k

˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k kInt. Cl. : C07F 9/655

11 N´ umero de publicaci´on:

2 189 038

7

51

˜ ESPANA

A23L 3/3544 A23L 3/3553 A61K 31/665 A61K 7/00 A23K 3/00

k

12

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

kN´umero de solicitud europea: 98110676.8 kFecha de presentaci´on: 10.06.1998 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 884 321 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 16.12.1998

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Sal de zinc del ´ acido asc´ orbico 2-fosfato y procedimiento para su preparaci´ on.

k

73 Titular/es:

k

72 Inventor/es: Suzuki, Masahiro;

k

74 Agente: Curell Su˜ nol, Marcelino

30 Prioridad: 11.06.1997 JP 153972/97

SHOWA DENKO KABUSHIKI KAISHA 13-9, Shiba Daimon 1-chome Minato-ku, Tokyo, JP

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.07.2003

ES 2 189 038 T3

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.07.2003

Aviso:

k k

Tsuzuki, Toshi; Itoh, Shinobu y Ogata, Eiji

k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 189 038 T3 DESCRIPCION Sal de zinc del a´cido asc´orbico 2-fosfato y procedimiento para su preparaci´ on. 5

10

15

20

Campo de la invenci´ on La presente invenci´on se refiere a una nueva sal del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato, a un procedimiento para la preparaci´ on de la sal y a un procedimiento para su utilizaci´on. M´ as espec´ıficamente, la presente invenci´on se refiere a una sal de zinc del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato o una sal de zinc hidratada del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato (a continuaci´ on en la presente memoria, excepto que se indique de otro modo, la sal incluyendo su sal hidratada se refiere como “sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato”) que representa una sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato soluble que presenta una estabilidad mejorada. La sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato no provoca una condici´ on alcalina extrema al disolverse en agua y adem´ as presenta actividad antimicrobiana. La presente invenci´ on se refiere asimismo a un procedimiento para la preparaci´ on de la sal y a un procedimiento para su utilizaci´on. Utilizando dicha sal, se puede obtener una preparaci´ on que contiene el a´cido L-asc´orbico 2-fosfato (por ejemplo, una preparaci´ on cosm´etica, una preparaci´ on medicinal, una preparaci´ on de productos qu´ımicos para la agricultura, una preparaci´ on de f´ armacos para animales, una preparaci´ on para productos alimenticios y una preparaci´on para la alimentaci´ on del ganado) que presenta una solubilidad, estabilidad y propiedades antimicrobianas mejoradas (incluyendo unos efectos antis´epticos, desodorizante y anticaspa) y que resulta estable bajo unas condiciones a´cidas d´ebiles. Antecedentes de la invenci´ on

25

30

35

40

45

El a´cido L-asc´orbico (vitamina C) se encuentra implicado en diversos efectos fisiol´ ogicos. Por ejemplo, la vitamina C reprime el per´ oxido de l´ıpido, acelera la formaci´ on de col´ ageno, retrasa la formaci´ on de melanina y acent´ ua las funciones de inmunidad, y hasta la actualidad se ha utilizado para conseguir dichos efectos en los campos de la medicina, los productos qu´ımicos para la agricultura, los f´ armacos para animales, los productos alimenticios, los alimentos para el ganado y las preparaciones cosm´eticos. Diversas preparaciones que contienen el ´acido L-asc´orbico se encuentran disponibles comercialmente. Sin embargo, el ´acido L-asc´orbico presenta poca estabilidad en el proceso de envejecimiento, y no siempre se puede obtener el efecto de la vitamina C incluso cuando se utiliza dicha preparaci´ on. Con el fin de mejorar la estabilidad, se han propuesto unos derivados obtenidos mediante la transformaci´ on de los grupos hidroxilos en la mitad del enediol en las posiciones 2 ´o 3 en un grupo glicosilo cada uno de ellos (por ejemplo, los documentos EP-A-0539196, JP-A-5-117290) (el t´ermino “JP-A ” tal como se emplea en la presente memoria significa una “solicitud de patente japonesa accesible al p´ ublico no examinada”) o bien en un ´ester de ´acido fosf´ orico (por ejemplo, los documentos GB-A-1201404, JPB-52-18191) (el t´ermino “JP-B” tal como se emplea en la presente memoria significa una “solicitud de patente japonesa examinada”), y los documentos US-A-5110951 y JP-A-2-279690. Sin embargo, las sales del ´acido L-asc´orbico 2-gluc´ osido se transforman en a´cido L-asc´orbico in vivo (particularmente en los seres humanos) en una proporci´ on baja comparado con el a´cido L-asc´orbico 2fosfato. Por consiguiente, no resulta posible conseguir un efecto inmediato y dif´ıcilmente se puede obtener un efecto adecuadamente elevado de la vitamina C. El documento FR-A-1 489 249 da a conocer la preparaci´ on de sales de metal del a´cido L-asc´orbico fosfato.

