitr´ lo tanto, para preparar los compuestos de la F´ ormula (I) en donde X sea NH y R3 sea H normalmente es necesario proteger el ´atomo de nitr´ ogeno del anillo. El grupo protector es preferiblemente uno que sea estable bajo condiciones b´ asicas y f´acilmente eliminable bajo condiciones ´acidas, p. ej., un grupo sililo o tritilo. El 2-aminoimidazol protegido puede entonces ser utilizado para preparar ´esteres de F´ ormula (3) en donde R3 sea un grupo protector. El grupo protector puede eliminarse en cualquier etapa adecuada de la secuencia sint´etica para la preparaci´ on de los compuestos de la F´ ormula (I) en donde X sea NH y R3 sea H.

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Los ´esteres de la F´ ormula (3) se hidrolizan a los correspondientes a´cidos carbox´ılicos de la F´ormula (4) por m´etodos que son ampliamente conocidos en la literatura qu´ımica. Por ejemplo, la hidr´olisis puede realizarse por reacci´on con un hidr´ oxido de metal alcalino en disolventes acuosos u org´ anicos tales como agua, alcoholes, ´eteres o mezclas de los mismos, seguido de acidificaci´on con un a´cido mineral. Los m´etodos utilizados para preparar los compuestos de la F´ ormula (4) son sustancialmente similares a los m´etodos descritos en los documentos U.S. 4.654.358, U.S. 4.460.598 y U.S. 4.900.744. Los compuestos de la F´ ormula (4) en donde R1 y R2 son fenilo o fenilo sustituido, R3 es H, X es S, A’ es (CH2 )n−1 y n va de 8 a 21 est´an reivindicados como compuestos antihipercolesterol´emicos en la U.S. 4.900.744. Las amidas de la F´ormula (5) se preparan acoplando los a´cidos carbox´ılicos de la F´ormula (4) con una amina primaria por medio de reacciones que forman enlaces amida que son ampliamente conocidos en la literatura qu´ımica. Un m´etodo para la formaci´ on de enlaces amida es utilizar un agente de acoplamiento que genera un intermedio reactivo tal como un anh´ıdrido mixto o un ´ester activo. Ejemplos de tales agentes de acoplamiento son las carbodiimidas disustituidas, N,N’-carbonildiimidazol, difenilfosforilazida y los similares. Por ejemplo, el acoplamiento puede llevarse a cabo con una carbodiimida disust´ıtuida tal como la diciclohexilcarbodiimida en un disolvente apropiado tal como el cloruro de metileno, acetonitrilo, tolueno o N,N-dimetilforfamida. Los hidroxicompuestos nucle´ofilos tales como el 1-hidroxi-1H-benzotriazol que forman ´esteres altamente activos, pueden a˜ nadirse para catalizar la reacci´ on. Hay varios enfoques alternativos para la preparaci´ on de las amidas de la F´ ormula (5). Por ejemplo, la reacci´on de los ´acidos carbox´ılicos de la F´ormula (4) con una amina primaria catalizada por eterato de trifluoruro de boro, con eliminaci´ on azeotr´ opica del agua, da las amidas de la F´ ormula (5). Otro enfoque es transformar los ´acidos carbox´ılicos de la F´ormula (4) en los correspondientes cloruros de ´acido utilizando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o los similares, y hacer reaccionar entonces el cloruro de ´acido con una amina primaria en presencia de una base tal como la trietilamina para dar las amidas de ormula (3) pueden transformarse directamente la F´ ormula (5). De modo alternativo, los ´esteres de la F´ en las amidas de la F´ormula (5) por aminolisis del ´ester en presencia de catalizadores fuertes de metales alcalinos tales como amida s´odica, hidruro s´ odico, met´oxido s´ odico, reactivos de Grignard o butillitio, o 11

ES 2 063 102 T3 en presencia de catalizadores m´as suaves tales como 2-piridona, tribromuro de boro, o amidas de dimetilaluminio.

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on de las correspondientes amidas de la Las aminas de la F´ormula (6) pueden prepararse por reducci´ F´ormula (5) con una diversidad de m´etodos ampliamente conocidos por aquellos experimentados en la t´ecnica. Por ejemplo, pueden utilizarse reactivos tales como el hidruro de litio y aluminio, el diborano, R ), y hidruro de diisobutilaluminio para reducir el hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio (Red-Al una amida a una amina. Tales reacciones se llevan a cabo t´ıpicamente en un disolvente anhidro apr´ otico apropiado tal como un ´eter, tolueno o tetrahidrofurano a una temperatura que va desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullici´ on del disolvente durante un per´ıodo de 2-48 horas. De modo alternativo, se pueden preparar aminas de la F´ ormula (6), en donde X sea NH por la ruta mostrada en el Esquema 2. Las aminas primarias (9) pueden prepararse haciendo reaccionar 2bromoimidazoles de F´ ormula (8) con una diamina elaborada de modo apropiado bajo condiciones t´ermicas en estado puro, o en un disolvente apropiado tal como la N,N-dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo o tetrahidrofurano, a la temperatura del punto de ebullici´ on del disolvente o m´ as baja.

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Las aminas secundarias de la F´ormula (6) en donde X es NH pueden prepararse por alquilaci´on directa de las aminas primarias de la F´ormula (9) con un haluro de alquilo sustituido de modo apropiado. O las aminas secundarias (6) se preparan por acilaci´ on de las aminas primarias de la F´ ormula (9) con un cloruro de a´cido o un derivado de a´cido carbox´ılico activado para dar la amida de la F´ ormula (10) y la reducci´on de la amida (10) a las aminas (6), por m´etodos muy conocidos descritos previamente. Los compuestos de la F´ormula (7) en donde Y es O y Z es NR4 , OR4 , R4 se preparan por reacci´on de las aminas secundarias (6) con los isocianatos, cloroformiatos, cloruros de ´acido o derivados de a´cido carbox´ılico activados requeridos, en un disolvente apropiado tal como hexano, tolueno, ´eter diet´ılico, cloruro de metileno o tetrahidrofurano a una temperatura de ebullici´ on del disolvente o menor. Las aminas de la F´ormula (7), donde Y es H2 se preparan por reacci´on de las correspondientes ureas o amidas de la F´ ormula (7) donde Y es O, con un agente reductor tal como el hidruro de litio y aluminio u otros reactivos de este tipo, en un disolvente apr´ otico anhidro adecuado tal como hexano, tolueno, ´eter diet´ılico o tetrahidrofurano a temperaturas de ebullici´ on del disolvente o menor. 12

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Como se muestra en el Esquema 3, las tioureas de la F´ormula (12) en donde X es S, O o´ NH y Z alogo por reacci´on de las aminas secundarias de la F´ormula es NHR4 pueden prepararse de un modo an´ (6) con el isotiocianato requerido. De modo alternativo, las tioureas o tioamidas en donde Z es R4 de ormula (7) por reacci´on con la F´ormula (12) pueden prepararse a partir de las ureas o amidas de la F´ reactivo de Lawesson o pentasulfuro de dif´ osforo en un disolvente apropiado tal como tolueno.

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Como se muestra en el Esquema 4, de modo alternativo, las amidas de la F´ormula (5) pueden prepaormula M-(A’)CONHR6 en donde M es un rarse por la alquilaci´ on de (1) o´ (2) con compuestos de la F´ grupo hal´ ogeno o tosilato, como se describe para los compuestos de la F´ormula (3), Esquema 1.

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De modo alternativo, los compuestos de la F´ormula (7), donde X es O, S o´ NH pueden prepararse por la ruta mostrada en el Esquema 5. Los compuestos de la F´ ormula (13) pueden prepararse a partir de una lactona o de un ´ester hidroxialquilcarbox´ılico y de una amina apropiada, en estado puro o en un disolvente inerte tal como la N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente o temperaturas elevadas. on de las correspondientes amidas de la F´ormula Las aminas de la F´ormula (14) se preparan por reducci´ as arriba. Los com(13) por medio de una diversidad de m´etodos bien conocidos, como est´an ilustrados m´ on de la amina secundaria (14) con los isocianatos, puestos de la F´ ormula (15) se preparan por la reacci´ 13

ES 2 063 102 T3 cloroformiatos, cloruros de ´acido o derivados de ´acido carbox´ılico activados requeridos, como se describe para la preparaci´ on de los compuestos de la F´ ormula (7), Esquema 1.

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on del grupo hidroxilo a Los compuestos de la F´ormula (16) pueden prepararse por la transformaci´ un radical hal´ ogeno por medio de una diversidad de m´etodos ampliamente conocidos. Ejemplos de estos m´etodos son el tribromuro de f´ osforo, el oxicloruro de f´osforo, el cloruro de tionilo o trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono. O, los compuestos de la F´ ormula (16) en donde M es un grupo funcional tosilato o similar, pueden prepararse a partir de cloruro de toluenosulfonilo y trietilamina, en un disolvente apr´ otico apropiado tal como el cloruro de metileno, tetrahidrofurano o tolueno.

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Los compuestos de la F´ormula (7) pueden prepararse transformando la 4-imidazolin-2-ona (1) en donde X es O, o´ la 4-imidazolin-2-tiona (1) en donde X es S requeridas en las correspondientes sales de metal alcalino por la adicci´on de una base tal como el hidruro s´ odico, y la alquilaci´ on con los compuestos otico polar tal como la N,N-dimetilformamida a una temperatura de la F´ormula (16) en un disolvente apr´ apropiada.

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Los compuestos de la F´ormula (7) en donde X es CH2 se preparan por la ruta mostrada en el Esormula quema 6. Los compuestos de la F´ormula (18) se preparan transformando los imidazoles de la F´ (17) requeridos en donde R3 es alquilo o un grupo protector apropiado, en las correspondientes sales de metal alcalino, por adici´ on de una base tal como el n-butillitio y la alquilaci´ on con un haluro de alquilo apropiado en un disolvente tal como el tetrahidrofurano en una atm´ osfera inerte y a temperaturas reduormula (18) por cidas. Los compuestos de la F´ormula (19) se preparan a partir de compuestos de la F´ reacci´on con una amina sustituida de modo adecuado en un disolvente inerte tal como tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura de ebullici´ on del disolvente o menor. on de las aminas secundarias de Los compuestos de imidazol de la F´ ormula (20) se preparan por reacci´ la F´ ormula (19) con el isocianato, cloroformiato, cloruro de ´acido u otro derivado de a´cido carbox´ılico activado requerido como se ha descrito previamente. O los compuestos de imidazol de la F´ormula (20) pueden prepararse haciendo reaccionar la sal de metal alcalino de los compuestos de la F´ormula (17) alogas a las descritas m´as arriba. Los con compuestos elaborados de la F´ormula (16) en condiciones an´ compuestos de la F´ ormula (7) en donde X es CH2 y R3 es H se preparan desprotegiendo los compuestos de la F´ormula (20), donde R3 es un grupo protector. Por ejemplo, cuando R3 es un grupo protector 14

ES 2 063 102 T3 sililo, la eliminaci´on con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a reflujo da compuestos de la F´ormula (7) en donde X es CH2 . 5

Del mismo modo, pueden prepararse compuestos de la F´ ormula (7) en donde X es O, S, NH o CH2 y Y es H2 haciendo reaccionar compuestos similares a los compuestos de la F´ormula (18) con una amina secundaria funcionalizada de modo adecuado, HNCH2 ZR6 , en un disolvente tal como tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida a una temperatura de ebullici´ on del disolvente o inferior.

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Los compuestos fen´ılicos enlazados de la F´ormula (24) se preparan como se muestra en el Esquema on de 7. Los compuestos bis-benzaldeh´ıdicos enlazados de la F´ormula (21) se preparan por bisalquilaci´ un dihaloalquilo funcionalizado de modo adecuado con un salicilaldeh´ıdo utilizando una base alcalina, tal como hidruro s´ odico en un disolvente inerte tal como la N,N-dimetilformamida. Las α-hidroxicetonas de on de benzo´ınas la F´ ormula (22) se preparan con condiciones de reacci´on normalizadas para la formaci´ de la literatura, Walter S. Ide, Johannes S. Buck, Organic Reactions, Vol. IV, p. 269, utilizando cianuro pot´ asico en etanol:agua, a reflujo. Los imidazoles de la F´ormula (23) se preparan por m´etodos muy conocidos de la literatura, Klaus Hoffman, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazoles, Parte I, por condensaci´on de comonico, o con una tiourea puestos α-hidroxicet´ onicos de la F´ ormula (22) con tiourea, o con tiocianato am´ sustituida de modo adecuado en un disolvente adecuado tal como la N,N-dimetilformamida, etanol o hexanol, a una temperatura de ebullici´ on del disolvente o menor. on de la sal de metal alcalino del imidazol Los compuestos de la F´ormula (24) se preparan por alquilaci´ ormula (16), como se describe previamente, para dar directamente los (23) con el compuesto de la F´ compuestos de laF´ ormula (24), o con compuestos de la f´ormula M(A’)CO2 R cuando R es CH3 ´o C2 H5 , M es grupo hal´ ogeno o tosilato y A’ es un radical que tiene un grupo metileno menos que A, como se describe en el Esquema 1. 15

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Los compuestos de la F´ormula (1), Esquema 8, en donde X es S se pueden obtener de fuentes comerciales o pueden prepararse por m´ etodos descritos m´as arriba.

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De modo alternativo, los compuestos de la F´ormula (1) es donde X es S, Esquema 8, pueden preparase a partir de las correspondientes 4-imidazolin-2-onas de la F´ ormula (1) donde X es O, Org. Syn Coll., Vol. II, 231, por la reacci´on con reactivo de Lawesson o pentasulfuro de dif´ osforo en un disolvente adecuado tal como tolueno.

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Como se muestra en el Esquema 9, los 2-aminoimidazoles de la F´ormula (2) pueden prepararse por la reacci´on de las α-aminocetonas de la F´ ormula (27) sustituidas de modo adecuado con cianamida (28). on de compuestos de la F´ ormula (I) Los compuestos de la F´ormula (2) pueden utilizarse en la preparaci´ como se ha descrito previamente en el Esquema 1.

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Como se muestra en el Esquema 10, los compuestos de la F´ ormula (I) en donde X es S(O)r , y r es 1 ´o 2 pueden prepararse por la oxidaci´ on de los compuestos de la F´ ormula (29) por m´etodos que son muy conocidos en la literatura qu´ımica. Por ejemplo, la oxidaci´on de (29) con un equivalente de un per´ acido tal como el ´acido m-cloroperbenzoico en un disolvente adecuado tal como el cloruro de metileno on de (29) con un a temperatura baja da principalmente los sulf´ oxidos de la F´ ormula (30), y la oxidaci´ R , en un disolvente adecuado tal como oxidante tal como el persulfato de hidr´ ogeno y potasio, u Oxone metanol da las sulfonas de la F´ ormula (31).

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De modo alternativo, los compuestos de la F´ormula (7) donde R3 no sea H, Esquema 11, pueden prepararse por alquilaci´on directa de compuestos de la F´ ormula (7) en donde R sea H, en presencia o ausencia de una base tal como carbonato pot´ asico, piridina, hidruro s´ odico, trietilamina, o t-but´ oxido pot´ asico en un disolvente apropiado tal como la N,N-dimetilformamida, glime, tetrahidrofurano, piridina o cloruro de metileno.

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La preparaci´ on de sales farmac´euticamente aceptables de F´ormula (I) puede llevarse a cabo de acuerdo con t´ecnicas muy conocidas para la formaci´on de sales. Las sales fisiol´ogicamente aceptables incluyen las sales de adici´on de a´cido, p.ej. sales de los ´acidos clorh´ıdrico, sulf´ urico, ac´etico, trifluoroac´etico, succ´ınico, c´ıtrico y bencenosulf´ onico.

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Los compuestos de esta invenci´on y su preparaci´ on pueden entenderse mejor con los siguientes ejemplos, los cuales ejemplifican pero no constituyen una limitaci´ on de la invenci´ on. En estos ejemplos, a menos que est´a de otro modo indicado, todas las temperaturas est´ an en grados cent´ıgrados y las partes y porcentajes son en peso. Ejemplo 1

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Preparaci´ on de N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea

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Parte A. A una soluci´ on de 4,5-difenil-2-imidazoltiol (25,2 g, 0,1 mol) en N,N-dimetilformamida (250 ml) se a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de 5-bromopentanoato de etilo (23,73 ml, 31,35 g, 0,15 moles) en N,Ndimetilformamida (80 ml), y la mezcla de reacci´on se agit´o a reflujo en atm´ osfera de nitr´ ogeno durante 18 horas. La reacci´ on se enfri´o, se verti´o dentro de bicarbonato s´ odico al 5% y hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos org´ anicos se reunieron y se lavaron secuencialmente con bicarbonato s´odico al 5%, agua y soluci´ on de cloruro s´ odico saturada, se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron a vacio. 18

ES 2 063 102 T3 El residuo se cromatografi´o con 7:3 hexano-acetato de etilo, y el s´olido resultante se recristaliz´o de acetonitrilo y se tritur´ o con hexano para dar ´ester et´ılico del ´acido 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentanoico (25,95 g, 0,068 moles) como un s´ olido blanco, p.f. 87-890.RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ: 7,55-7,15 (m, 11H), 4,0 (q, 2H, J=8Hz), 2,9 (t, 2H, J=7Hz), 2,3 (t, 2H, J=7Hz), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,2 (t, 3H, J=8Hz). 5

Otros ´esteres adicionales que pueden ser utilizados como intermedios en la preparaci´on de los compuestos de la F´ ormula (I) se preparan de modo similar al ense˜ nado en el documento U.S.4.900.744.

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Parte B. A una soluci´ on de ´ester et´ılico del ´acido 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentanoico (7,6 g, 0,02 moles) en etanol (200 ml) se a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de hidr´ oxido s´ odico (7,6 g) en agua (200 ml), y la mezcla de reacci´on se agit´o a reflujo en atm´ osfera de nitr´ ogeno durante 3 horas. La mezcla de reacci´on se concentr´ o hasta la mitad del volumen original y entonces se extrajo con ´eter. Los extractos de ´eter se desecharon. La mezcla de reacci´on se acidific´ o hasta pH 1 con a´cido clorh´ıdrico 1 N y se extrajo con ´eter, los extractos org´anicos se reunieron y se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron a vac´ıo. El s´ olido resultante se recristaliz´o de acetonitrilo y se tritur´ o con hexano para dar a´cido 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentanoico (3,88 g, 0,011 moles) como un s´ olido blanco, p.f. 190-1950. RMN1 H (DMSO-d6 ) δ: 12,6 (s, 1H), 7,6-7,1 (m, 10H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 3H), 1,8-1,6 (m, 4H). Otros ´acidos adicionales que pueden utilizarse como intermedios en la preparaci´on de los compuestos de la F´ormula (I) se preparan de modo similar y est´ an reivindicados en el documento U.S. 4.900.744. Parte C. M´etodo 1. A una soluci´ on del a´cido 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentanoico (2,0 g, 0,0057 moles) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se a˜ nadi´ o hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,93 g, 0,0069 moles) seguido de una soluci´on de heptilamina (1,10 ml, 0,86 g, 0,0074 moles) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacci´on se enfri´o a 0 y se a˜ nadi´ o diciclohexilcarbodiimida (1,42 g, 0,0069 moles), poco a poco como un s´olido. La mezcla de reacci´on se agit´o durante 2 horas a 0◦ y entonces se agit´o 48 horas a temperatura ambiente. Los s´olidos se filtraron y se lavaron con N,N-dimetilformamida. El filtrado se concentr´o y el residuo se cromatografi´o con hexano-acetato de etilo 1:1. El s´ olido resultante se recristaliz´o de acetonitrilo y se tritur´ o con hexano para dar la 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)-N-heptilpentanamida (2,21 g, 0,0049 moles) como un s´olido blanco, p.f. 104-1060 RMN1 H (CDCl3 ) δ 11,6 (s, 1H), 7,6-7,1 (m, 10H), 6,1-6,0 (m, 1H), 3,1-2,8 (m, 4H), 2,2 (t, 2H, J=7Hz), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,7-1,5 (m, 2H), 1,4-1,1 (m, 10H), 0,9 (t, 3H, J=8Hz). Parte C. M´etodo 2. A una soluci´ on del a´cido 5-(4,5-difenil 1H-imidazol-2-iltio)pentanoico (2,0 g, 0,0057 moles) en tolueno (35 ml) se a˜ nadi´ o heptilamina (1,63 ml, 1,27 g, 0,011 moles) y entonces eterato de trifluoruro de boro (1,35 ml, 1,56 g, 0,011 moles) y la mezcla de reacci´ on se agit´o a reflujo durante 120 horas utilizando frasco trampa de humedad Dean-Stark. La mezcla de reacci´on se enfri´ o, se extrajo con NaOH 0,1 N, HCl 0,1 N, y agua y los extractos org´anicos se reunieron y se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron a vac´ıo. El residuo se cromatografi´o y se oper´ o como se ha descrito en la Parte C, M´etodo 1, para dar la 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)-N-heptilpentanamida (2,35 g, 0,005 moles) como un s´ olido blanco. Parte D. A una soluci´ on de hidruro de litio y aluminio (1,52 g, 0,04 moles) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)-N-heptilpentanamida (4,04 g, 0,009 moles) en tetrahidrofurano (25 ml) y la mezcla de reacci´on se agit´o a reflujo durante 18 on secuencial, lenta y horas. La mezcla de reacci´on se enfri´o a 0◦ , se inactivo por medio de la adici´ cuidadosa de agua (1,52 ml), hidr´ oxido s´ odico al 15% (4,56 ml) y agua (4,56 ml), y entonces se agit´ oa 0◦ durante 30 minutos. La soluci´on se sec´o entonces sobre sulfato magn´esico y se concentr´o a vac´ıo, y el residuo se cromatografi´o con un gradiente de acetato de etilo-metanol 1:0 a 3:1 a 1:1. El aceite amarillo resultante se tritur´ o con hexano fr´ıo para dar N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-1-heptanamina como un s´olido blanco. Una soluci´ on de esta amina (0,80 g, 0,0018 moles) en ´eter (20 ml) se trat´ o con una cantidad suficiente de HCl et´ereo (alrededor de 25 ml) para producir la precipitaci´ on completa de la amina como la sal de hidrocloruro. La mezcla de reacci´ on se agit´o durante 15 minutos y el l´ıquido sobrenadante se decant´ o para dar un s´ olido gomoso, que se tritur´ o con acetonitrilo caliente y despu´es con hexano fr´ıo para dar hidrocloruro de N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-1-heptanamina (0,82 g, 0,0017 moles) como un s´olido blanco, p.f. 187-190◦ RNM1 H (CDCl3 ) δ: 9,3 (s, 2H), 7,7-7,3 (m, 10H), 3,7-3,5 (m, 2H), 3,0-2,7 (m, 4H), 2,0-1,2 (m, 16H), 0,9 (t, 3H, J=8Hz). Parte E. A una soluci´ on de N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-1-heptanamina (1,0 g, 0,0024 moles) en hexano (50 ml) se a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de 2,4-difluorofenilisocianato (0,296 ml, 0,388 g, 0,0025 moles) en hexano (25 ml), y la mezcla de reacci´on se agit´o a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacci´on se concentr´ o a vac´ıo y el residuo se cromatrografi´ o con hexano-acetato 19

ES 2 063 102 T3 de etilo 7:3 para dar el compuesto del t´ıtulo (0,86 g, 0,0015 moles) como un s´olido blanco, p.f. 96-98◦. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 10,8 (s, 1H), 7,7-7,1 (m, 14H), 3,4 (t, 2H, J=7Hz), 3,2 (t, 2H, J=7Hz), 3,0 (t, 2H, J=7Hz), 1,9-1,4 (m, 16H), 0,9 (t, 3H, J=8Hz). 5

Ejemplo 2 Preparaci´ on de la N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)ventil]-N-heptil-N’-fenilurea

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A una soluci´ on de N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-1-heptanamina (1,0 g, 0,0024 moles) en hexano (50 ml) se a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de isocianato de fenilo (0,27 ml, 0,298 g, 0,0025 moles) en hexano (25 ml) y la mezcla de reacci´on se agit´o a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacci´on se concentr´ o a vac´ıo y el residuo se cromatografi´ o con hexano-acetato de etilo 6:4 para dar el compuesto del t´ıtulo (0,5 g, 0,009 moles) como un s´ olido amorfo amarillo, RMN1 H (CDCl3) δ: 11,0 (s, 1H), 7,7-6,9 (m, 14H), 6,4 (s, 1H), 3,4 (t, 2H, J=7Hz), 3,2 (t, 2H, J=7Hz), 3,0 (t, 2H, J=7Hz), 1,9-1,1 (m, 16H), 0,9 (t, 3H, J=8Hz). Ejemplo 3 Preparaci´ on de la N’-(2,4-difluorofenil)-N-[8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)octil]-N-heptilurea

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Parte A. A una soluci´ on de a´cido 8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)octanoico (8,44 g, 0,02 moles) en clonadi´ o, poco a poco, en forma de un s´ olido, diciclohexilcarbodiimida ruro de metileno (100 ml) a 0◦ se le a˜ on (4,12 g, 0,02 moles) y la mezcla de reacci´on se agit´o a 0◦ durante 30 minutos. A esta mezcla de reacci´ se le a˜ nadi´ o, gota a gota, heptilamina (2,96 ml, 2,3 g, 0,02 moles) y la mezcla de reacci´on se agit´o a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacci´on se enfri´ o, y los s´ olido se filtraron y se lavaron con cloroformo. El filtrado se concentr´ o a vac´ıo y el residuo se cromatografi´ o con un gradiente de hexanoacetato de etilo desde 7:3 a 1:1. El s´olido resultante se recristaliz´o de acetonitrilo y se tritur´ o con hexano para dar 8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)-N-heptiloctanamida (3,28 g, 0,0067 moles) como un s´olido blanco, p.f. 119-120◦. RNM 1 H (DMSO-d6 ) δ: 12,5 (s, 1H), 7,8-7,1 (m, 10H), 3,2-2,9 (m, 4H), 2,0 (t, 2H, J=7Hz), 1,75-1,0 (m, 21H), 1,0-0,8 (m, 3H). Parte B. A una soluci´ on de hidruro de litio y aluminio (0,96 g, 0,025 moles) en tetrahidrofurano seco (30 ml) se le a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de 8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)-N-heptiloctanamida (2,82 g, 0,0057 moles) en tetrahidrofurano (15 ml) y la mezcla de reacci´on se agit´o a reflujo durante on secuencial lenta y 18 horas. La mezcla de reacci´on se enfri´o a 0◦ se inactivo por medio de la adici´ cuidadosa de agua (0,96 ml), hidr´ oxido s´ odico al 15% (2,88 ml) y agua (2,88 ml) y entonces se agit´o a 0◦ durante 30 minutos. La soluci´on se sec´o entonces sobre sulfato magn´esico y se concentr´o, y el residuo se cromatografi´o con hexano:acetato de etilo 1:1 y despu´es con un gradiente de acetato de etilo-metanol de 1:0 a 3:1 a 1:1 para dar 8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)-N-heptil-1-octanamina (1,07 g, 0,0022 moles) como un s´olido blanco, p.f. 87-89◦. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,6-7,2 (m, 11H), 3,1 (t, 2H, J=7Hz), 2,7-2,5 (m, 2H), 1,8-1,1 (m, 25H), 0,9 (t, 3H, J=8Hz). Parte C. A una soluci´ on de 8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)-N-heptil-1-octanamina (0,5 g, 0,001 mol) en hexano (25 ml) se a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on isocianato de 2,4-difluorofenilo (0,15 ml, 0,194 g, 0,00125 moles) en hexano (10 ml) y la mezcla de reacci´on se agit´o a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacci´on se concentr´ o a vac´ıo y el residuo se cromatografi´ o utilizando hexano-acetato de etilo 8:2 para dar un s´olido que se tritur´ o con acetato de etilo fr´ıo y despu´es con hexano para dar el compuesto del t´ıtulo (0,18 g, 0,00028 moles) como un s´ olido blanco, p.f. 89-91◦. RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ: 12,5 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,5-7,1 (m, 10H), 3,3-3,1 (m, 5H), 1,8-1,2 (m, 17H), 0,9 (t, 3H, J=8Hz).

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Ejemplo 4 Preparaci´ on de la N-butil-N’-(2,4-difluorofenil)-N-[8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)octil]urea 55

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Parte A. A una soluci´ on de a´cido 8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio) octanoico (4,4 g, 0,0125 moles) en nadi´ o, poco a poco como un s´olido, diciclohexilcarbodiimida (2,3 cloruro de metileno (65 ml) a 0◦ se a˜ on se g, 0,011 moles) y la mezcla de reacci´on se agit´o a 0◦ durante 30 minutos. A esta mezcla de reacci´ a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de butilamina (1,24 ml, 0,92 g, 0,012 moles) en cloruro de metileno (15 ml) y la mezcla de reacci´on se agit´o a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacci´on se enfri´o, y los s´olidos se filtraron y se lavaron con cloruro de metileno. El filtrado se concentr´ o a vac´ıo y el residuo se cromatografi´o con un gradiente de hexano-acetato de etilo de 7:3 a 1:1. El s´olido resultante se recristaliz´o de acetonitrilo y se tritur´ o con hexano para dar N-butil-8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)octanamida 20

ES 2 063 102 T3 (1,43 g, 0,003 moles) como un s´ olido blanco, p.f. 136-137◦. RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ: 12,5 (s, 1H), 7,8-7,7 (m, 1H), 7,7-7,1 (m, 10H), 3,2-2,9 (m, 4H), 2,0 (t, 2H, J=7Hz), 1,8-1,1 (m, 14H), 0,9 (t, 3H, J=8Hz).

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Parte B. A una soluci´ on de hidruro de litio y aluminio (0,46 g, 0,012 moles) en tetrahidrofurano seco (15 ml) se a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de N-butil-8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)octanamida (1,20, 0,0027 moles) en tetrahidrofurano (8 ml) y la mezcla de reacci´on se agit´o a reflujo durante 18 horas. La on secuencial lenta y cuidadosa de agua (0,46 mezcla de reacci´on se enfri´o a 0◦C y se inactiv´o por la adici´ ml), hidr´ oxido s´ odico del 15% (1,38 ml) y agua (1,38 ml) y entonces la mezcla de reacci´on se, agit´o a 0◦ durante 30 minutos. La soluci´on se sec´o sobre sulfato magn´esico y se concentr´o a vaclo, y el residuo se cromatografi´o con hexano-acetato de etilo 1:1 y despu´es con un gradiente de acetato de etilo-etanol de 1:0 a 8:2 a 1:1. El s´olido resultante se tritur´ o con hexano para dar N-butil-8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2iltio)octanamina (0,45 g, 0,001 mol) como un s´olido blanco, p.f. 75-780. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,6-7,1 (m, 10H), 3,1 (t, 2H, J=7 Hz), 2,5 (t, 2H, J=7 Hz), 1,7-1,0 (m, 16H), 0,9 (t, 3H, J=8Hz). Parte C. A una soluci´ on de N-butil-8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)octanamina (0,2 g, 0,00045 moles) en hexano (15 ml) se a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de isocianato de 2,4-difluorofenil (0,065 ml, 0,085 g, 0,00055 moles) en hexano (5 ml) y la mezcla de reacci´on se agit´o a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacci´on se concentr´ o a vac´ıo y el residuo se cromatografi´ o con hexano-acetato de etilo 7:3 y el s´olido resultante se recristaliz´o de acetonitrilo y se tritur´ o con hexano para dar el compuesto del t´ıtulo (0,138 g, 0,00023 moles) como un s´ olido blanco, p.f. 114-1150 RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 8,1-7,9 (m, 1H), 7,6-7,2 (m, 11H), 6,95-6,75 (m, 2H), 6,5-6,4 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 6H), 1,8-1,3 (m, 16H), 1,0 (t, 3H, J=8 Hz). Ejemplo 5

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Preparaci´ on de la N’-(2,4-dimetoxifenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea

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A una soluci´ on de N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-1-heptanamina (0,75 g, 0,0017 moles), preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Parte D, en hexano (40 ml) se a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de isocianato de 2,4-dimetoxifenilo (0,358 g, 0,002 moles) en hexano (20 ml) y la mezcla de reacci´on se agit´o a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacci´ on se concentr´ o a vac´ıo y el residuo se cromatografi´ o con hexano-acetato de etilo 7:3. El s´ olido resultante se tritur´ o con hexano para dar el compuesto del t´ıtulo (0,83 g, 0,0014 moles) como un s´ olido v´ıtreo. RMN 1 H (CDCl3 ) 6: 7,7-7,1 (m, 10H), 6,8-6,1 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,2 (t, 2H, J=7 Hz), 3,0 (t, 2H, J=7 Hz), 1,8-1,1 (m, 16H), 0,9 (t, 3H, J=8 Hz). Ejemplo 6 Preparaci´ on de la N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptil-N-[5-(1-metil-4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]urea

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A una soluci´ on de carbonato pot´ asico (0,056 g, 0,00042 moles) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se a˜ nadi´ o, poco a poco, como un s´ olido, N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]N-heptilurea (0,25 g, 0,00042 moles) y la mezcla de reacci´on se agit´o a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta mezcla de reacci´ on se a˜ nadi´ o, gota a gota, yoduro de metilo (0,039 ml, 0,0895 g, 0,00063 moles) y la mezcla de reacci´on se agit´o durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacci´on se trat´ o entonces con N,N-dimetilformamida (1,0 ml) y yoduro de metilo (0,1 ml) y la mezcla de reacci´on se agit´o a reflujo durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacci´ on se enfri´o, se verti´ o dentro de agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos org´anicos se reunieron y se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron a vac´ıo. El residuo se cromatografi´o con hexano-acetato de etilo 3:7 para dar el compuesto del t´ıtulo (0,13 g, 0,00022 moles) como un aceite amarillo. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 8,1-8,0 (m, 1H), 7,5-7,1 (m, 10H), 6,9-6,7 (m, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,4 (s, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 5H), 1,9-1,2 (m, 17H), 0,9 (t, 3H, J=8 Hz). Ejemplo 7

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Preparaci´ on de la N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-N’-metilurea

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A una soluci´ on de N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-1-heptanamina (0,30 g, 0,0007 moles) en hexano (15 ml) se a˜ nadi´ o isocianato de metilo (0,06 ml, 0,057 g, 0,001 mol) y la mezcla de reacci´on se concentr´ o a vac´ıo y el residuo se cromatografi´ o con hexano-acetato de etilo 1:1. El aceite resultante se tritur´ o con hexano para dar el compuesto del t´ıtulo (0,23 g, 0,00047 moles) como un s´ olido blanco, p.f. 93-96◦. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,6-7,2 (m, 11H), 4,35-2,7 (m, 9H), 1,9-1,2 (m, 16H), 0,9 (t, 3H, J=8 Hz). 21

ES 2 063 102 T3

Ejemplo 8 Preparaci´ on de la N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-N’-propilurea 5

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A una soluci´ on de N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-1-heptanamina (0,36 g, 0,0008 moles) en hexano (15 ml) se a˜ nadi´ o isocianato de propilo (0,094 ml, 0,085 g, 0,001 mol) y la mezcla de reacci´on se agit´ o a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacci´on se trat´ o entonces con isocianato de propilo adicional (0,094 ml, 0,085 g, 0,001 mol) y se agit´ o a temperatura ambiente durante toda la noche y despu´es a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacci´ on se concentr´ o a vac´ıo y el residuo se cromatografi´o utilizando hexano-acetato de etilo 2:8. El aceite resultante se tritur´ o con hexano para dar el compuesto del t´ıtulo (0,8 g, 0,00015 moles) como un s´ olido blanco, p.f. 78-800 RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,6-7,2 (m, 10H), 4,4 (t, 1H, J=7 Hz), 3,4-2,9 (m, 8H), 1,9-1,1 (m, 19H), 1,0-0,75 (m, 6H). Ejemplo 9 Preparaci´ on de la N’-(2,4-difluorofenil)-N-[2-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)etil]-N-bropilurea

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Parte A. A una soluci´ on de cloruro de bromoacetilo (25,51 ml, 48,67 g, 0,31 moles) en cloruro de metinadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de propilamina (24,62 ml, 17,7 g, 0,3 moles) en leno (200 ml) a-15◦ se a˜ cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla de reacci´on se agit´o a 0◦ durante 30 minutos y despu´es se agit´o a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacci´on se verti´ o sobre agua y entonces se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos org´ anicos se reunieron y se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron a vac´ıo. El residuo se destil´ o para dar la bromo-N-propilacetamida como un l´ıquido transparente, p.e. 138-1420. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,1 (s, 1H), 3,9 (d, 2H, J=6 Hz), 3,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J=7 Hz). Parte B. Una porci´ on de hidruro s´ odico, al 60% en aceite mineral (0,4 g, 0,01 mol), se lav´ o dos veces con hexano (10 ml) y el hexano se reemplaz´o por N,N-dimetilformamida (100 ml). A esta soluci´ on se a˜ nadi´ o, poco a poco, como un s´olido, yoduro s´ odico (0,4 g, 0,003 moles) y despu´es, gota a gota, una soluci´ on de difenilimidazol (2,52 g, 0,01 mol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) seguido de la adici´on gota a gota de una soluci´ on de bromo-N-propilacetamida (1,80 g, 0,01 mol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacci´on se agit´o a reflujo durante 18 horas, entonces se enfri´ o y se verti´ o,con cuidado, en agua fr´ıa a la temperatura del hielo y despu´es se extrajo con acetato de etilo. Los extractos org´anicos se reunieron y se retrolavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron a vac´ıo. El residuo se cromatografi´o utilizando hexano-acetato de etilo 1:1 y el s´olido resultante se recristaliz´o de acetonitrilo para dar 2-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)-N-propilacetamida como un s´olido blanco, p.f. 183-1850. RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ: 12,6 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,5-7,1 (m, 10H), 3,8 (s, 2H), 3,0 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,4 (sextete, 2H, J=9Hz), 0,8 (t, 3H, J=6Hz).