50

El documento US-A-3 671 549 da a conocer un procedimiento para la preparaci´ on de sales de metal ´alcali o alcalino t´erreo del 2-fosfato-ascorbilo.

55

El a´cido L-asc´orbico 2-fosfato proporciona un efecto inmediato, y se puede obtener f´ acilmente un efecto adecuadamente elevado de vitamina C. Sin embargo, los a´cidos L-asc´ orbico 2-fosfato conocidos convencionalmente corresponden a una sal de magnesio, una sal de calcio y una sal de sodio, y entre dichas sales, la sal de magnesio del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato que presenta una estabilidad excelente no posee una solubilidad en agua suficientemente elevada y resulta dif´ıcil de convertir en una soluci´ on acuosa con una concentraci´ on del 30 % o superior. La sal de calcio se disuelve escasamente en agua.

60

El a´cido sodio L-asc´orbico 2-fosfato que presenta una solubilidad mejorada satisfactoriamente puede transformarse f´ acilmente en una soluci´on acuosa con una concentraci´ on de aproximadamente el 30 %, pero no presenta una estabilidad que sea comparable con la de la sal de magnesio. Adem´as, al disolver cualquiera de dichas sales, el pH de la soluci´on resultante se sit´ ua en una regi´ on alcalina de aproximada2

ES 2 189 038 T3 mente 8 a 10. Cuando el pH se ajusta a una condici´ on a´cida d´ebil, la estabilidad se ve desventajosamente reducida.

5

10

A pesar de que se han propuesto los derivados del ´acido L-asc´orbico mencionados anteriormente, todav´ıa no se ha obtenido un a´cido L-asc´orbico 2-fosfato que presente una solubilidad excelente y que sea suficientemente estable incluso bajo unas condiciones a´cidas d´ebiles. Generalmente, para la obtenci´ on de una sal, en muchos casos se utiliza la neutralizaci´on con un a´cido o una base. Sin embargo, dicho procedimiento no resulta apropiado para la elaboraci´ on de una sal del acido L-asc´orbico 2-fosfato a escala industrial. Ello se debe a que una soluci´ ´ on del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato resulta altamente a´cida e inestable. Sumario de la invenci´ on