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Parte C. Empleando el m´etodo del Ejemplo 1, Parte D, pero utilizando 2-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)N-propilacetamida, se obtuvo N-[2-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)etil]-1-propanamina (0,28 g, 0,00083 moles), en forma de un aceite RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,9-7,6 (m, 2H), 7,5-7,1 (m, 10H), 3,1 (s, 4H), 2,6 (t, 2H, J=6Hz), 1,4 (sextete, 2H, J=12 Hz), 0,8 (t, 3H, J=9Hz). 45

Parte D. Empleando el m´etodo del Ejemplo 1, Parte E, pero utilizando N-[2-(4,5-difenil-1H-imidazol-2iltio)etil]-1-propanamina se obtuvo el compuesto del t´ıtulo (0,20 g, 0,00045 moles) como un s´ olido blanco, p.f. 189-190◦. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 11,6-11,2 (s, 1H), 7,8-7,6 (s, 1H), 7,6-6,9 (m, 10H), 6,8-6,6 (m, 2H), 3,8 (t, 2H, J=7 Hz), 3,4 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,2 (t, 2H, J=6Hz), 1,8-1,6 (m, 4H), 1,0 (t, 3H, J=7,5Hz). 50

Ejemplo 118 Preraraci´ on de la N-[5-[4,5-bis(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea 55

60

Parte A. Una soluci´on de γ-valerolactona (25,0 g, 0,249 moles) en tolueno (50 ml) y n-heptilamina (35,96 g, 0,312 moles) se calent´o a reflujo durante 18 horas en atm´ osfera de nitr´ ogeno. La mezcla de reacci´on se dej´ o enfriar hasta temperatura ambiente, se diluy´ o con acetato de etilo (300 ml), se lav´ o con HCl acuoso 1 N (50 ml), agua, salmuera, se sec´o sobre sulfato magn´esico y se concret´o para dar un s´ olido blanco. El producto se cristaliz´ o de ´eter et´ılico:hexano para dar N-heptil-5-hidroxipentanamida (41,8, 0,194 moles) como l´aminas blancas, p.f. 55-6◦. RMN 1 H (CDl3 ) δ: 6,06 (s ancho, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,24 (q, 2H), 3,19 (s ancho, 1H), 2,19 (t, 2H), 1,80-1,23 (m, 14 H), 0,866 (t, 3H). 22

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25

Parte B. A una soluci´ on de hidruro de litio y aluminio (6,7 g, 0,176 moles) en tetrahidrofurano seco (300 ml), se a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de N-heptil-5-hidroxipentanamida (19,0 g, 0,088 moles) en tetrahidrofurano seco (100 ml) en atm´ osfera de nitr´ ogeno. La mezcla de reacci´on se calent´o a reflujo durante 18 horas, se dej´ o enfriar hasta temperatura ambiente y se verti´ o lentamente sobre una mezcla de sulfato s´ odico acuoso al 10% (400 ml) y hielo (200 ml) que se estaba agitando. El lodo resultante R y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml) Las se filtr´ o a trav´es de un lecho de Celite capas org´anicas se reunieron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron para dar un aceite viscoso amarillo. El producto se cristaliz´ o de hexano para dar N-(5hidroxipentil)-N-heptilamina (15,2 g, 0,075 moles) como un polvo blanco, p.f. 47-8◦ . RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 3,63 (t, 2H), 2,63 (q, 4H), 2,39 (s ancho, 2H), 1,66-1,24 (m, 16H), 0,905 (t, 3H). Parte C. A una soluci´ on de N-(5-hidroxipentil)-N-heptilamina (11,65 g, 0,0578 moles) en cloruro de metinadi´ o lentamente isocianato de 2,4-difluorofenil leno (75 ml) en atm´ osfera de nitr´ ogeno enfriada a 0◦ se a˜ (8,97 g, 0,0578 moles). La mezcla de reacci´on se agit´o durante 1 hora, se verti´ o sobre HCl acuoso 1 N (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). Las capas org´anicas se reunieron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron para dar N’-(2,4-difluorofenil)-Nheptil-N-5-hidroxipentilurea como un aceite amarillo p´alido (20,0 g, 0,056 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 8,03 (m, 1H), 6,88-6,59 (m, 2H), 6,45 (s ancho, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,33 (m, 4H), 1,81-1,22 (m, 16H), 0,907 (t, 3H). Parte D. A una soluci´ on de N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptil-N-5-hidroxipentilurea (15,0 g, 0,042 moles) y tetrabromuro de carbono (16,75 g, 0,051 moles) en cloruro de metileno (350 ml) en atm´ osfera de nitr´ ogeno a temperatura ambiente, se a˜ nadi´ o lentamente una soluci´ on de trifenilfosfina (13,24 g, 0,051 moles) en cloruro de metileno (100 ml). La mezcla de reacci´on se agit´o durante 3 horas y se concentr´ o a vac´ıo para dar un aceite viscoso crudo. El producto se purific´ o por cromatograf´ıa instant´anea en gel de s´ılice (400 ml) eluyendo con hexano-acetato de etilo (90:10 v:v) para dar N-(5-bronopentil)-N’-(2,4-difluorofenil)-Nheptilurea como un aceite incoloro viscoso (17,5 g, 0,042 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 8,14-8,00 (m, 1H), 6,92-6,79 (m, 2H), 6,35 (s ancho, 1H), 3,49-3,25 (m, 6H), 1,99-1,26 (m, 16H), 0,915 (t, 3H).

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Parte E. A una suspensi´on de hidruro de sodio (0,88 g, dispersi´ on en aceite mineral al 60%, 0,0022 moles) (lavada con hexano hasta eliminar el aceite mineral) en N,N-dimetilformamida (15 ml) en atm´osfera de nadi´ o lentamente una soluci´ on de 4,5-[bis-(4-metoxifenil)-1H-imidazol]-2nitr´ ogeno, enfriada a 0◦ , se a˜ tiona (0,63 g, 0,002 moles) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla de reacci´on se agit´o durante 2 horas y entonces se a˜ nadi´ o una soluci´ on de N-(5-bromopentil)-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea (0,845 g, 0,002 moles) en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla de reacci´on se dej´ o calentar hasta temperatura ambiente, se agit´o durante 2 horas.adicionales, se verti´ o sobre agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos org´ anicos se reunieron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron para dar un aceite viscoso. El producto se purific´o por cromatograf´ıa instant´anea en gel de s´ılice (100 ml) eluyendo con hexano:acetato de etilo (70:30 v:v) para dar el compuesto del t´ıtulo como una espuma amarilla pura (0,98 g, 0,0015 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 10,15 (s ancho, 1H), 7,87-7,76 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 6,86-6,6 (m, 6H), 6,42 (d, 1H), 3,8 (s, 6H), 3,4 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 1,84-1,25 (m, 16H), 0,89 (t, 3H). Ejemplo 191 Preparaci´ on de la N-(2,4-difluorofenil)-N’-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]urea

55

Parte A. Una mezcla de ´acido 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentanoico (4,0 g, 0,011 moles) y urea o en (1,36 g, 0,023 moles) se calent´ o a 179-180◦ durante 5 horas. La mezcla de reacci´on enfriada se reparti´ carbonato s´ odico (5%) y se extrajo con cloroformo. Las capas org´anicas se lavaron con soluci´ on saturada de cloruro s´ odico y entonces se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron a vac´ıo. El residuo se cromatografi´o con acetato de etilo-metanol 9:1 para dar 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentanamida (0,73 g, 0,002 moles) como un s´ olido blanco, p.f. 136-138◦. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 10,65 (s, 1H), 7,7-7,2 (m, 10H), 5,9 (s, 1H), 5,4 (s, 1H), 3,0 (t, 2H, J=7,4 Hz), 2,3 (t, 2H, J=8 Hz), 2,0-1,6 (m, 4H).

60

Parte B. Empleando el m´etodo del Ejemplo 1, Parte D, utilizando 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2iltio)pentanamida (2,0 g, 0,0057 moles), se obtuvo 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)-1-pentanamina (0,32 g, 0,00095 moles) como un s´ olido de color pardo, p.f. 111-1130. RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ: 7,5-7,2 (m, 12 H), 3,1 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,5 (t, 2H, J=6,2 Hz), 1,8-1,3 (m, 7H).

50

Parte C. Una soluci´on de 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)-1-pentanamina (0,34 g, 0,001 mol) e isocia23

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nato de 2,4-difluorofenil (0,24 ml, 0,31 g, 0,002 moles) en tolueno (10 ml) se agit´o a temperatura ambiente durante 120 horas. La soluci´ on se concentr´ o a vac´ıo para dar un residuo (0,53 g) que se cromatografi´ o con hexano-acetato de etilo 1:1. El s´olido resultante se tritur´o con acetonitrilo fr´ıo para dar el compuesto del t´ıtulo (0,13 g, 0,0026 moles) como un s´ olido blanco, p.f. 187-1980. RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ: 12,5 (s, 1H), 8,2-8,0 (m, 2H), 7,5-7,1 (m, 11H), 7,0-6,9 (m, 1H), 6,6-6,5 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 4H), 1,8-1,3 (m, 6H). Ejemplo 207 Preparaci´ on de la N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N’-octil-N-fenilurea

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15

A una soluci´ on de N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2 iltio)pentil]bencenamina (0,41g, 0,001 mol) en tolueno (25 ml) se a˜ nadi´ o isocianato de n-octilo (0,23 g, 0,0015 moles). La mezcla de reacci´on se agit´o a reflujo durante 18 horas y entonces se elimin´o el disolvente a vac´ıo. El residuo (1,0 g) se cromatografi´ o con hexano-acetato de etilo 7:3. El s´olido resultante se tritur´ o con hexano para dar el compuesto del t´ıtulo (0,32 g, 0,00056 moles) como un s´ olido blanco, p.f. 74-760. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 11,8 (s, 1H), 7,75-7,1 (m, 15H), 4,3 (t, 1H, J=6,0 Hz), 3,8 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,0 (quintete, 4H, J=6,0 Hz), 1,9-0,90 (m, 18H), 0,8 (t, 3H, J=7,0 Hz). Ejemplo 209

20

Preparaci´ on de la N-[5-[4,5-bis(4-hidrofenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil-N-heptilurea

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A una soluci´ on agitada de N-[5-[4,5-bis(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea (0,78 g, 0,0012 moles) en cloruro de metileno (30 ml) enfriada a -78◦ en atm´osfera de nitr´ ogeno, se a˜ nadi´ o tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno (3,6 ml). La mezcla de reacci´ on se agit´ o durante 1 hora a 0◦ , se verti´o sobre hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas org´anicas se reunieron y se lavaron con NaHCO3 acuoso al 10% (50 ml), agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magn´esico, y se concentraron a vacio para dar el aceite crudo. El producto se purific´ o por cromatograf´ıa instant´anea en gel de s´ılice (100 ml) eluy´endolo con hexano:acetato de etilo (40:60 v:v) para dar una espuma blanca, p.f. 110-120 (0,5 g, 0,00008 moles). RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ: 12,22 (s ancho, 1H), 9,55 (s ancho, 1H), 9,32 (s ancho, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,45-6,6 (m, 11H), 3,24 (m, 4H), 3,06 (t, 2H), 1,77-1,17 (m, 16H), 0,88 (t, 3H). Ejemplo 211

35

Preparaci´ on de la N-[5-(1H,9H-dibenzo[4,5:8.9][1.3]dioxonino[6.7-d]imidazol-2-iltio)pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea

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Parte A. A una suspensi´on de hidruro s´ odico (lavada con hexano hasta eliminar el aceite mineral) (2,45 g, dispersi´on en aceite al 80%, 0,081 moles) en N,N-dimetilformamida seca (50 ml) en atm´osfera de nadi´ o lentamente una soluci´ on de salicilaldeh´ıdo (10,0 g. 81,9 mmoles) en nitr´ ogeno, enfriada a 0◦, se a˜ nadi´ o N,N-dimetilformamida seca (10 ml). La mezcla de reacci´on se agit´o a 0◦ durante 2 horas y se a˜ diyodometano (11,3 g, 0,041 moles). La mezcla de reacci´on se dej´ o calentar hasta temperatura ambiente on se dej´ o enfriar hasta durante 18 horas y entonces se calent´o a 60◦ durante 20 horas. La mezcla de reacci´ temperatura ambiente, se verti´o en HCl acuoso 1 N (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos org´ anicos se reunieron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron para dar un s´ olido. El producto se purific´ o por cromatograf´ıa instant´ anea sobre gel de s´ılice (300 ml) eluy´endolo con cloruro de metileno (100%) para dar 2,2’-(metilendioxi)bis(2-benzaldeh´ıdo) como un s´olido cristalino blanco, p.f.131 a 3◦ (5,1 g, 0,0199 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 10,47 (s, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,68-7,54 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,02 (s, 2H). Parte B. Una mezcla de 2,2’-(metilendioxi)-bis(2-benzaldeh´ıdo (5,0 g, 0,0195 moles), cianuro pot´ asico (0,63 g, 0,0975 moles) en etanol (75 ml) y agua (50 ml) se calent´ o a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacci´on se dej´ o enfriar hasta temperatura ambiente, se concentr´ o a vac´ıo y el residuo acuoso resultante se reparti´ o entreacetato de etilo y agua. La capa org´anica se lav´ o con agua, salmuera, se sec´o sobre sulfato magn´esico y se concentr´ o para un aceite viscoso. El producto se purific´ o por cromatograf´ıa instant´anea en gel de s´ılice (250 ml) eluyendo con hexano:acetato de etilo (80:20 v:v) para dar 13-hidroxi-dibenzo[d,h][1,3]dioxonino-12(13H)-ona como un s´ olido cristalino, p.f. 129-300 (2,5 g, 0,0975 moles). RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ: 7,49 (t, 2H), 7,29-7,08 (m, 6H), 6,40 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,24 (d, 1H). Parte C. Una soluci´on de 13-hidroxi-dibenzo[d,h][1,3]dioxonino-12(13H)-ona (2,0 g, 0,0078 moles), tiourea 24

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5

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(0,82 g, 0,0108 moles) y hexanol (25 ml), equipada con una columna de tamices 4◦A y un condensador, osfera de nitr´ ogeno. La mezcla de reacci´on se dej´ o enfriar hasta se calent´o a 160◦ durante 20 horas en atm´ temperatura ambiente y se diluy´ o con ´eter et´ılico (100 ml) para dar un s´olido. El s´ olido se lav´ o con ´eter et´ılico y se sec´o para dar N-(1H,9H-dibenzo[4,5:8,9][1,3]dioxonino[6,7-d]imidazol)-2-tiona como un polvo cristalino blanco (1,6 g, 0,00539 moles), p.f. >250◦. RMN1 H (DMSO-d6 ) 6: 12,5 (s, 2H), 7,43-7,08 (m, 8H), 6,2-5,0 (d ancho, 2H). Parte D. Empleando el m´etodo del Ejemplo 118, Parte E, pero utilizando N-(1H,9H-dibenzo[4,5 : 8,9] [1,3]dioxonino[6,7-d]imidazol)-2-tiona se aisl´ o el compuesto del t´ıtulo como una espuma blanca, p.f. 65700 (0,85 g, 0,00134 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 10,35-10,10 (s ancho, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,30-6,95 (m, 10H), 6,4 (d, 1H), 5,70-5,20 (s ancho, 2H), 3,40-3,19 (m 4H), 3,08 (t, 2H), 1,85-1,23 (m, 16H), 0,88 (t,3H). Ejemplo 212

15

Preparaci´ on de la N’-[5-(1H-dibenz[2,3:6.7]oxedino[4,5-d]imidazol-2-iltio)pentil]-N-(2,4-difluorofenil)-Nheptilurea 20

25

Empleando el m´etodo del Ejemplo 118, Parte E, pero utilizando 1H-dibenz[2,3:6,7]oxedino[4,5d]imidazol)-2-tiona, se aisl´o el compuesto del t´ıtulo como un polvo blanco, p.f. 82-70 (0,36 g, 0,00059 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 9,75-8,5 (s ancho, 2H), 7,84-7,59 (m, 3H), 7,43-7,05 (m, 6H), 5,13-6,53 (m, 3H), 3,43-3,13 (m, 6H), 1,75-1,25 (m, 16 H), 0,88 (t, 3H). Se prepararon o pudieron ser preparadas ureas adicionales, las cuales est´an listadas en las Tablas 1 y 2, an´ alogamente conforme a los procedimientos listados m´as arriba. Tabla 1

30

35

40

45

50

55

60

Ej. No.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

R1

R2

R3

R4

n

R6

p.f.◦C

C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5

C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5

H H H H H CH3 H H H H H H N H CH3 n-C3 H7 n-C6 H3

2,4-diFC6H3 C6 H5 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diCH3 OC6 H3 2,4-diFC6H3 CH3 n-C3 H7 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3

5 5 8 8 5 5 5 5 2 10 5 3 3 10 8 5 5

(CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )2 CH3 (CH2 )3 CH3 CH2 CH3 (CH2 )8 CH3 (CH2 )10 CH3 (CH2 )10 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3

96-98 s´olido amorfo 89-91 114-115 s´olido v´ıtreo Aceite 93-96 78-80 189-190

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ES 2 063 102 T3

Ej. No.

R1

R2

R3

R4

n

R6

C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5

C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5

CH2 CH=CH2 CH2 C6 H5 C6 H5 C6 H5 4-FC6 H4 4-CH3 C6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CF3 C6 H4 4-ClC6H4 3-FC6 H4 2-FC6 H4 3-CH3 OC6 H4 3-CH3 OC6 H4 2-CF3 C6 H4 4-FC6 H4 2-FC6 H4 3-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H

2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6O3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 3-FC6 H4 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 C6 H5 2-CF3 C6 H4 3-CF3 C6 H4 4-CF3 C6 H4 2-CH3 C6 H4 3-CH3 C6 H4 4-CH3 C6 H4 3-C2 H5 C6 H4 3-(CH3 )2 CHC6 H4 2-BrC6 H4 3-BrC6 H4 4-BrC6 H4 2-FC6 H4 3-FC6 H4 4-FC6 H4 3-ClC6 H4 4-n-C4 H9 C6 H4 4-CH3 OC6 N4 4-CH3 CH2 O2 CC6 H4 2,3-diCH3 C6 H3 2,5-diCH3 C6 H3 2,6-diCH3 C6 H3 2,4-diCH3 C6 H3 2,3-diClC6H3 2,6-diClC6H3 2,4-diClC6H3 2,5-diClC6H3 2.3-diFC6H3 2,5-diFC6H3 2,4,6-triClC6H2

5 5 5 8 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 8 8 8 8 5 8 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

(CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )5 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3

p.f.◦C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69

26

99-101

124-126

90-92

ES 2 063 102 T3

Ej. No.

R1

R2

R3

R4

n

R6

70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117

C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 2-Piridinilo 3-Piridinilo 4-Piridinilo 2-Tienilo C6 H5 CH2 C6 H5 (CH2 )2 C6 H5 (CH2 )5 4-FC6 H4 4-FC6 H4 4-FC6 H4 4-FC6 H4

C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 2-piridinilo 3-Piridinilo 4-Piridinilo 2-TieniloC6 H5 CH2 C6 H5 (CH2 )2 C6 H5 (CH2 )5 4-FC6 H4 4-FC6 H4 4-FC6 H4 4-FC6 H4

H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H

2,4,5-triClC6H2 2,4,6-triFC6H2 2,4,5-triFC6H2 3,4,5-triCH3OC6 H2 2,4,6-triCH3C6 H2 4-Cl,2-CH3C6 H3 4-Cl,2,5-diCH3C6 H2 4-Cl,3-CF3C6 H3 4-Cl,2,6-diCH3C6H2 3-Cl,4-CH3C6 H3 3-Cl,4-FC6H3 5-Cl,2-CH3OC6 H3 2-Cl,5-CF3C6 H3 4-F,2-CH3C6 H3 4-NO2 C6 H4 4-CHC6 H4 4-NH2 C6 H4 4-CH3 NHC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-HOC6 H4 2-Piridinilo 3-Piridinilo 4-Piridinilo 2,6-Pirimidinilo C6 H11 C5 H9 n-C6 H13 n-C8 H17 n-C3 H7 CF3 CH2 CH=CHCH3 CH2 CH=CH2 CH2 CH=CHCH2 CH3 CH2 C≡CCH3 n-C4 H9 CH(CH3 )2 CF2 CF3 2,4-diFC6C3 2,4-diFC6C3 2,4-diFC6C3 2,4-diFC6C3 2,4-diFC6C3 2,4-diFC6C3 2,4-diFC6C3 2,4-diFC6C3 2,4-diFC6C3 n-C3 H7 2,4,6-triFC6H2

5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 8 8 5

(CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3

p.f.◦C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

27

78-80

68-70

95-97

aceite(a)

84-86 aceite(b)

75-80

82-84

ES 2 063 102 T3

Ej. No.

R1

R2

R3

R4

n

R6

p.f.◦C

118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164

4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 C6 H4 4-CH3 C6 H4 4-CH3 C6 H4 4-CH3 C6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-NO2 C6 H4 C6 H5 C6 H5 C6 H5 4-ClC6 H4 4-BrC6 H4 C6 H5 4-CF3 C6 H4 2-ClC6 H4 3-ClC6 H4 4-ClC6 H4 4-FC6 H4 4-nC4 H9 C6 H4 3,4-diClC6H3 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 4-FC6 H4 4-CH3 OC6 H4 C6 H5 4-FC6 H4 4-CH3 OC6 H4 C6 H5 4-FC6 H4 4-CH3 OC6 H4 C6 H5 3-F,4-ClC6H3 4-CH3 OC6 H4 4-FC6 H4 4-BrC6 H4 4-CH3 OC6 H4 3,4-diCH3OC6 H3 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 4-FC6 H4

4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 C6 H4 4-CH3 C6 H4 4-CH3 C6 H4 4-CH3 C6 H4 4-(CH3 )2 HHC6 H4 4-NO2 C6 H4 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SOC6 H4 4-CH3 SO2 C6 H4 4-ClC6H4 4-BrC6 H4 4-FC6 H4 4-CF3 C6 H4 2-ClC6H4 3-ClC6H4 4-ClC6H4 3-ClC6H4 4-nC4 H9 C6 H4 C6 H5 3-Piridinilo 3-Piridinilo 3-Piridinilo 3-Piridinilo 3-Piridinilo 3-Piridinilo 2-Tienilo 2-Tienilo 2-Tienilo 4-Piridinilo 4-Piridinilo 4-Piridinilo 2-Piridinilo C6 H5 4-FC6 H4 C6 H5 C6 H5 C6 H5 3,4-diCH3OC6 H3 H H H H H

H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H

2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 n-C3 H7 2,4,6-triFC6H2 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 n-C3 H7 2,4,6-triFC6H2 CH3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diCH3 OC6 H3 2,4-diCH3 C6 H3 2,4,6-triFC6H2 4-FC6 H4 2,4,6-triFC6H2 2,4-diCH3 OC6 H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 C6 H5 n-C3 H7 C6 H11 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 n-C3 H7 2,4,6-triFC6H2 2,4,6-triFC6H2 2,4-diFC6H3 C6 H5 2,4-diCH3 OC6 H3 2,4-diFC6H3 C6 H5 2,4-diCH3 C6 H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 C6 H5 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diCH3 OC6 H5 C6 H5 2,4-diFC6H3 2,4-diCH3 OC6 H3 2,4-diFC6H3 n-C3 H7 2,4-diFC6H3

5 8 8 5 5 8 8 5 8 5 5 5 5 5 8 8 5 4 6 5 5 5 6 5 5 8 8 5 6 4 5 5 5 5 6 5 5 8 5 5 8 9 5 5 8 5 5

(CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )7 CH3 (CH2 )8 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )7 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )7 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )5 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3

55-59

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

28

63-65(C)

55-57(d)

aceite(e)

ES 2 063 102 T3

Ej. No. R1

R2

R3 R4

n R6

H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H

8 8 5 8 8 8 5 5 8 5 7 9 4 8 5 5 5 5 5 8 8 5 8 5 2 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

p.f.◦C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211

4-CH3 OC6 H4 H C6 H5 H C6 H5 CH3 C6 H5 CH3 C6 H5 CH3 C6 H5 CH3 4-FC6 H4 CH3 C6 H5 n-C4 H9 C6 H5 n-C4 H9 C6 H5 n-C4 H9 C6 H5 n-C4 H9 C6 H5 n-C8 H17 C6 H5 n-C8 H17 C6 H5 C5 H9 C6 H5 C5 H9 4-CH3 OC6 H4 C6 H11 C6 H5 C6 H11 -CH2 C6 H5 C6 H11 -(CH2 )2 CH3 CH3 CH3 CH3 n-C4 H9 n-C4 H9 H H H H (CH3 )2 CH (CH3 )2 CH C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 CH3 CH2 CH2 CH3 CH2 CH2 2-Piridinilo 2-Piridinilo 3-CH3 OC6 H4 3-CH3 OC6 H4 2-CH3 OC6 H4 2-CH3 OC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 C6 H11 C6 H11 C6 H5 4-(CH3 )2 HC6 H4 2-Furanilo 2-furanylo 4-CH3 O6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-(t-C4 H9 )C6 H4 4-(t-C4 H9 )C6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 4-HOC6 H4 4-HOC6 H4 (CH3 )2 CH (CH3 )2 CH C6 H4 -2-OCH2 O-2’-C6H4

2,4-diFC6H3 C6 H5 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 n-C3 H7 2,4-diCH3OC6 H3 2,5-diClC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diCH3OC6 H3 n-C3 H7 n-C3 H7 2,4-diClC6H3 2,4-diFC6H3 2,4,5-triClC6H2 C6 H5 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 n-C3 H7 2,4,6-triFC6H2 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 (C6 H4 )(C6 H5 ) 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 CH2 (CH3 )2 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 CH(CH3 )2 (CH2 )7 CH3 (CH2 )7 CH3 (CH2 )7 CH3 2,4-diFC6H3 CH(CH3 )2 2,4-diFC6H3

60

29

(CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )5 CH3 (CH2 )7 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )8 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )2 CH3 H (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 CH3 (CH2 )6 CH3 2,4,6-triFC6H2 C6 H5 2,4,6-triFC6H2 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3

aceite(f) 91-93 144-146 68-70 187-189 119-121 78-80 80-83 (HCl sal) 100-102 (g) 68-70(h) 142-145(HCl sal) 55-58(i) aceite(j) l´ıquido(k) aceite(l) 78-80(m) 65-75(n) 70-72(o) oil(p) 74-76 99-101 110-112 aceite(q) 65-70

ES 2 063 102 T3

Ej. No.

R1

212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257

C6 H4 OC6 H4 n-C3 H7 n-C3 H7 2-Piridinilo 2-Piridinilo 3-Piridinilo 3-Piridinilo 4-Piridinilo 4-piridinilo 2-CH3 OC6 H4 2-CH3 OC6 H4 3-CH3 OC6 H4 3-CH3 OC6 H4 C6 H11 C6 H11 C6 H5 4-(CH3 )2 HC6 H4 2-Furanilo 2-Furanilo 4-(t-C4 O9 )C6 H4 4-(t-C4 H9 )C6 H4 2-thienylo 2-thienylo 4-HO-C6 H4 4-HO-C6 H4 (CH3 )2 CH (CH3 )2 CH C6 H5 -CH2 C6 H5 -CH2 C6 H4 -2-OCH2 O-2’-C6 H4 C6 H4 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 C6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-CH3 OC6 H4 C6 H11 4-CH3 OC6 H4 (CH3 )2 CH 4-(CH3 )2 HC6 H4 C6 H11 4-(CH3 )2 HC6 H4 (CH3 )2 CH C6 H11 (CH3 )2 CH C6 H5 4-CH3 OC6 H4 C6 H5 4-(CH3 )2 HC6 H4 C6 H5 C6 H11 C6 H5 (CH3 )2 CH 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SO2 C6 H4 4-CH3 SO2 C6 H4 C6 H5 4-CH3 SC6 H4 C6 H5 4-CH3 SOC6 H4 C6 H5 4-CH3 SO2 C6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4 4-(CH3 )2 HC6 H4

R2

R3

R4

n

R6

p.f.◦C

H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H CH2 CH3 C6 H5 CH2 C6 H5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H

2,4-diFC6H3 n-C3 H7 C6 H11 2,4-diCH3 OC6 H3 2,4,6-triFC6H2 3-FC6 H4 CH(CH3 )2 C6 H5 (CH2 )7 CH3 2,6-diClC6H3 CH3 (C6 H4 )(C6 H5 ) 2,4-diFC6H3 C6 H11 C6 H5 2,4-diFC6H3 C6 H11 2,4-diFC6O3 C6 H11 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 (CH2 )7 CH3 (CH2 )7 CH3 n-C3 H7 C6 H11 2,4-diCH3 OC6 H3 2,4,6-triFC6H2 3-FC6 H4 CH(CH3 )2 C6 H5 (CH2 )7 CH3 n-C3 H7 C6 H11 C6 H5 2,4-diFC6H3 C6 H11 (CH2 )7 CH3 n-C3 H7 C6 H11 C6 H5 2,4-diFC6H3 C6 H11 (CH2 )7 CH3

5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 3 3 8 8 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 3 8 5 5 5 5 3 8 5

(CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )8 CH3 CH3 C6 H5 3-FC6 H4 (CH2 )3 CH3 C6 H5 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 C6 H5 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 C6 H5

82-87

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

30

ES 2 063 102 T3 Notas a Pie de P´ agina de la Tabla 1

5

(a) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 11.6(s,1H), 7.7-7.1(m,10H), 4.4(t,1H,J-5Hz), 3.4(t,2H,J-6.7Hz), 3.2-2.9(m,5H), 1.8-1.0(m,29H), 1.0-0.8(m.7H). (b) RMN 1 H (CDCl3) δ 8.79-7.63(m,7H), 7.29-7.12(m,2H), 6.87-6.73(m,2H), 6.44(sa,1H), 3.343.08(m,6H), 1.83-1.18(m,16H), 0.86(t,3H).

10

(c) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10.6-10.0(sa,1H), 7.80(m,1H),7.35-7.00(m,8H), 6.8-6.57(m,2H) 6.4(sa,1H), 3.89(t,2H), 3.25(t,2H), 3.00(t,2H) 2.33(5,3H), 2.32(5,3H), 1.79-1.29(m,16H), 0.88(t,3H). (d) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 11.1-11.0(sa.1H), 7.64(m,1H), 7.5(d,2H), 7.27(m,6H), 6.75(m,1H), 6.53(m,1H), 6.33(sa,1H)t 3.45(t,2H), 3.26(t,2H), 2.98(t,2H), 1.82-1.25(m,16H), 0.90(t,3H).

15

(e) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10.8-10.7(m,1H), 8.0-7.2(m,7H), 6.9-6.6(m,2H), 6.0-5.9(m,1H), 3.4(t.2H,J6.6Hz), 3.3(t,2H,J-7.6Hz), 3.0(t,211,J-6.5Hz), 1.9-1.2(m,18H), 0.9(t,311,J-7.2Hz). (f) RMN 1 (CDCl3 ) δ 10.4-10.1(m,1H), 8.0-7.8(m,1H), 7.2-6.9(m,2H), 6.9-6.75(m.2H), 6.5-6.4(m,1H), 3.4-3.2(m,4H), 3.0(t,2H,J=7Hz), 1.9-1.1(m,19H), 0.9(t,3H,J-8Hz).

20

(g) RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ 12.17(sa,1H), 7.94(sa,1H), 7.43-6.77(m,11H), 3.57(s,3H), 3.24(m,4H), 3.19(s,3H), 3.07(t.2H), 1.76-1.18(m,16H), 0.85(t,314). 25

(h) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10.03-9.55(sa 1H), 7.86(m,1H), 7.58-7.20(ma, 4H), 6.82-6.61(m,6H), 6.42(sa,1H), 3.30-3.21(m,2H), 2.94(sa,14H), 1.78-1.26(m.16H), 0.88(t,3H). (i) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 9-50-9-18(sa,1H), 7.97(m,1H), 6.80(m,2H),6.41(sa,1H), 3.31(m,4H), 2.86(t,2H), 2.68-2.37(m,2H), 1.91-1.13(m,36H), 0.89(t,3H).

30

(j) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10.2-9.8(sa,1H), 7.85(m,1H), 7.70-7.16(m,7H), 6.75(m,1H), 6.89(d,3H), 6.39(sa.1H), 3.38(t,2H), 3.25(t,2H), 3.01(t.2H), 2.95(s,6H), 1.85-1.25(m,16H), 0.9(t,3H). (k) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10.35-10.35(sa,1H), 7.95(m,1H), 7.50-7.36(m,2H), 6.98-6.69(m,4H), 6.49,6.38(m,3H), 3.35(t,2H), 3.25(t,2H), 3.05(t,2H), 1.79-1.27(m,16H), 0.90(t,3H).

35

(l) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 7.47(d,4H), 6.84(d,4H), 4.12(d,1H), 3.84(m,1H), 3.80(s,6H), 3.33(t,2H), 3.07(t,2H), 2.96(t,2H), 1.8-1.24(m,16H), 1.08(d.6H), 0.90(t,3H). (m) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10-15-10.0(sa,1H), 7.82(m,1H), 7.53(m,2H), 7.31(m,6H), 6.73(m,1H), 6.61(m,1H), 3.4(t,2H), 3.26(t,2H), 3.00(t.2H), 1.82-1.49(m,12H), 1.33( 22H), 0.9(t,3H).