15

20

25

30

Por consiguiente, un objetivo de la presente invenci´ on es proporcionar un a´cido L-asc´orbico 2-fosfato que presenta una solubilidad excelente y que presenta una estabilidad suficientemente mejorada incluso bajo unas condiciones a´cidas d´ebiles. Bajo tales circunstancias, los inventores de la presente invenci´on han llevado a cabo unas investigaciones extensas y como resultado, han encontrado que hasta la actualidad la desconocida sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato corresponde a un compuesto que presenta una solubilidad y estabilidad notablemente mejoradas incluso en unas condiciones ´acidas d´ebiles, y que tambi´en proporciona un efecto antimicrobiano (antis´eptico). El objetivo de la presente invenci´ on, mencionado anteriormente, se ha alcanzado proporcionando una sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato y una sal de zinc hidratada del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato que, adem´ as de las propiedades mencionadas anteriormente, se ha encontrado que presentan asimismo un efecto antimicrobiano. La presente invenci´ on proporciona adem´ as un procedimiento para la preparaci´on de la sal sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato y su sal hidratada y un procedimiento para la utilizaci´on de la sal y de su sal hidratada en las preparaciones medicinales y cosm´eticas, preparaciones de productos qu´ımicos para la agricultura, preparaciones de f´ armacos para animales, preparaciones para productos alimenticios y preparaciones para la alimentaci´ on del ganado as´ı como para incrementar la acci´on de la vitamina C o para proporcionar un efecto antimicrobiano, antis´eptico, desodorizante o anticaspa.

35

Descripci´ on de las formas de realizaci´ on preferidas

40

45

Los ejemplos del procedimiento para la preparaci´on del compuesto de la presente invenci´ on incluyen un procedimiento de preparaci´on partiendo de una sal soluble del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato y utilizando una t´ecnica de intercambio de i´on o similar, y una combinaci´ on de dicho procedimiento de elaboraci´ on con otros procedimientos de purificaci´ on, si resultan necesarios. Sin embargo, la presente invenci´on no se limita de ning´ un modo a dichos procedimientos. Si el a´cido 2-fosf´ orico a´cido L-asc´orbico se representa como ApH3 , la sal de zinc de la presente invenci´on ormula siguiente (1): se representa como Ap2 Zn3 y presenta una estructura tal como se muestra en la f´

50

55

60

La sal Ap2 Zn3 es polvo blanco y se puede obtener como un anh´ıdrido o una sal hidratada. La sal hidratada se considera como un hidrato Ap2 Zn3 . nH2 O de Ap2 Zn3 .

3

ES 2 189 038 T3

5

10

15

En una forma de realizaci´ on preferida de la sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato o su sal hidratada de la presente invenci´ on, el 95 % molar o m´ as de la carga cati´ onica total se compone de i´ on zinc y el 95 % molar o m´as de la carga ani´onica total se compone de i´ on a´cido L-asc´orbico 2-fosfato. El cati´ on Zn y el ani´ on Ap se encuentran presentes en cantidades suficientes si cada uno se encuentra contenido en su totalidad en las cantidades mencionadas anteriormente. Por ejemplo, cuando Ap2 Zn3 se encuentra presente en una cantidad de 95 % molar o m´as del contenido total de la sal del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato, se pueden encontrar presentes en parte Ap2 Zn2 Mg o similares. Sin embargo, dicha cantidad resulta aceptable si el contenido de i´on de zinc representa el 95 % molar o m´as del contenido total de cati´ on. La sal de zinc del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato de la presente invenci´ on se puede elaborar a trav´es de un procedimiento utilizando, por ejemplo, una sal soluble del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato diferente de la sal de zinc, tal como la Ap2 Mg3 , como material de partida y sustituyendo el magnesio por zinc mediante una reacci´on qu´ımica o utilizando una t´ecnica de intercambio de i´on (por ejemplo, tratando con una resina de intercambio de i´ on). Dicho procedimiento puede asimismo combinarse con un m´etodo de purificaci´ on. Los ejemplos de la reacci´on qu´ımica incluyen: Ap2 Mg3 + 3ZnCl2 → Ap2 Zn3 + 3MgCl2