40

(n) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10.8-10.76(sa,1H), 7.70(m,1H), 7.15(m,2H), 7.31(m,2H), 6.82(m,4H), 6.73(m,1H), 6.58(m,1H), 6.40(sa, 1H), 3.8(s,6H), 3.46(t,2H), 3.01(5,3H), 2.94(t,2H), 1.781.44(m,6H). 45

(o) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 7.56-7.33(sa,4H), 6.67(d,4H), 4.11(d,1H), 3.89(m,1H), 3.3(t,2H), 3.08(t,2H), 2.95(sa 14H), 1.84-1.25(m,16H), 1.1(d,6H), 0.9(t,3H). (p) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 7.7-6.9(m,14H), 4.1(t,1H,J=5.4Hz), 3.8-3.65(m,2H), 3.1-2.9(m,4H), 1.91.0(m,18H), 0.85(t,3H,J=6.7Hz).

50

55

(q) RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ 11.58(s,1H), 5.71(d,1H),3.75(m,1H), 3.07(t,4H), 2.95-2.78(m,4H), 1.571.1(m,16H), 1.14(d,6H), 1.10(d,6H), 1.03(d,6H), 0.85(t,3H). Ejemplo 267 Preparaci´ on de la N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptiltiourea

60

Empleando el m´etodo del Ejemplo 1, Parte E, utilizando isotiocianato de 2,4-difluorofenil (0,14 g, 0,0008 moles), se obtuvo el compuesto del t´ıtulo (0,19 g, 0,00031 moles) como un s´ olido blanco, p.f. 116-118◦. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 9,5-9,4 (s, 1H), 7,8-7,1 (m, 11H), 7,0-6,7 (m, 3H), 3,8 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,6 (t, 2H, J=7,8 Hz), 3,1 (t, 2H, J=7 Hz), 1,91,1 (m, 18H), 0,9 (t, 3H, J=4 Hz). 31

ES 2 063 102 T3 Ejemplo 269 Preparaci´ on de la N (2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-ilsulfinil)pentil]-N-heptilurea 5

10

A una soluci´ on de N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea (0,59 g, 0,001 mol) en cloruro de metileno (50 ml) enfriada a 780 se a˜ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on de a´cido metacloroperbenzoico (0,286 g, 0,0017 moles) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla de reacci´on o calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de se agit´ o a -78◦ durante 1 hora y entonces se dej´ nadi´ o, gota a gota, una soluci´ on saturada de bisulfito s´ odico. reacci´on se enfri´o entonces a 0◦ y despu´es se a˜ Las capas se separaron y la capa org´anica se lav´o con bisulfito s´ odico saturado. Las capas se separaron y la soluci´on de cloruro s´ odico se elimin´o, se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron a vac´ıo. El residuo (0,76 g) se cromatografi´ o con hexano-acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto del t´ıtulo (0,43 g, 0,00071 moles) como un s´ olido amarillo, p.f. 77-790. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 8,1-7,9 (m, 1H), 7,6-7,2 (m, 10H), 6,9-6,7 (m, 2H), 6,4 (d, 1H, J=3,3 Hz), 3,4-3,1 (m, 6H), 2,0-1,1 (m, 18H), 0,9 (t, 3H, J=6,4 Hz).

15

Ejemplo 272 Preparaci´ on de la N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-[(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)sulfonil]pentil]-N-helptilurea 20

25

A una soluci´ on de N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea (0,11 R (0,234 g, 0,00038 g, 0,00019 moles) en metanol (5 ml) se a˜ nadi´ o, poco a poco como un s´olido, Oxone moles) y la mezcla de reacci´on se agit´o a temperatura ambiente durante 7 horas. Los s´ olidos se separaron por filtraci´ on y se lavaron con metanol. El filtrado se concentr´ o a vac´ıo y el residuo se cromatografi´ o con hexano-acetato de etilo 6:4 para dar el compuesto del t´ıtulo (0,06 g, 0,000096 moles) como un s´ olido incoloro v´ıtreo, p.f. 66-68◦. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,857,75 (m, 1H), 7,6-7,1 (m, 11H), 6,8-6,6 (m, 2H), 6,4 (s, 1H), 3,4 (t, 4H, J=10 Hz), 3,25 (t, 2H, J=7 Hz), 1,9-1,75 (m, 2H), 1,75-1,4 (m, 6H), 1,4-1,1 (m, 8H), 0,9 (t, 3H, J=8 Hz). Ejemplo 329

30

Preparaci´ on de la N’-(2,4-difluorofenil-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-ilamino)pentil]-N-heptilurea

35

40

45

Parte A. Una soluci´on de 2-bromo-4,5-difenil-1H-imidazol (3,5 g, 0,0117 moles) en 1,5-diaminopentano (20 ml) se calent´o a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacci´ on se concentr´ o a vac´ıo para dar un aceite viscoso que se disolvi´o en cloruro de metileno (60 ml) y se lav´ o con NaHCO3 acuoso al 10% agua (2 x 50 ml), salmuera, se sec´o sobre sulfato magn´esico y se concentr´o a vac´ıo para dar 5-(4,5-difenil1H-imidazol-2-ilamino)aminopentano como un aceite viscoso (3,5 g, 0,0109 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,55-7,09 (m, 10H), 4,79-3,79 (s ancho, 3H), 3,14 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,79-1,22 (m, 6H). Parte B. A una soluci´ on de 5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-ilamino)aminopentano (1,7 g, 0,00531 moles) y ogeno, se trietilamina (0,58 g, 0,0058 moles) en cloruro de metileno enfriada a 0◦ en atm´osfera de nitr´ a˜ nadi´ o lentamente cloruro de heptanoilo (0,788 g, 0,00531 moles). La mezcla de reacci´on se agit´o duo sobre agua y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos rante 1 hora a 0◦ , se verti´ org´ anicos se reunieron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magn´esico para dar N[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-ilamino)pentil]heptanamida como un aceite viscoso. El producto se purific´ o por cromatograf´ıa instant´anea sobre gel de s´ılice (250 ml) eluy´endolo con cloruro de metileno:metanol (95:5 v:v), para dar una espuma a´mbar (1,3, 0,003 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,43-7,15 (m, 10H), 6,3 (m, 1H), 3,24-3,1 (m, 4H), 2,09 (t, 2H), 1,6-1,16 (m, 14H), 0,84 (t, 3H).

50

Parte C. Empleando el m´etodo del Ejemplo 118, Parte B, pero utilizando N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol2-ilamino)pentil]heptanamida, se obtuvo N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-ilamino)pentil]-N-heptilamina como un aceite ´ambar (1,00 g, 0,00238 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,56-6,85 (m, 10H), 3,23 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,68-0,90 (m, 16), 0,88 (t, 3H).

55

Parte D. Empleando el m´etodo del Ejemplo 118, Parte C, pero utilizando N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol2-ilamino)pentil]-N-heptilamina, se obtuvo el compuesto del t´ıtulo como una espuma amarilla (0,395 g, 0,000688 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 8,37-7,1 (m, 11H), 6,9-6,67 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 4,53 (s ancho, 1H), 3,27 (m, 6H), 1,74-1,23 (m, 16 H), 0,89 (t, 3H).

60

32

ES 2 063 102 T3 Ejemplo 330 Preparaci´ on de la N’-(2,4-difluorofenil)-N-[6-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)hexil]-N-heptilurea 5

10

15

20

25

30

35

40

Parte A. A una soluci´ on de 4,5-difenil-1-[(trimetilsilil)etoximetil]-1H-imidazol (2,5 g, 0,00734 moles) (B. Lipshutz, B. Huff, W. Hazen, Tetrahedron Letters, 29, 3411-14, 1988), en tetrahidrofurano seco (50 ml) osfera de nitr´ ogeno, se a˜ nadi´ o lentamente n-butillitio en hexano (2,5 M, 0,00734 enfriada a -78◦ en atm´ moles). La mezcla de reacci´on se agit´o durante una hora y se a˜ nadi´ o r´apidamente 1,6-dibromohexano (2,68 g, 0,0011 moles), se agit´o durante 0,5 horas y se dej´ o calentar hasta temperatura ambiente y se agit´ o durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacci´on se verti´ o sobre agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas org´ anicas se reunieron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron para dar un aceite viscoso. El producto se purific´o por cromatograf´ıa instant´anea sobre gel de s´ılice (250 ml) eluy´endolo con hexano:acetato de etilo (70:30 v:v) para dar 6-bromo-1-(4,5-difenil-1-[(trimetilsilil)etoximetil]imidazol-2-il)hexano como un aceite (2,18 g, 0,00424 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,53-7,16 (m, 10H), 5,10 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90(t, 2H), 1,99-1,5 (m 8H), 0,875 (t, 2H), 0,008 (s, 9H). Parte B. A una soluci´ on de 6-bromo-1-(4,5-difenil-1-[(trimetilsilil)etoximetil]-1H-imidazol-2-il)hexano (1,0 g, 0,00195 moles) y N-heptilamina (0,45 g, 0,00389 moles) en acetonitrilo (25 ml) se calent´o a 600 durante 8 horas. La mezcla de reacci´on se verti´ o sobre bicarbonato s´ odico acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos org´anicos se reunieron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron para dar N-[6-(4,5-difenil-1-[(trimetilsilil)etoximetil]-1H-imidazol-2il)hexil]-N-heptilamina como un aceite viscoso incoloro (1,04 g, 0,00189 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,52-7,2 (m, 10H), 5,11 (s, 2H), 4,7-4,2 (s ancho, 1H), 3,3 (t, 2H), 2,93-2,70 (m, 6H), 1,95-1,34 (m, 18H), 0,93 (t, 3H), 0,86 (t, 2H), 0,005 (s, 9H) Parte C. Empleando el m´etodo del Ejemplo 118, Parte C, pero utilizando N-[6-(4,5-difenil-1[(trimetilsilil) etoximetil] imidazol-2-il)hexil]-N-heptilamina se aisl´o la N’-(2,4-difluorofenil)-N-[6-(4,5difenil-1-[(trimetilsilil)etoximetil]imidazol-2-il)hexil]-N-heptilurea como un s´ olido viscoso (1,40 g, 0,00199 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 8,12 (m, 1H), 7,53-7,16 (m, 10H), 6,88 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 3,33 (m, 6H), 2,90 (t, 2H), 2,0-1,34 (m, 18H), 0,88 (t, 3H), 0,79 (t, 2H), 0,055 (s, 9H). Parte D. A una soluci´ on de N’-(2,4-difluorofenil)-N-[6-(4,5-difenil-1-[(trimetilsilil)etoximetil]-1H-imidazol2-il)hexil]-N-heptilurea (0,60 g, 0,000853 moles) en tetrahidrofurano seco (10 ml) en atm´ osfera de nitr´ ogeno, se a˜ nadi´ o fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 3,41 ml) y la mezcla de reacci´on se calent´o a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacci´ on se enfri´o, se verti´ o sobre agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas org´anicas se reunieron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magn´esico y se concentraron a vac´ıo. El producto se purific´ o por cromatograf´ıa instant´anea sobre gel de s´ılice (75 ml) eluy´endolo con hexano:acetato de etilo (60:40 v:v) para dar el compuesto del t´ıtulo como un cristal incoloro (0,26 g, 0,000454 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 9,5-9,0 (s ancho, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,5-7,2 (m, 10H), 6,83-6,7 (m, 2H), 6,4 (d, 1H), 3,28 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 1,75-1,26 (m, 18H), 0,88 (t, 3H). Tabla 2

45

50

55

60

33

ES 2 063 102 T3

Ej. No. R1

R2

R3

R4

258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304

C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 4-FC6 H4 3-Piridinilo C 6 H5 4-FC6 H4 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 4-FC6 H4 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 (CH3 )2 CH C6 H5 C 6 H5 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 (CH3 )2 CH (CH3 )2 CH

H H H H H CH3 C 6 H5 H H H H H H H H H H H CH3 H H H H CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 CH3

2,4-diFC6 H3 2,4-diCH3 OC6 H3 2,4-diFC6 H3 n-C3 H7 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 2,4,6-triFC6 H2 2,4,6-triFC6 H2 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 n-C3 H7 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 n-C3 H7 n-C3 H7 n-C3 Hz 2,4,6-triFC6 H2 2,4-diCH3 OC6 H3 2,4-diFC6 H3 n-C5 H11 C 6 H5 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 n-C3 H7 2,4,6-triFC6 H2 2,4-diClC6H3 3,4,5-triCH3OC6 H2 CH3 2,4,6-triFC6 H2 (CH2 )2 CH3 3-FC6 H4 C6 H11 2,4-diCH3 OC6 H3 2,4,6-triFC6 H2 3-FC6 H4 CH(CH3)2 C 6 H5 (CH2 )7 CH3 2,6-diClC6H3 CH3 (C6 H4 )(C6 H5 ) 2,4-diFC6 H3 C6 H11 C 6 H5

X

Y n R6

p.f.◦C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 4-FC6 H4 C6 H5 C6 H5 4-FC6 H4 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 4-FC6 H4 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 (CH3 )2 CH (CH3 )2 CH 4-CH3 OC6H4 4-CH3 OC6H4 4-CH3 OC6H4 4-CH3 OC6H4 4-CH3 OC6H4 4-CH3 OC6H4 4-CH3 OC6H4 4-CH3 OC6H4 4-CH3 OC6H4 (CH3 )2 CH (CH3 )2 CH

55

60

34

O O O O O O O O O S S SO SO SO SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 NH NH NH NH NH CH3 NCH3 NCH2 C6 H5 NCH2 C6 H2 NC3 H7 NC3 H7 NC6 H13 S S S NH CH2 SO SO2 O NH CH2 O NH CH2 SO SO2 O

O O O O S O O O O S S O O O O O O S O O O O O O O O O O O O O S S S O O O O S S S O O O O O H2

5 5 8 8 5 8 8 5 5 5 8 5 8 5 5 8 8 5 5 5 5 8 4 7 5 8 6 5 8 4 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

(CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )8 CH3 (CH2 )5 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )8 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )5 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3

116-118 77-79

66-68

124-126 89-91 161-163

ES 2 063 102 T3

Ej. No. R1

R2

R3

R4

305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330

C 6 H5 4-CH3 OC6 H4 C 6 H5 (CH3 )2 CH C6 H5 4-CN3 OC6 H4 (CH3 )2 CH 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-CH3 OC6 H4 C 6 H5 C 6 H5 (CH3 )2 CH 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SOC6 H4 4-CH3 SO2 C6 H4 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5

H H H H H H H H H H H H H H H C 6 H5 CH2 CH3 CH2 C6 H5 H H H H H H H H

2,4-diFC6 H3 C6 H11 n-C3 H7 C6 H11 CH(CH3)2 C 6 H5 2,4-diFC6 H3 C6 H11 (CH2 )7 CH3 n-C3 H7 C6 H11 CH(CH3)2 C 6 H5 2,4-diFC6 H3 C6 H11 (CH2 )7CH3 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 C6 H11 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3 2,4-diFC6 H3

X

Y n R6

p.f.◦C

5

10

15

20

25

30

35

C6 H5 4-CH3 OC6H4 C6 H5 (CH3)2 CH (CH3)2 CH C6 H5 (CH3)2 CH 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-CH3 OC6H4 C6 H5 C6 H5 (CH3)2 CH 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SOC6 H4 4-CH3 SO2 C6 H4 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SOC6 H4 4-CH3 SO2 C6 H4 C6 H5 C6 H5

NH CH2 O NH CH2 O NH CH2 SO SO2 NH CH2 CH2 S 5 S S S S O CH2 NH S S NH CH2

H2 H2 S S S H2 H2 H2 O O O O S H2 H2 H2 H2 H2 O H2 S O H2 S O O

3 3 5 5 5 5 3 8 5 5 5 5 5 3 8 5 5 5 8 8 5 5 5 5 5 5

(CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 C6 H5 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 C3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 C 6 H5 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )8 CH3 CH3 C6 H5 (CH2 )6 CH3 espuma (CH2 )6 CH3 vitreo

Ejemplo 331 Preparaci´ on de la 2,4-difluoro-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilbencenoacetamida

40

45

A una soluci´ on de N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-1-heptanamina (2,2 g, 0,005 moles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,81 g, 0,006 moles) y ´acido 2,4-difluorofenilac´etico (1,12 g, 0,0065 moles) nadi´ o, poco a poco como un s´olido, diciclohexilcarbodiimida en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0◦ se le a˜ (1,24 g, 0,006 moles). La mezcla de reacci´on se agit´o a 0◦ durante 2,5 horas, y despu´es a temperatura ambiente durante 72 horas. Los s´ olidos se filtraron y se lavaron con cloroformo. El filtrado se concentr´ oa vac´ıo y el residuo (5,2 g) se cromatografi´ o con hexano-acetato de etilo 7:3. El s´ olido resultante se tritur´ o con hexano para dar el compuesto del t´ıtulo (2,59 g, 0,0044 moles) como un aceite amarillo. RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,6-7,0 (m, 11H), 6,8-6,5 (m, 2H), 3,7 (d, 2H, J=13,7 Hz), 3,5 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,4-3,0 (m, 3H), 2,9 (t, 2H, J=6,1 Hz), 1,8-1,1 (m, 17H), 0,9 (t, 3H, J=6,6 Hz). Ejemplo 344

50

Preparaci´ on de la N-[5-[4,5-bis(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-2,4-difluoro-N-heptilbencenoetanamina 55

60

A una soluci´ on de hidruro de litio y aluminio (1 N en tetrahidrofurano, 2 ml) en tetrahidrofurano seco (30 ml), se a˜ nadi´ o lentamente una soluci´ on de N-[5-[4,5-bis(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-iltio] pentil 3-2,4-difluoro-N-heptilbencenoacetamida (0,70 g, 0,00107 moles) en tetrahidrofurano seco (15 ml). La mezcla de reacci´on se calent´o a reflujo durante 5 horas y se dej´ o enfriar entonces hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacci´on se verti´ o sobre una mezcla de sulfato s´ odico acuoso al 10% (150 ml) y R y el filtrado se extrajo con acetato hielo (150 ml). La emulsi´ on resultante se filtr´ o a trav´es de Celite de etilo (3 x 100 ml). La capa org´anica se lav´ o con agua, salmuera, se sec´o sobre sulfato magn´esico y se concentr´o a vac´ıo para dar un aceite crudo. El producto se purific´ o por cromatograf´ıa instant´ anea sobre gel de s´ılice (100 ml) eluy´endolo con metanol:cloruro de metileno (5:95 v:v) para dar el compuesto del 35

ES 2 063 102 T3 t´ıtulo como un aceite viscoso incoloro (0,46 g, 0,000723 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 9,2-9,15 (s ancho, 1H), 7,56-7,25 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 6,94-6,70 (m, 6H), 3,81 (m, 6H), 3,07 (t, 2H), 2,74-2,58 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 1,53-1,20 (m, 14H), 0,91 (t, 3H). 5

Ejemplo 346 Preparaci´ on de la N-[5-[4,5-bis(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N-heptilciclohexanoacetamida

10

Parte A. Empleando el m´etodo del Ejemplo 118, Parte C, pero utilizando cloruro de 2-ciclohexanoacetilo, se obtuvo N-heptil-N-(5-hidroxipentil)ciclohexanoacetamida como un aceite (1,5 g, 0,0046 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 3,70-3,61 (m, 2H), 3,37-3,18 (m, 4H), 2,03 (d, 2H), 1,97-1,08 (m, 26 H), 1,02-0,86 (m, 4H).

15

Parte B. Empleando el m´etodo del Ejemplo 118, Parte D, pero utilizando N-heptil-N-(5-hidroxipentil)ciclohexanoacetamida, se aisl´o la N-(5-bromopentil)-N-heptilciclohexanoacetamida como un aceite (1,3 g, 0,003 34 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 3,47-3,3 9 (m, 2H), 3,36-3,18 (m, 4H), 2,17 (d, 2H), 1,96-0,86 (m, 30H).

20

Parte C. Empleando el m´etodo del Ejemplo 118, Parte E, pero utilizando N-(5-bromopentil)-Nheptilciclohexanoacetamida se aisl´ o el compuesto del t´ıtulo como un aceite (0,47 g, 0,00075 moles). RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ: 12,34 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,09 (d, 2H), 1,73-0,81 (m, 30H).

25

Se prepararon o se pod´ıan haber preparado de modo an´ alogo amidas adicionales, las cuales est´ an listadas en la Tabla 3, conforme a los procedimientos de los Ejemplos 331, 344 y 346. Tabla 3

30

35

40

45

50

55

Ej. No. R1

R2

R3 R4

X Y n R6

p.f.◦C

331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345

C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 (CH3 )2 CH 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 C6 H5 4-CH3 OC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4

H H H H H H H H H H H H H H H

S O S O S O S O S O S O S O S O S O S O S O S O S H2 S H2 S O

aceite aceite(a) aceite(b) 57-58 aceite(c) aceite(d) aceite(e) aceite (f) aceite(g) aceite(n) aceite(i) aceite(j) aceite(k) aceite aceite(l)

C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 (CH3 )2 CH 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 C6 H5 4-CH3 OC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4

CH2 -2,4-diFC6H3 CH2 CH2 CH3 CH2 (CH2 )2 CH3 CH2 (C6 H4 )(C6 H5 ) CH2 C6 H11 2,4-diFC6 H3 C6 H5 CH2 -C6 H11 (CH2 )2 CH3 CH2 -3,4-diClC6H3 CH2 -C6 F5 CH2 -2,4-diFC6H3 (CH2 )2 CH3 CH2 -2,4-diFC6H3 CH2 C6 H11

60

36

5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

(CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3

ES 2 063 102 T3

Ej. No. R1

R2

R3

R4

H H H H N N H H H H H CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H CH2 C6 H5 C6 H5 H H H H H H H CH3 H H H H H H H H H H H H H

CH2 C6 H11 n-C3 H7 CH2 ,-2,4-diCH3OC6 H3 CH2 -2,4,6-triFC6H2 CH2 -3-FC6 N4 CH(CH3 )2 C6 H5 (CH2 )7 CH3 2,6-diClC6H3 CH3 CH2 (C6 H4 )(C6 H5 ) 2,4-diFC6H3 C6 H11 C6 H5 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 C6 H11 CH2 -2,4-diFC6H3 CH2 -2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 CH2 -2,4-diFC6H3 C6 H11 (CH2 )7 CH3 (CH2 )7 CH3 2,4-diFC6H3 CH2 -2,4-diFC6H3 CH2 -2,4-diFC6H3 CH2 -2,4-diFC6H3 CH2 -2,4-diFC6H3 CH2 -2,4-diFC6H3 CH2 -2,4-diFC6H3 n-C3 H7 CH2 C6 H11 CH(CH3 )2 CH2 C6 H5 CH2 -2,4-diFC6H3 CH2 C6 H11 (CH2 )7 CH3 n-C3 H7 C6 H11 CH(CH3 )2 C6 H5 2,4-diFC6H3 C6 H11 (CH2 )7 CH3

X

Y n R6

p.f.◦C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390

4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 n-C3 H7 n-C3 H7 3-Piridinilo 3-Piridinilo 4-Piridinilo 4-Piridinilo 2-CH3 OC6 H4 2-CH3 OC6 H4 3-CH3 OC6 H4 3-CH3 OC6 H4 C6 H11 C6 H11 C6 H5 4-(CH3 )2 NC6 H4 2-Furanilo 2-Furanilo 4-(t-C4 H9 )C6 H4 4-(t-C4 H9 )C6 H4 2-Tienilo 2-Tienilo 4-HOC6 H4 4-HOC6 H4 (CH3 )2 CH (CH3 )2 CH C6 H5 CH2 C6 H5 CH2 C6 H4 -2-OCH2 O-2’-C6H4 4-CH3 C6 H4 4-CH3 C6 N4 4-CH3 OC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-CH3 OC6 H4 C6 H11 4-CH3 OC6 H4 (CH3 )2 CH 4-(CH3 )2 NC6 H4 C6 H11 4-(CH3 )2 NC6 H4 (CH3 )2 CH C6 H4 OC6 H4 C6 H5 4-CH3 OC6 H4 C6 H5 4-(CH3 )2 NC6 H4 (CH3 )CH (CH3 )2 CH 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SOC6 H4 4-CH3 SOC6 H4 4-CH3 SO2 C6 H4 4-CH3 SO2 C6 H4 C6 H5 4-CH3 SC6 H4 C6 H5 4-CH3 SOC6 H4 C6 H5 4-CH3 SO2 C6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 C6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4

60

37

S S CH2 NH S O CH2 NH S O CH2 NH S O CH2 5 O CH2 NH S O NH NH S S S NH CH2 S NH CH2 S SO S S S S S SO2 S S S SO S SO2

O O O O H2 O O O O H2 O O O O H2 O O O H2 O O O O H2 O O O O O O O O O O O S O O O O H2 O O O O

5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 3 8 8 5 5 5 5 3 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 3 8 5 5 5 5 5 3 8 5

(CH2 )6 CH aceite (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH)8 CH3 CH3 C6 H5 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 C6 H5 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 C6 H5 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 C6 H5

ES 2 063 102 T3 Notas a Pie de P´ agina de la Tabla 3

5

(a) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 11.7-11.6(sa,1H), 7.7-7.1(m,10H), 3.4(t,2H,J-7Hz), 3.3-3.2(m,211), 2.9(t,2H,J7Hz), 2.35-2.25(m,2H), 1.8-1.1(m,18H), 1.0-0.8(m,6H). (b) RMN 1 H(CDCl3 ) δ 13-8-11.7(bs,1H), 7.7-7.1(m,10H), 3.4(t,2H,J=6.6Hz), 2.9(t,2H,J-6.5Hz), 2.4-2.2 (m,2H), 1.8-1.1(m,20H), 0.85(sextete,6HJ-4.1Hz).

10

3.2(t,211,J-8.7),

(c) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 7.6-7.1(m,11H), 3.4-2.9(m,6H), 2.2-2.1(m,2H), 1.8-1.0(m,27H), 0.9-0.8(m,3H). (d) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 7.6-7.2(m,11H), 6.9-6.8(m,2H), 3.7-3.4(m.2H), 3.2-3.0(m,4H), 1.9-1.0(m,17H). (e) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 7.6-7.1(m,16H), 3.6-3.4(m,2H), 3.32.9(m,4H), 1.9-1.0(m,16H), 0.9-0.8(m,3H).

15

(f) RMN 1 H(DMSO-d6 ) δ 11.64(sa,1H), 3.18(m,4H), 2.98-2.74(m,4H), 2.08(d,2H), 1.77-0.81(m,42H). (g) RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ 12.36(s-1H), 7.39(d,2H), 7.31(d,2H), 6.95(d,2H), 6.85(d,2H), 3.76(s,3H), 3.74(s,3H), 3.28-3.03(m.6H), 2.22(t,2H), 1.75-1.11(m,18H), 0.83(m,6H).

20

(h) RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ 12.35(sa 1H), 7.62-7.17(m,7H),6.95(d,2H), 6.85(d,2H), 3.8-3.66(m,8H), 3.353.02(m,6H), 1.78-1.14(m,16H), 0.85(m,3H). (i) RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ 12.33 (sa, 1H), 7.37 (d. 2H), 7.31(d, 2H) 6.94(d,2H), 6.83(d,2H), 3.82(d,2H), 3.77(5,3H), 3.73(s,3H), 3.42-3.01(m,6H), 1.81-1.16(m,16H), 0.85(m,3H).

25

30

(j) RMN 1 H (DMSO-d6 ), 12.32(sa,1H), 7.43-6.8(m,11H), 3.78(s,3H), 3.73(s,3H), 3.65(s,2H), 3.353.01(m,611), 1.77-1.16(m,16H), 0.87(m,3H). (k) RMN 1 H (CDCl3 ) 6 7.6-7.2(m,10H), 2.1(t,2H,J=7.4Hz), 2.5-2.3(m,7H), 1.8-1.6(m,2H), 1.51.2(m.18H), 0.9(quintete, 6H,J=5.1Hz). (l) RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ 12.12(s.1H), 7.31(d,2H), 7.20(d,2H), 6.70(d,2H), 6.63(d,2H), 3.18(m,4H), 3.03(m,2H), 2.91(s,6H), 2.87(s,6H), 2.08(d,2H), 1.64-0.82(m,30H).

35

Ejemplo 391 Preparaci´ on del [5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]heptilcarbamato de ciclohexilo

40

45

A una soluci´ on de N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-1-heptanamina (0,87 g, 0,002 moles) y nadi´ o gota a gota, una soluci´ on de cloroforbicarbonato s´ odico (5%, 1 ml) en tolueno (10 ml) a 0◦ se a˜ miato de ciclohexilo (0,32 g, 0,002 moles) en tolueno (5 ml). La mezcla de reacci´on se dej´ o calentar hasta temperatura ambiente y se agit´ o durante toda la noche. El disolvente se elimin´o a vac´ıo. El residuo (1,0 g) se cromatografi´o con hexano-acetato de etilo 7:3 para dar el compuesto del t´ıtulo (0,61 g, 0,0011 moles) como un aceite amarillo. RMN 1 H (CDCl3 ) β: 11,1 (s ancho, 1H), 7,7-7,2 (m, 10H), 4,6 (s ancho, 1H), 3,3 (t, 2H, J=5,1 Hz), 3,2 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,0 (t, 2H, J=5,2 Hz), 1,9-1,2 (m, 26H), 0,9-0,8 (m, 3H). Ejemplo 401

50

55

60

Preparaci´ on del N-[5-(4,5-bis(1-metiletil)-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilcarbamato de fenilo Parte A. Empleando el m´etodo del Ejemplo 118, Parte B, pero utilizando cloroformiato de fenilo y trietilamina, se obtuvo el N-heptil-N-(5-hidroxipentil)carbamato de fenilo como un aceite (3,18 g, 0,00989 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,40-7,06 (m, 5H), 3,68-3,63 (m, 2H), 3,42-3,27 (m, 4H), 2,08-1,95 (s ancho, 1H), 1,75-1,26 (m, 16H), 0,90 (t, 3H). Parte B. Empleando el m´etodo del Ejemplo 118, Parte C, pero utilizando N-heptil-N-(5hidroxipentil)carbamato de fenilose aisl´ o N-(5-bromopentil)-N-heptilcarbamato de fenilo como un aceite (3,8 g, 0,0099 moles). RMN 1 H (CDCl3 ) δ: 7,39-7,07 (m, 5H), 3,47-3,25 (m, 6H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,75-1,26 (m, 14H), 0,87 (t, 3H). Parte C. Empleando el m´etodo del Ejemplo 118, Parte D, pero utilizando N-(5-bromopentil)-Nheptilcarbamato de fenilo, se aisl´o el compuesto del t´ıtulo como un aceite (0,3 g, 0,000615 moles). RMN 38

ES 2 063 102 T3 1

H (DMSO-d6 ) δ: 11,07 (s, 1H), 7, 35 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,95 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 1,67-1,06 (m, 2H), 0,86 (m, 3H).

5

Se prepararon o se pod´ıan haber preparado de modo an´ alogo carbamatos adicionales, los cuales est´an listados en la Tabla, conforme a los procedimientos de los Ejemplos 391 y 401. Tabla 4

10

15

Ej. No. R1

R2

R3

R4

H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H H

C6 H11 C6 H5 CH2 CH(CH3 )2 CH2 CH3 (CH2 )7 CH3 4-FC6 H4 (CH2 )2 CH3 CH2 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 n-C3 H7 C6 H11 2,4-diCH3OC6 H3 CH2 -2,4,6-triFC6H2 3-F-C6 H4 CH(CH3 )2 C6 H5 (CH2 )7 CH3 2,6-diCl-C6H3 CH3 (C6 H4 )(C6 H5 ) 2,4-diFC6H3 C6 H11 C6 H5 2,4-diFC6H3 C6 H11 C6 H11 CH2 -2,4-diFC6H3 CH2 -2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 CH2 -2,4-diFC6H3 (CH2 )7 CH3

X

Y n R6

p.f.◦C

O O O O O O O O O O O O O O O H2 O O O O N2 O O O O H2 O O O H2 O O O O

aceite aceite aceite(b) aceite(c) aceite(d) aceite(e) aceite(f) aceite(g) aceite(h) aceite(i) aceite

20

25

30

35

40

45

50

55

60

391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424

C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 (CH3 )2 CN (CH3 )2 CH n-C3 H7 n-C3 H7 2-pyridinylo 2-pyridinylo 3-pyridinylo 3-pyridinylo 4-pyridinylo 4-pyridinylo 2-CH3 OC6 H4 2-CH3 OC6 H4 3-CH3 OC6 H4 3-CH3 OC6 H4 C6 H11 C6 H11 C6 H5 4-(CH3 )2 NC6 H4 2-Furanilo 2-Furanilo 4-(t-C4 H9 )C6 H4 4-(t-C4 H9 )C6 H4 2-thienylo 2-thienylo 4-HO-C6 H4 4-HO-C6 H4 (CH3 )2 CH (CH3 )2 CH C6 H5 CH2 C6 H5 CH2 C6 H4 -2-OCH2 O-2’-C6 H4 C6 H4 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-CH3 OC6 H4 C6 H11 4-CH3 OC6 H4 (CH3 )2 CH 4-(CH3 )NC6 H4 C6 H11 4-(CH3 )NC6 H4 (CH3 )2 CH C6 H11 (CH3 )2 CH C6 H5 4-CH3 OC6 H4

39

S S S S S S S S S S S S O CH2 NH S O CH2 NH S O CH2 NH S O CH2 NH O CH2 NH S O CH2 NH

5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 3 3 8 5 5 5 5 5 5

(CH2 )6 (CH2 )6 (CH2 )6 (CH2 )6 (CH2 )6 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 (CH2 )6 (CH2 )6 (CH2 )6 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 C3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )8 CH3 CH3 C6 H5 3-FC6 H4 (CH2 )3 CH3

ES 2 063 102 T3

Ej. No. R1

R2

R3

R4

425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446

4-(CH3 )2 HC6 H4 (CH3 )2 CH 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SOC6 H4 4-CH3 SO2 C6 H4 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SOC6 H4 4-CH3 SO2 C6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4

H H H H H C6 H5 CH2 CH3 CH2 C6 H5 CH3 H H H H H H H H CH3 H H H H

(CH2 )7 CH3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 2,4-diFC6H3 n-C3 H7 C6 H11 CH(CH3 )2 C6 H5 2,4-diFC6H3 C6 H11 (CH2 )7 CH3 n-C3 H7 C6 H11 CH(CH3 )2 C6 H5 2,4-diFC6H3 C6 H11 (CH2 )7 CH3

X

Y n R6

p.f.◦C

5

10

15

20

25

30

C6 H5 (CH3 )2 CH 4-CH3 SC6 H4 4-CH3 SOC6 H4 4-CH3 SO2 C6 H4 C6 H5 C6 H5 C6 H5 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4

S S S NH CH2 S NH CH2 S S S SO S S SO2 S S S SO S SO2 S

H2 O O O O O O O O H2 O O O O O O H2 O O O O S

5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 3 8 5 5 5 5 5 3 8 5

C6 H5 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 C6 H5 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 C6 H5

Notas a Pie de P´ agina de la Tabla 4 35

(a) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10.6(s,1H), 7.7-7.0(m,15H), 3.4(q.4H,J-4.7Hz),2.9(t,2H,J-5.8HZ), 1.81.2(1m,16H), 0.95-0.75 m 3H. 40

(b) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10-9(s,1H), 7.75-7.1(m.10H), 3.75(d,211,J-6.3Hz), 3.3(t,2H,J-6.OHz). 3.15(t,2H,J-7.5Hz), 3.0(t,2H,J=6.2Hz), 2.0-1.2(m,1.7H), 0.9(t,9H,J-3.2Hz). (c) RMN 1 H(CDCl3 ) δ 10.9(s,1H), 7.75-7.1(m,10H), 4.0(d,2H.J-6.8Hz), 1.1(m,19H), 1.0-0.8(m,3H).

45

3.4-2.95(m,6H), 1.9-

(d) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10.7(s,1H), 7.7-7.2(m,10H), 4.1 to 3.9(m,2H), 3.4-2.9(m,6H), 1.8-1.2(m,28H), 0.9-0.8(m,6H). (e) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10.4(s,1H), 7.7-6.8(m,14H), 3.5-2.9(m,6H), 1.9-1.1(m,16H), 1.0-0.8(m,3H).