20

25

30

35

40

45

50

55

60

En un procedimiento de elaboraci´ on utilizando una t´ecnica de intercambio de iones, la sal soluble del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato utilizada como material de partida no se purifica necesariamente, pero podr´ıa ser, por ejemplo, una soluci´ on que contiene a´cido L-asc´orbico 2-fosfato obtenida a trav´es de la reacci´on del ´acido L-asc´orbico con oxicloruro de f´ osforo. La etapa de intercambio de i´ on puede emplear, por ejemplo, la cromatograf´ıa en columna de intercambio de cati´on o la cromatograf´ıa de intercambio de ani´ on. Cuando se utiliza la cromatograf´ıa en columna de intercambio de cati´on, se eluye una soluci´on acuosa de sal de zinc del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato pasando una soluci´ on del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato a trav´es de una columna que comprende una resina de intercambio de i´ on de tipo zinc (preferentemente una resina de intercambio cati´ onico fuerte). En el caso de utilizar la cromatograf´ıa de intercambio de ani´ on, se pasa a trav´es de la columna de resina de intercambio de aniones una soluci´ on que contiene el a´cido L-asc´orbico 2-fosfato para adsorber el i´on del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato en la resina, se pasa a trav´es de la misma una soluci´on de sal de zinc y se recoge una fracci´on de la sal de zinc del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato. En el caso en que se a˜ nada la soluci´ on de a´cido L-asc´orbico 2-fosfato sobre una columna que contiene una sustancia que forma una sal de zinc que presenta baja solubilidad, se trata previamente la soluci´ on para eliminar dichas sustancias (por ejemplo, en el caso del i´ on de f´ osforo, se a˜ nade una sal de zinc o una sal de magnesio para precipitar y eliminar la sustancia). De este modo, se puede realizar la cromatograf´ıa en columna de una forma m´ as eficaz. Las condiciones de la cromatograf´ıa (temperatura, tasa de flujo, composici´ on de la soluci´on a˜ nadida, concentraci´on, cantidad de soluci´ on, etc.) se pueden establecer teniendo en cuenta los par´ ametros generales para la cromatograf´ıa en columna (es decir, el tama˜ no de la columna, las propiedades f´ısicas de la resina, la capacidad de intercambio, la capacidad de separaci´ on, la viscosidad de la soluci´ on a˜ nadida, la solubilidad, etc.) bien conocidos por los expertos en la materia. La sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato en polvo se puede obtener directamente de la soluci´ on anteriormente mencionada que contiene la sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato, o bien a trav´es de la precipitaci´ on o similares en un solvente org´anico y eliminando el solvente sec´ andolo mediante el secado por vaporizaci´ on, secado al vac´ıo, secado por congelaci´on. Cuando se obtiene el polvo de la sal de zinc del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato por precipitaci´ on en un solvente org´ anico, la sal de zinc a˜ nadida a la columna en el procedimiento de intercambio de ani´ on representa, preferentemente, en vistas a la pureza, una sal que resulta altamente soluble en el solvente org´ anico (por ejemplo, en el caso de utilizar acetona como solvente org´anico, se puede utilizar cloruro de zinc o propionato de zinc). La sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato obtenida de este modo presenta una solubilidad excelente y se transforma f´ acilmente en una soluci´on acuosa que presenta una concentraci´ on de 50 % en peso total o superior. Adem´ as, la sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato de la presente invenci´ on resulta notablemente estable incluso bajo unas condiciones ´acidas d´ebiles, y se puede obtener una composici´ on que contiene un a´cido L-asc´orbico 2-fosfato que presente una estabilidad suficientemente mejorada incluso en tal regi´on de pH. Adem´ as, asimismo se puede obtener una composici´ on que presenta un efecto antimicrobiano (incluido efecto antis´eptico, desodorante y anticaspa). Adem´ as, se puede suministrar la vitamina C de manera eficaz administrando la composici´on a seres humanos o a animales. Los Ejemplos 4