50

(f) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10.9(s,1H), 7.75-7.1(m,10H), 4.0(q,2H,J-6.9Hz), 3.3(t,2H,J-9.5Hz), 3.2(t,2H,J7.5Hz), 3.0(t,2H,J-7.8Hz), 1.8-1.1(m,18H), 0.9(t,3H,J-7.2Hz). (g) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10-5(s,1H), 7.7-7.2(m,15H), 5.05(s,2H), 3.3(q,2H,J=5.7Hz), 3.2(t,2H,J-7.4Hz), 3.0(q,2H,J=5.4Hz), 1.8-1.1(m,16H), 0.9(t,311,J-6.4Hz).

55

60

(h) RMN 1 H (CDCl3 ) δ 10.0-9.8(sa,1H), 7.57-7.03(m,9H), 6.63(m,4H), 3.43-3.26(m,4H), 3.092.86(bs,14H), 1.81-1.25(m.16H). 0.89(t,3H). (i) RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ 12.34(s,1H), 7.39-7.22(m,6H), 7.19(t,1H), 7.06(d,2H), 6.94(d,2H), 6.84(d,2H), 3.77(s,3H), 3.72(s,3H), 3.40-3.20(m,4H), 3.09(m,2H), 1.75-1.17(m,16H), 0.84(m,3H).

40

ES 2 063 102 T3 Tabla 5

5

10

Ej. No. R1

R2

R3

447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482

C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 C 6 H5 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-CH3OC6 H4 4-CH3OC6 H4 4-CH3OC6 H4 4-CH3OC6 H4 (CH3)2 CH (CH3)2 CH (CH3)2 CH (CH3)2 CH C6 H11 C6 H11 C6 H11 C6 H11 4-CH3OC6 H4 4-CH3OC6 H4 4-CH3OC6 H4 4-CH3OC6 H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6H4 4-(CH3)2 NC6N4 4-(CH3)2 NC6H4 4-CH3OC6 H4 C6 H4 4-CH3OC6 H4 4-CH3OC6 H4 4-CH3OC6 H4

H H H H CH3 H

X

A

Y

Z

CH2 CH(CH3)(CH2 )3 (CH2 )3 CH(CH3)CH2 (CH2 )3 C(CH3)2 CH2 (CH2 )CH(C5H11 )(CH2 )2 CH(CH3)(CH2 )4 CH2 CH=CH(CH2)2 (CH2 )3 CH-CH(CH2)2 CH2 C≡C(CH2)2 (CH2 )3 C≡C(CH2)2 CH2 CH(CH3)(CH2 )3 (CH2 )3 CH(CH3)CH2 (CH2 )3 CH(CH3)2 CH2 (CH2 )2 CH(C5H11 )(CH2)2 CH(CH3)(CH2 )4 CH2 CH=CH(CH2)2 (CH2 )3 CH=CH(CH2)2 CH2 C≡C(CH2)2 (CH2 )3 C≡C(CH2)2 CH2 CH(CH3)(CH2 )3 (CH2 )3 CH(CH3)CH2 (CH2 )3 C(CH3)2 CH2 (CH2 )2 CH(C5H11 )(CH2)2 CH(CH3)(CH2 )4 CH2 CH=CH(CH2)2 (CH2 )3 CH=CH(CH2)2 CH2 C≡C(CH2)2 (CH2 )3 C≡(CH2) CH2 CH(CH3)(CH2 )3 (CH2 )3 CH(CH3)CH2 (CH2 )3 C(CH3)2 CH2 (CH2 )2 CH(C5H11 )(CH2)2 CH(CH3)(CH2 )4 CH2 CH=CH(CH2)2 (CH2 )3 CH=CH(CH2)2 CH2 C≡C(CH2)2 (CH2 )3≡C(CH2)2

O S H2 O S H2 O S H2 O S H2 O S H2 O S H2 O S H2 O S H2 O S H2 O O O O O O O O O

NH-2,4-diFC6H3 NH-2,4-diFC6N3 NH-2,4-diFC6H3 CH2 CH(CH3)2 CH2 CH(CH3)2 CH2 CH(CH3)2 O(CH2)7 CH3 O(CH2)7 CH3 O(CH2)7 CH3 NHCH(CH3)2 NHCH(CH3)2 NHCH(CH3)2 (CH2 )7 CH3 (CH2 )7 CH3 (CH2 )7 CH3 OC6 H OC6 H5 OC6 H5 NH(CH2)7 CH3 NH(CH2)7 CH3 NH(CH2)7 CH3 CH2 C6 H5 C 6 H5 CH2 C6 H5 OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 CH2 CH(CH3)2 O(CH2)7 CH3 NH-2,4-diFC6H3 NH-2,4-diFC6N3 NH(CH2)2 CH3 CH2 -2,4-diFC6H3 O-2,4-diFC6H3 CH2 -CH(CH3)2 CH2 CH3

R6

15

20

25

30

35

40

45

50

C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 N4 (CH3 )2 CH (CH3 )2 CH (CH3 )2 CH (CH3 )2 CH C6 H11 C6 H11 C6 H11 C6 H11 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 C6 H5 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-(CH3 )2 NC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4 4-CH3 OC6 H4

S CH2 NH O S CH2 CH2 CH3 NH CH2 C6 H5 O C 6 H5 S H CH2 H NH H O H S CH3 CH2 H NH H O H S C 6 H5 CH2 H NH H O H S N CH2 CH3 NH N O N S N CH2 C 6 H5 NH N S N S N S H SO H SO2 H S H S H S H S

(CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )8 CH3 C 6 H5 2,4-diFC6 H3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 CH3 C 6 H5 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )8 CH3 ) C 6 H5 2,4-diFC6 H3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 CH3 C 6 H5 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )8 CH3 C 6 H5 2,4-diFC6 H3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 CH3 C 6 H5 (CH2 )3 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )8 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )3 CH3 (CH2 )6 CH3 (CH2 )6 CH3

55

Utilidad 60

Los compuestos de la presente invenci´ on son inhibidores de la enzima acil-CoA: colesterol aciltransferasa y por lo tanto son efectivos para inhibir la esterificaci´ on y el transporte del colesterol a trav´es de la pared intestinal. 41

ES 2 063 102 T3 A. Ensayo de la Inhibici´ on de Acil-CoA: Colesterol Aciltransferasa (ACAT) en microsomas Hep´ aticos

5

10

15

20

25

30

La capacidad de los compuestos para inhibir la ACAT, la enzima responsable de la s´ıntesis intracelular de los ´esteres de colesterilo, se ensay´o como sigue. Se alimentaron ad libitum ratas macho Sprague Dawley, que pesaban entre 150-300 g, con comida para ratas. Los animales se sometieron a ayuno durante veinticuatro horas antes de ser sacrificados por decapitaci´ on. A los h´ıgados se les hizo una perfusi´ on in situ con 50 ml de sacarosa 0,25 M fr´ıa, se extirparon y se homogeneizaron en tres vol´ umenes de tamp´ on de fosfato 0,1 M, pH 7,4, que conten´ıa 0,5 mM de EDTA (´ acido etilendiaminatetraac´etico), 1,0 mM de glutati´ on, 0,25 M de sacarosa y 20 mM de leupeptina. Los microsomas se obtuvieron por centrifugaci´on diferencial; el sobrenadante que se obten´ıa a partir de una velocidad de giro inicial de 15.000 x g durante 15 minutos se centrifug´ o a 105.000 x g durante una hora para agrupar los microsomas. Los microsomas se suspendieron en tamp´ on de homogeneinizaci´on, se volvieron a aislar por centrifugaci´ on y se almacenaron on. a -70◦ C. Los microsomas se utilizaron dentro del primer mes despu´es de la preparaci´ El ensayo de control en un volumen final de 200 µl conten´ıa 200 µg de prote´ınas micros´omicas, 75 µM on. Los de 14 C-oleoil-CoA (10.000 dpm/nmol) en fosfato 0,1 M, pH 7,4, que conten´ıa 1 mM de glutati´ compuestos se a˜ nadieron a 5-10 µl de DMSO (dimetilsulf´ oxido) y se realizaron controles adicionales con DMSO solo. Todos los componentes excepto la oleoil-CoA se preincubaron durante 15 minutos a 37◦C antes de la iniciaci´on de la reacci´ on por la adici´ on de la oleoil-CoA. El ensayo se termin´ o despu´es de 10 minutos por la adici´on de 500 µl de hexano:isopropanol (3:2, v/v). Se a˜ nadieron 20.000 dpm de oleato 3 H-colesterilo y 10 µg de oleato colesterilo sin marcar y ´acido oleico como est´andar interno y veh´ıculos respectivamente. Despu´es de dejar 10 minutos para la extracci´on de l´ıpidos, las muestras se centrifugaron a 1.000 x g durante 10 minutos para separar las capas de disolvente. 200 µl de la capa superior (hexano) que conten´ıa los l´ıpidos neutros se pincharon sobre una placa de TLC (Cromatograf´ıa de Capa Fina) de gel de s´ılice Baker SI250-Pa que se desarroll´o utilizando hexano:acetato de etilo:´ acido ac´etico (170:30:1 v/v/v) como la fase m´ovil. Los l´ıpidos se visualizaron por su interacci´ on con los vapores de yodo y el punto de ´ester de colesterilo se rasc´o y se puso en un vial de centelleo y se realiz´o el contaje. La actividad espec´ıfica de la ACAT en la incubaci´ on de control daba una media de 260 pmol/min/mg de prote´ına micros´omica. La inhibici´ on de la actividad de la ACAT por los compuestos se muestra en la Tabla 6; los datos est´an expresados como la concentraci´on a la cual la actividad de la ACAT est´ a inhibida al 50% (CI50 ). B.Ensayo de la Inhibici´ on de la Esterificaci´ on del Colesterol en C´elulas de Mam´ıferos

35

40

45

50

55

60

La esterificaci´on del colesterol se determin´ o en la l´ınea de macr´ofagos murinos J774.A1. Las c´elulas se sembraron en pocillos de 35 mm a una densidad de 300.000 c´elulas por pocillo en 2 ml de Medio Dulbecco’s Eagle (DMEM) suplementado con 10% de suero bovino fetal (FBS). Las c´elulas se incubaron a osfera de 5% de CO2 y 93% de humedad. Despu´es de 24 horas, se cambiaron los medios 37◦C en una atm´ a 0,68 ml de FBS-DMEM al 10% que conten´ıa 34 µg de lipoprote´ına humana acetilada de baja densidad (ac-LDL) para aumentar la concentraci´ on intracelular del colesterol y promover la esterificaci´on. A las 41 horas, se a˜ nadieron diversos inhibidores a las c´elulas en DMSO (10 µl/ml m´ aximo). A las 43 horas, las umina c´elulas se agitaron con 0,1 mM de ´acido 14 C-oleico (10.000 dpm/nmol) complejado con BSA (alb´ de suero bovino) para seguir la formaci´ on del ´ester de colesterol. El experimento se determin´o a 45 horas lavando las monocapas 3 veces con 3 ml de soluci´on salina tamponada con Tris a 4◦ C. Los l´ıpidos se extrajeron incubando las monocapas con 1,5 ml de hexano:isopropanol (3:2 v/v) durante 30 minutos, bajo una agitaci´ on suave. Durante este per´ıodo se a˜ nadieron 10.000 dpm de linoleato de 3 H-colesterilo y 10 µg de oleato de colesterilo como est´andar interno y veh´ıculo respectivamente. El disolvente org´anico se elimin´o y las c´elulas se lavaron con 1,0 ml de hexano:isopropanol adicional que se reuni´o con el extracto original. Las c´elulas se dejaron secar durante toda la noche, se realiz´o una digesti´ on con 1,5 ml de hidr´ oxido s´ odico 0,2 N durante 1 hora y una alicuota de prote´ına solubilizada se utiliz´ o para la determinaci´ on de prote´ınas utilizando el m´etodo de Lowry. El extracto org´ anico se llev´o a sequedad, el residuo se volvi´o a suspender en 100 µl de cloroformo y los l´ıpidos se separaron sobre placas de fibra de vidrio impregnadas con gel de s´ılice utilizando hexano:´eter diet´ılico:´acido ac´etico (170:30:1 v/v/v) como el sistema de disolvente. Los l´ıpidos individuales se visualizaron con yodo y el punto del ´ester de colesterilo se recort´o y se transfiri´ o a viales de centelleo para determinar la cantidad de radiactividad. La transformaci´ on del a´cido oleico en ´ester de colesterilo en el control daba una media de 0,54 mmoles/hora/mg de prote´ına y se increment´o despu´es de la adici´ on ac-LDL hasta alrededor de 10,69 ± 0,69 mmoles/hora/mg de prote´ına. La inhibici´ on de la esterificaci´on por los compuestos se muestra en la Tabla 7; los datos est´an expresados como la concentraci´on a la cual la actividad de la ACAT se inhibe en un 50% (CI50 ). Habr´ıa que darse cuenta de que muchos de los intermedios ten´ıan actividad inhibitoria en el ensayo de ACAT in vitro y en el ensayo de macr´ofagos. Por ejemplo, el hidrocloruro de N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]1-heptanamina ten´ıa una CI50 de 100 nM y 6 µM en los ensayos de ACAT in vitro y en el ensayo de 42

ES 2 063 102 T3 macr´ofagos, respectivamente. C. Ensayo de Actividad Antihipercolesterol´ amica en H´ amsteres alimentados con Colesterol 5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

La inhibici´ on de la ACAT en el intestino reduce la absorci´ on del colesterol en animales alimentados con colesterol. Se mantuvieron a dieta suplementada con colesterol al 0,8% h´ amsteres que pesaban aproximadamente 100 g. El grupo de tratamiento recibi´o 1-100 mg/Kg/d´ıa, p.o., del compuesto de ensayo disuelto en 500 µl de veh´ıculo de aceite de ma´ız durante un periodo de dos semanas. El grupo de control se aliment´ o de igual forma que el grupo de tratamiento y se les administr´o 500 µl de veh´ıculo de aceite on de ma´ız. Cuando se sacrificaron, los h´ amsteres se anestesiaron con CO2 y se desangraron v´ıa punci´ R IV. Los datos se expresaron cardiaca. El colesterol en suero total se determin´o en un Du Pont aca en t´erminos de mg de colesterol por 100 ml de suero (mg %). La actividad antihipercolesterol´emica del compuesto del Ejemplo 1 se muestra en la Tabla 8. Tabla 6 Inhibici´ on de la Actividad de la ACAT Hep´ atica in vitro por diversos Compuestos Compuesto del Ejemplo

CI50 ACAT (nM) In Vitro

1 2 3 4 5 6 7 8 9 53 64 71 85 94 97 105 107 110 114 118 122 160 186 188 189 190

13 23 8 60 12 3.600 41 10 930 17 30 16 60 10 25 20 1.000 60 40 170 80 490 2.850 20 70 30

55

60

43

ES 2 063 102 T3 Tabla 6 (continuaci´ on)

5

10

15

20

25

30

35

40

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55

Compuesto del Ejemplo

CI50 ACAT (nM) In Vitro

191 192 193 195 196 197 198 199 200 201 204 206 207 208 209 212 267 269 272 289 290 291 329 330 331 332 333 334 335 338 339 340 341 342 343 344 392 393 394 395 396 397 398 399

400 70 60 40 300 119 40 20 710 200 500 40 9 20 1.400 60 58 8 16 30 140 130 3.500 280 25 3 30 160 30 30 700 200 605 250 300 240 20 35 33 500 10 40 9 120

60

44

ES 2 063 102 T3 Tabla 7 Inhibici´ on de la Esterificaci´ on del Colesterol en Macr´ ofagos por Diversos Compuestos 5

Compuesto del Ejemplo

Esterificaci´on del Colesterol CI50 (µM)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 53 64 71 85 94 97 105 107 110 114 118 122 160 186 188 189 191 192 193 195 196 197 199 206 207 209 212 267 269 272 289 290 291 329

1,0 0,8 17,5 4,6 2,5 3,8 7,5 0,5 11,2 0,4 0,6 1,9 3,1 0,1 0,7 0,3 2,3 0,9 3,5 0,1 0,3 1,6 6,2 0,9 2,2 2,4 2,0 2,7 0,4 1,4 0,1 0,6 0,4 0,6 4,8 1,7 6,1 1,2 3,5 2,5 1,2 0,9 3,4

45

ES 2 063 102 T3 Tabla 7(continuaci´ on)

Compuesto del Ejemplo

5

Esterificaci´on del Colesterol CI50 (µM)

330 331 332 333 334 338 339 392 393 394 395 396 397 398

10

15

20

25

4,4 0,2 0,1 1,6 1,1 0,3 0,2 0,4 0,5 0,5 3,9 0,6 0,8 1,3

Tabla 8 Evaluaci´ on de la Respuesta a la Dosis del Ejemplo 1 en H´ amsteres Hipercolesterol´emicos

30

Dosis (mg/Kg/d´ıa)

Colesterol en Suero (mg %)a Control Tratados

Disminuci´on %

35

1 3 10 30 100

40

45

a

400 ± 381 ± 371 ± 368 ± 400 ±

25 17 7 15 17

295 ± 279 ± 201 ± 197 ± 162 ±

12 16 12 11 8

26 27 46 46 60

) Los valores son la media ± SEM, n= 9-10 por grupo

Composiciones: 50

55

60

Los compuestos de la presente invenci´ on pueden ser administrados oralmente utilizando cualquier composici´ on farmac´euticamente aceptable conocida en la t´ecnica para tal forma de administraci´ on. El ingrediente activo puede ser aportado en forma de composiciones s´ olidas tales como polvos secos, gr´anulos, comprimidos o c´apsulas, o como composiciones l´ıquidas, tales como jarabes o suspensiones acuosas. El ingrediente activo puede ser administrado solo, pero generalmente se administra con un veh´ıculo farmac´eutico. Un tratado valioso relacionado con las composiciones farmac´euticas es Remington’s Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmac´euticas de Remington), 16a¯ Edici´ on, 1980. En el uso terap´eutico de los inhibidores intestinales de la ACAT, los compuestos utilizados se administran a los pacientes a niveles de dosificaci´on de 1 a 28 g por d´ıa. Para un hombre var´ on adulto de aproximadamente 70 Kg de peso del cuerpo, esto se traduce en una dosis de 14 a 400 mg por kilogramo de peso del cuerpo por d´ıa. La dosis administrada variar´a, por supuesto, dependiendo de los factores conocidos tales como la edad, la salud y el peso del receptor; la naturaleza y la gravedad de los s´ıntomas, el tipo de tratamiento concurrente, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado. Las composiciones 46

ES 2 063 102 T3 farmac´euticas u ´ tiles para la administraci´on de los compuestos de esta invenci´ on pueden ilustrarse como sigue: Comprimidos 5

Los comprimidos se preparan por procedimientos convencionales de forma que la unidad de dosificaci´on es 500 miligramos de ingrediente activo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 10 miligramos de estearato magn´esico. 10

C´ apsulas Las c´apsulas se preparan por procedimientos convencionales de forma que la unidad de dosificaci´ on es 500 miligramos de ingrediente activo, 100 miligramos de celulosa y 10 miligramos de estearato magn´esico.