ES 2 189 038 T3

5

10

de la composici´on incluyen preparaciones para cosm´eticos, preparaciones medicinales, preparaciones de productos qu´ımicos para la agricultura, preparaciones de f´ armacos para animales, preparaciones de productos alimenticios y preparaciones para la alimentaci´on del ganado. Los ingredientes de la composici´ on y la cantidad de sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato a˜ nadida a la misma representan los mismos que en el caso de que se utilice una sal del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato convencional. Por ejemplo, un intervalo general y preferido para el contenido ( % peso total) de la sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato cuando se a˜ nade a una preparaci´ on para cosm´eticos, a una preparaci´ on medicinal, a una preparaci´ on de productos qu´ımicos para la agricultura, a una preparaci´ on de f´ armacos para animales, a una preparaci´ on de productos alimenticios y a una preparaci´ on para la alimentaci´on del ganado, puede ser tal como se indica a continuaci´on:

15

20

25

30

Tipo de preparaci´ on

General

Preferente

Preparaci´on para cosm´eticos Preparaci´on medicinal Preparaci´on de productos qu´ımicos para la agricultura Preparaci´on de f´ armacos para animales Preparaci´on de productos alimenticios Preparaci´on para la alimentaci´ on del ganado

0,01 - 50 % 0,01 - 50 %

0,1 - 5 0,1 - 20 %

0,01 - 50 %

0,1 - 10 %

0,01 - 50 %

0,1 - 20 %

0,001 - 50 %

0,002 - 5 %

0,001 - 50 %

0,002 - 5 %

En el caso de la sal hidratada, las cantidades mencionadas anteriormente se incrementan para tener en cuenta el agua de hidrataci´ on. Ejemplos

35

La presente invenci´on se describe a continuaci´on con mayor detalle y haciendo referencia a los Ejemplos siguientes; sin embargo, la presente invenci´ on no debe limitarse a dichos ejemplos.

40

En los Ejemplos y en los Ejemplos de Ensayo, el an´alisis de la sal del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato o un i´on de la misma se llev´o a cabo utilizando una soluci´ on que contiene Ap que presenta una concentraci´on conocida (preparado a partir de la sal de magnesio del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato) como est´ andar a trav´es de un m´etodo de HPLC utilizando una resina de Shodex IEC DEAE-825 (acetato de amonio 10 mM → 1M de gradiente, detectado por espectrofotometr´ıa a una longitud de onda de 265 nm). El an´ alisis elemental se llev´o a cabo por medio de un m´etodo de emisi´on de ICP, fotometr´ıa en llama y un m´etodo de cromatograf´ıa de i´ on. Excepto que se indique de otro modo, los reactivos utilizados en la presente memoria son reactivos disponibles comercialmente.

45

Ejemplo 1

50

55

60

Bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno, se disolvieron 10 g de ´acido L-asc´orbico en un solvente mixto de o a un pH 135 ml de agua y 15 g de piridina, y la soluci´ on mixta resultante se enfri´ o a 0◦ C y se ajust´ de 11,5 con un 12 % ( % en peso, el mismo porcentaje en el resto de la presente memoria) de soluci´on nadieron 15 de hidr´ oxido pot´ asico. Mientras se mantuvo la soluci´on a una temperatura de 0 a 5◦ C, se a˜ g de oxicloruro de f´ osforo utilizando una bomba cuantitativa. Durante la adici´ on, se mantuvo el pH en un intervalo de 11,45 a 11,55 con una soluci´ on de hidr´ oxido pot´ asico al 12 %. Despu´es de completar la adici´on, se agit´o la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos y se a˜ nadieron gradualmente 70 ml de una soluci´ on de cloruro de magnesio 1,5M. La soluci´ on resultante se agit´ o de nuevo durante 30 minutos, y posteriormente se elimin´o el precipitado a trav´es de filtraci´on por succi´ on. La soluci´on obtenida de este modo se a˜ nadi´ o a una columna que conten´ıa una resina de intercambio de ani´ on tipo-OH Diaion SA 10A (marca registrada, elaborada por Mitsubishi Kasei KK) que presenta un tama˜ no de columna de 2,5 cmØx 50 cm y se lav´o con 1 l de agua. Se invirti´ o la direcci´on de flujo de la soluci´on, se a˜ nadieron 250 ml de una soluci´ on de cloruro de zinc 3M a raz´ on de 10 ml/min, y se obtuvieron 250 ml de eluyente. Se a˜ nadi´ o gradualmente, al eluyente, 1 l de acetona y se agit´ o la mezcla durante 30 minutos. Se recuper´ o el precipitado por filtraci´ on por succi´ on, se lav´ o tres veces con 200 ml 5

ES 2 189 038 T3

5

de acetona, y se sec´o al vac´ıo para obtener 4,3 g de polvo. Se disolvi´ o una peque˜ na porci´ on del polvo en agua purificada en una cantidad de 100 ppm y se analiz´ o a trav´es del procedimiento HPLC descrito anteriormente. Como resultado, se encontr´ o que la soluci´on conten´ıa Ap a una concentraci´ on de 56,7 ppm. Particularmente, el polvo conten´ıa Ap en una cantidad del 56,7 %. El an´ alisis elemental del polvo result´o tal como se indica a continuaci´on. C: 16,2 %, H: 3,6 %, O:50,2 %, P: 7,0 %, Zn: 22,3 %, Mg: 0,1 %, Cl: 0,4 % y K: < 0,1 %. De este modo, se comprob´o que el polvo conten´ıa una pureza del 95 % o superior como Ap2 Zn3 ·10H2 O. Ejemplo 2

10

Se a˜ nadieron sobre una columna de intercambio de cati´ on que conten´ıa la resina Diaion SK 1B (marca registrada, elaborada por Mitsubishi Kagaku KK) que presenta un tama˜ no de columna de 5 cmØx 25 cm, de forma sucesiva 1,5 L de a´cido sulf´ urico 1M, 0,5 l de agua, 1 l de sulfato de zinc 1M y 2 l de agua, a una velocidad de 20 ml/min, para formar una resina de tipo zinc. 15

20

25

Sucesivamente, se a˜ nadieron a la columna 0,5 l de una soluci´ on acuosa al 10 % de a´cido L-asc´orbico PM (sal de magnesio del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato, marca registrada, elaborado por Showa Denko KK) y 0,5 l de agua a una velocidad de 10 ml/min, y se recogi´ o 1 l de eluyente. Se sec´o por congelaci´on el eluyente recogido de este modo y se obtuvieron 52 g de polvo. Se disolvi´o una peque˜ na cantidad de dicho polvo en agua purificada en una cantidad de 100 ppm y la soluci´ on resultante se analiz´o a trav´es del procedimiento HPLC descrito anteriormente. Como resultado, se encontr´ o que la soluci´on conten´ıa Ap en una concentraci´ on de 58,6 ppm. Particularmente, el polvo obtenido conten´ıa Ap en una cantidad del 58,6 %. El an´ alisis elemental del polvo result´o tal como se indica a continuaci´on. C: 16,7 %, H: 3,5 %, O: 50,1 %, P: 7,2 %, Zn: 22,5 % y Mg: < 0,1 %. De este modo, se comprob´o que el polvo conten´ıa una pureza del 99 % o superior como Ap2 Zn3 ·9H2 O. Excepto que se indique de otro modo, en los Ejemplos de los ensayos 1 y 2 y en el Ejemplo 3 siguientes, se utiliz´o la sal de zinc del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato obtenida en los Ejemplos 1 y 2 en las evaluaciones siguientes.

30

Ejemplo de ensayo 1 Estabilidad 35

Se compar´ o la estabilidad de la sal de zinc del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato con la estabilidad de la sal de magnesio del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato. Se disolvi´ o cada una de las sales en una soluci´on tamp´ on (50 mM a´cido ac´etico-NaOH, pH: 5, o´ 50 mM Tris-HCl, pH: 8) a una concentraci´on de aproximadamente 0,1 % y se almacen´o a una temperatura de 50◦C durante 476 horas. Se analizaron las concentraciones del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato antes y despu´es del almacenamiento a trav´es del procedimiento HPLC.