15

Jarabe

Peso, % 20

Ingrediente activo Az´ ucar L´ıquido Sorbitol Glicerina Saborizante, Colorante y Conservante Agua

25

10 50 20 5 seg´ un se requiera seg´ un se requiera

30

El volumen final se lleva al 100% por la adici´ on de agua destilada. Suspensi´ on acuosa 35

Peso, % 40

45

50

Ingrediente Activo Sacarina S´ odica R Keltrol (Goma Xantana de Calidad de Alimentaci´ on) Az´ ucar L´ıquido Saborizante, Colorante y Conservante Agua

10 0,01 0,2 5 seg´ un se requiera seg´ un se requiera

La goma xantana se a˜ nade lentamente al agua destilada antes de a˜ nadir el ingrediente activo y el resto de los ingredientes del formulado. La suspensi´ on final se pasa a trav´es de un homogeneizador para asegurar la buena presentaci´ on de los productos finales.

55

60

47

ES 2 063 102 T3 Polvo Resuspendible

Peso, %

5

Ingrediente Activo Lactosa Az´ ucar Goma Ar´ abiga Carboximetilcelulosa S´odica

10

50,0 35,0 10,0 4,7 0,3

15

Cada ingrediente se pulveriza y despu´es se mezclan uniformemente. De modo alternativo, el polvo puede prepararse como una suspensi´ on y despu´es secarse por pulverizaci´on. Gel Semis´ olido 20

Peso, 25

Ingrediente Activo Sacarina S´ odica Gelatina Colorante, Saborizante y Conservante Agua

30

35

10 0,02 2 seg´ un se requiera seg´ un se requiera

La gelatina se prepara en agua caliente. El ingrediente activo finamente pulverizado se suspende en la soluci´on de gelatina y entonces se mezcla el resto de los ingredientes. La suspensi´on se mete en un envase de empaquetamiento adecuado y se enfr´ıa hasta formar el gel. Pasta Semis´ olida

40

Peso, % 45

50

55

Ingrediente Activo R Gelcarin (Goma Carrageenina) Sacarina S´ odica Colorante, Saborizante y Conservante Agua

10 1 0,01 seg´ un se requiera seg´ un se requiera

R La Gelcarin se disuelve en agua caliente (alrededor de 80◦C) y entonces se suspende el ingrediente, como un polvo fino, en esta soluci´ on. La sacarina s´odica y el resto de los ingredientes del formulado se a˜ naden a la suspensi´on mientras ´esta est´a todav´ıa caliente. La suspensi´on se homogeneiza y entonces se mete en envases adecuados.

60

48

ES 2 063 102 T3 Pasta Emulsionable

Peso, %

5

10

Ingrediente activo R R Tween 80 y Span 80

R Keltrol Aceite Mineral

15

Todos los ingredientes se mezclan cuidadosamente hasta formar una pasta homog´enea.

20

30 6 0,5 63,5

El t´ermino “que constan esencialmente de” en la presente descripci´on tiene el significado habitual; es decir, que todos los materiales y condiciones especificados son muy importantes al poner en pr´actica la invenci´on pero que los materiales y condiciones no especificados no est´an excluidas ya que no impiden que se obtengan los beneficios de la presente invenci´on. La descripci´on precedente incluye toda la informaci´ on que se considera esencial para capacitar a aqu´ellos expertos en la t´ecnica para poner en pr´ actica la invenci´on reivindicada. Las publicaciones y solicitudes citadas pueden proporcionar informaci´ on adicional u ´til.

25

30

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40

45

50

55

60

49

ES 2 063 102 T3 REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para preparar un compuesto de la F´ ormula (I): 5

10

15

en donde 20

25

R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1 -C8 , siempre que cuando R1 sea H, entonces R2 no pueda ser H y que cuando R1 sea alquilo C1 -C8 , entonces R2 no pueda ser alquilo o C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalquilo C4 -C10 , aralquilo C7 -C14 , 2-, 3CI-C8 , alquil´ ´o 4-piridinilo, 2-tienilo, 2-furanilo, fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre F, Cl, Br, OH, alcoxi C1 -C4 , alquilo C1 -C4 , alquilo C3 -C8 ramificado, CH3 S(O)r , NO2 , CF3 ´o NR7 R8 ; o R1 y R2 pueden tambi´en tomarse juntos como

30

35

40

45

donde L es O, O(CH2 )m+1 O, o´ (CH2 ), en donde m va de 0 a 4; R3 es H, alquilo C1 -C6 , alilo, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, CH3 , CH3 O1 o CF3 ;

50

55

R4 es alquilo C1 -C8 de cadena lineal opcionalmente sustituido con F; alquilo C3 -C8 ramificado, cia opcionalmente cloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalquilo C4 -C10 , aralquilo C7 -C4 en donde el grupo arilo est´ sustitu´ıdo con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 o NCOR7 ; alquenilo o alquinilo C3 -C6 , perfluoroalquilo C1 -C3 , fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo C1 -C4 , alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 o NCOR7 ; pentafluorofenilo, bencilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 o NCOR7 ; 2-, 3- o´ 4-piridinilo, pirimidinilo o bifenilo; R5 es H, alquilo C1 -C6 , o bencilo;

60

R6 es H, alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , alquenilo o alquinilo C3 -C8 fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 , o NCOR7 ; pentafluorofenilo, bencilo 50

ES 2 063 102 T3 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 , o NCOR7 R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H o alquilo C1 -C4 ; 5

X es S(O)r , O, NR5 , CH2 ; A es alquilo C2 -C10 , alquilo C3 -C10 ramificado, alquenilo C3 -C10 o alquinilo C3 -C10 ;

10

Y es O, S, H2 ; Z es NHR4 , OR4 , o R4 r va de o a 2,

15

o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo, el cual comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de la f´ ormula 20

25

en donde R1 , R2 , X, A y R6 son como se han definido m´ as arriba, y R3 es como se ha definido m´as arriba, o un grupo protector adecuado, tal como un grupo sililo o tritilo, con: 30

i) un isocianato de la f´ ormula, R4 -N=C=O, en donde R4 es como se ha definido m´as arriba, para dar un compuesto de la F´ ormula (I) de m´ as arriba, en donde Y es O, y Z es NHR4 ; o 35

ii) un isotiocianato de la f´ ormula, R4 -N=C=S, en donde R4 es como se ha definido m´as arriba, para dar un compuesto de la F´ ormula (I) de m´ as arriba, en donde Y es S, y Z es NHR4 ; o

40

O // , en donde R4 es como se ha definido m´as arriba, iii) un cioroformiato de la f´ormula R4 –O–C \ Cl para dar un compuesto de la F´ ormula (I) de m´ as arriba, en donde Y es O, y Z es OR4 ; o O

45

// iv) un cloruro de a´cido de la f´ ormula R4 –C \ 50

, u otro a´cido carbox´ılico activado, en donde R4 es

Cl como se ha definido m´ as arriba, para dar un compuesto de la F´ ormula (I) de m´ as arriba, en donde Y es O, y Z es R4 . 2. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´on 1, en donde

55

60

R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1 -C8 , siempre que cuando R1 sea alquilo C1 -C8 , entonces R2 no pueda ser alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalquilo C4 -C10 , aralquilo C7 -C4 , 2-, 3- ´o 4-piridinilo, 2-tienilo, 2-furanilo, fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados de entre F, Cl, Br, OH, alcoxi C1 -C4 , alquilo C1 -C4 , alquilo C3 -C8 , o NR7 R8 ; o ramificado, CH3 S(O)r , NO2 , CF3 ´ R1 y R2 pueden tambi´en tomarse juntos como 51

ES 2 063 102 T3

5

10

15

donde L es O, O(CH2 )m+1 O, o´ (CH2 )m , en donde m va de 0 a 4. 3. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´on 2, en donde 20

25

R3 es H, CH3 , fenilo; R6 es H, alquilo C1 -C8 , alquilo ramificado C3 -C8 , cicloalquilo C3 -C7 , fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre CH3 , CH3 O, F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 o di(C1 C4 )alquilamino; o bencilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre CH3 , CH3 O, F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 o di (ClC4 ) alquilamino; X es S(O)r , CH2 ;

30

35

A es alquilo C2 -C10 , alquilo ramificado C4 -C9 . 4. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´on 3, en donde R1 y le se seleccionan independientemente de entre alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalquilo C4 -C10 , aralquilo C7 -C14 , 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-tienilo o fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados de entre F, Br, Cl, alquilo C1 -C4 , alquilo C3 -C8 , ramificado, CH3 O, CH3 S(O)r , NO2 , CF3 o di (C1 -C4 ) alquilamino; o R1 y R2 pueden tomarse juntos como

40

45

50

55

en donde L es 0 o OCH2 O; R3 es H;

60

R4 es alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalquilo C4 -C10 , aralquilo C7 -C14 , fenilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre CH3 , F, Cl, CH3 O, CN; o bencilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre CH3 , CH3 O, F, Cl o CN;

52

ES 2 063 102 T3 R6 es alquilo C1 -C8 o fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre CH3 , CH3 O, F, Cl o CN; A es alquilo C4 -C9 ; 5

X es S(O)r ; Y es O, H2 . 10

5. Un procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 4, en donde los compuestos preparados se seleccionan de entre: N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea

15

N’-(2,4-difluorofenil)-N-[8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)octil]-N-heptilurea N-butil-N’-(2,4-difluorofenil)-N-[8-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)octil]urea N’-(2,4-dimetoxifenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea

20

N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-N’-metilurea N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-N’-propilurea 25

N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N’-(3-fluoro fenil)-N-heptilurea N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-[(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)sulfonil]pentil]-N-heptilurea N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-N’-(1-metiletil)urea

30

N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-2,4-difluoro-N-heptilbencenoacetamida N’-ciclohexil-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea 35

N’-(2,4-difluorofenil)-N-[5-[(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)sulfinil]pentil]-N-heptilurea N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilbutanamida N-[5-[4,5-bis(1-metiletil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea

40

N-[5-[4,5-bis(1-metiletil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N-heptilciclohexanoacetamida N-[5-[4,5-bis(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea 45

[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]heptilcarbamato de fenilo N-[5-[4,5-bis[4-(dimetilamino)fenil-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N’-octil-N-fenilurea

50

N-[5-[4,5-bis(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]-2,4-difluoro-N-heptilbencenoacetamida [5-[4,5-bis(4-(dimetilamino)fenil)-1H-imidazol-2-iltio]pentil]heptilcarbamato de fenilo y 55

N-[5-(4,5-diciclohexil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N’-(2,4-difluorofenil)-N-heptilurea. 6. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´on 1, que comprende adem´ as eliminar cualquier grupo ormula (I), en donde R3 es H. protector de R3 para dar un compuesto de la F´

60

7. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´on 1, que comprende adem´ as hacer reaccionar un compuesto de la F´ ormula (I) donde Y sea O con reactivo de Lawesson o con pentasulfuro de dif´ osforo para dar un compuesto de la F´ ormula (I) donde Y sea S. 53

ES 2 063 102 T3

8. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´on 1, que comprende adem´ as hacer reaccionar un compuesto de la F´ ormula (I) donde Y sea O con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro s´ odico, para dar un compuesto de la F´ ormula (I) donde Y sea H2 . 5

9. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´on 1, que comprende adem´ as hacer reaccionar un compuesto de la F´ ormula (I) donde X sea S con un agente oxidante adecuado para dar bien el sulf´ oxido, SO, donde r es 1, o bien la sulfona, SO2 , donde r es 2. 10

10. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´ on 1, que comprende adem´ as hacer reaccionar un on adecuado tal como un haluro compuesto de la F´ormula (I) donde R3 sea H con un agente de alquilaci´ de alquilo, para dar un compuesto de la F´ ormula (I) donde R3 sea alquilo C1 -C6 , alilo o bencilo. 11. Un procedimiento que comprende las etapas de alquilar un compuesto de la f´ ormula:

15

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en donde

30

35

R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1 -C8 , siempre que cuando R1 sea H, entonces R2 no pueda ser H y que cuando R1 sea alquilo C1 -C8 , entonces R2 no pueda ser alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalquilo C4 -C10 , aralquilo C7 -C14 , 2-, 3-, o´ 4-piridinilo, 2-tienilo, 2-furanilo, fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre F, Cl, Br, OH, alcoxi C1 -C4 , alquilo C1 -C4 , alquilo C3 -C8 ramificado, CH3 S(O)r NO2 , CF3 ´o NR7 R8 ; o R1 y R2 pueden tambi´en tomarse juntos como

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50

donde L es O, O(CH2 )m+1 O, o´ (CH2 )m , en donde m va de 0 a 4; 55

R3 es H, alquilo C1 -C6 , alilo, bencilo, o fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, CH3 , CH3 O, CF3 , o un grupo protector apropiado, tales como un grupo sililo o tritilo; y X es O o S;

60

con un compuesto de la f´ ormula:

54

ES 2 063 102 T3 M(A) – N– R6 | // \ Y Z 5

donde M es haluro o tosilato, 10

15

A es alquilo C2 -C10 , alquilo C3 -C10 , ramificado, alquenilo C3 -C10 , o alquinilo C3 -C10 ; R6 es H, alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , alquenilo o alquinilo C3 -C8 fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 o NCOR7 ; pentafluorofenilo, bencilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 o NCOR7 ; Y es O, S o H2 , Y

20

Z es NHR4 , OR4 o R4 , para dar un compuesto de la F´ ormula (I):

25

30

35

en donde

40

R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1 -C8 alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalquilo C4 -C10 , aralquilo C7 -C4 2-, 3- ´o 4 piridinilo, 2-tienilo, 2-furanilo, fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre F, Cl, Br, OH, alcoxi C1 -C4 , alquilo C1 -C4 , alquilo C3 -C8 ramificado, CH3 S(O)r , NO2 , CF3 ´o NR7 R8 ; o R1 y R2 pueden tambi´en tomarse juntos como

45

50

55

60

donde L es O, O(CH2 )m+1 ´ o (CH2 )m en donde m va de 0 a 4;

55

ES 2 063 102 T3 R3 es H, alquilo C1 -C6 , alilo, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, CH3 , CH3 O o CF3 ;

5

10

R4 es un alquilo C3 -C8 de cadena lineal opcionalmente sustituido con F; alquilo C3 -C8 ramificado, a opcionalmente cicloalquilo C3 -C7 , cicloalquilalquilo C4 -C10 , aralquilo C7 -C14 donde el grupo arilo est´ sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 , o NCOR7 ; alquenilo o alquinilo C3 -C6 , perfluoroalquilo C1 -C3 , fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo C1 -C4 , alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 , o NCOR7 ; pentafluorofenilo, bencilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 , o NCOR7 ; 2-, 3- o 4-piridinilo, pirimidinilo, o bifenilo; R5 es H, alquilo C1 -C6 , o bencilo;

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R6 es H, alquilo C1 -C8 , alquilo C3 -C8 ramificado, cicloalquilo C3 -C7 , alquenilo o alquinilo C3 -C8 , fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 o NCOR7 ; pentafluorofenilo, bencilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo o alcoxi C1 -C4 , F, Br, Cl, NH2 , OH, CN, CO2 H, CF3 , NO2 , carboalcoxi C1 -C4 , NR7 R8 , o NCOR7 ; R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H o alquilo C1 -C4 ; X es S(O)r , O, NR5 , CH2 ;

25

A es alquilo C2 -C10 , alquilo C3 -C10 ramificado, alquenilo C3 -C10 o alquinilo C3 -C10 ; Y es O, S, H2 ; Z es NHR4 , OR4 o R4

30

r es 0-2, y, opcionalmente formando una sal farmac´euticamente aceptable del mismo. 35

40

12. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´on 11, que comprende adem´ as eliminar cualquier grupo protector de R3 . 13. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´on 11, que comprende adem´ as hacer reaccionar un compuesto de la F´ ormula (I) donde Y sea O con reactivo de Lawesson o con pentasulfuro de dif´ osforo para dar un compuesto de la F´ ormula (I) donde Y sea S. 14. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´on 11, que comprende adem´ as hacer reaccionar un compuesto de la F´ ormula (I) donde Y sea o con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro s´ odico, para dar un compuesto de la F´ ormula (I) donde Y sea H2 .

45

15. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´on 11, que comprende adem´ as hacer reaccionar un compuesto de la F´ ormula (I) donde X sea S con un agente oxidante adecuado para dar o bien el sulf´ oxido, SO, donde r es 1, o bien la sulfona, SO2 , donde r es 2. 50

16. Un procedimiento conforme a la Reivindicaci´on 11, que comprende adem´ as hacer reaccionar un compuesto de la F´ ormula (I) donde R3 es H con un agente de alquilaci´on adecuado tal como un haluro de alquilo, para dar un compuesto de la F´ ormula (I) donde R3 es alquilo C1 -C6 , alilo o bencilo.

55

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ES 2 063 102 T3 17. Un procedimiento para preparar una composici´ on farmac´eutica que consiste en mezclar una cantidad terap´euticamente efectiva de un compuesto preparado conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un veh´ıculo farmac´euticamente aceptable. 5

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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