40

TABLA 1 ´ Acido L-asc´orbico 2-fosfato

Estabilidad (100 % = concentraci´on antes del almacenamiento) pH: 5 pH: 8

45

50

55

Sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato (Ejemplo 1) Sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato (Ejemplo 2) Sal de magnesio del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato

91 92 82

93 95 95

Los resultados anteriores muestran que la estabilidad de la sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato de la presente invenci´ on se reduce escasamente incluso cuando se almacena bajo unas condiciones ´acidas d´ebiles. Ejemplo de ensayo 2

60

Efecto antimicrobiano Se a˜ nadieron 0,1 % de sal del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato al CALDO NUTRITIVO (elaborado por DIFCO), y se ajust´ o el pH a 6,8 utilizando a´cido hidroclor´ıdrico o hidr´ oxido s´ odico. Se utilizaron 5 6

ES 2 189 038 T3

5

ml del medio preparado de ´este modo y se inocularon las bacterias del ensayo a una concentraci´on de aproximadamente 107 c´elulas/ml y se incubaron en un tubo de ensayo a una temperatura de 37◦C durante 24 horas. Los resultados se muestran en la Tabla 2 siguiente. En la Tabla 2, “+” indica que la turbidez aumenta despu´es de la incubaci´ on, y “-” indica que no se produce aumento en la turbidez. A modo de control, se realiz´o el mismo ensayo utilizando un medio que no conten´ıa una sal del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato. TABLA 2

10

´ Acido L-asc´orbico 2-fosfato

15

Sal de zinc (Ejemplo 1) Sal de zinc (Ejemplo 2) Sal de magnesio Sal de sodio No a˜ nadido

20

Bacterias de ensayo E. Coli B. Subtilis (cepa K-12) (cepa 168) + + +

+ + +

Los resultados anteriores muestran que la sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato de la presente invenci´on presenta propiedades antimicrobianas. 25

Ejemplo 3 Preparaci´ on para cosm´eticos

30

A continuaci´ on, se muestra un ejemplo de preparaci´ on para cosm´eticos de acuerdo con la presente invenci´on. TABLA 3 Ingrediente

35

% de peso

(A)

Parafina l´ıquida Hexalan (elaborado por Kyoei Kagaku Kogyo KK) Parafina Cera de abejas HP (elaborado por Kyoei Kagaku Kogyo KK) Monoestearato de Sorbitan Polioxietileno (5) Monoestearato de sorbitan Monoestearato de Glicerina

5,0 3,0 4,0 4,0 1,0 3,0 1,0

(B)

Glicerina Sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato (Ejemplo 1) β-Ciclodextrina Agua

4,0 1,0 70,8

Perfume

0,2

40

45

50

(C) 55

Se calent´o cada uno de los ingredientes (A) y el ingrediente (B) a una temperatura de 80◦ C, y a nadi´ o el ingrediente (C) y los continuaci´on se mezclaron y se batieron. Despu´es de enfriarlos a 50◦C, se a˜ ingredientes se mezclaron mediante una agitaci´on adicional para elaborar una crema homog´enea.

60

7

ES 2 189 038 T3 Ejemplo 4 Preparaci´ on medicinal 5

(1)

10

15

1,0 % peso total 5 % peso total 94 % peso total

Se disolvieron en agua destilada los ingredientes mencionados anteriormente y se esterilizaron por filtraci´ on a trav´es de una membrana con un tama˜ no de poro de 0,2 µm. (2)

20

25

Preparaci´ on para un f´ armaco inyectable (por ejemplo, un f´ armaco para complementar la vitamina C) Sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato (Ejemplo 1) Glucosa Agua destilada

Preparaci´ on para un f´ armaco en c´apsula para v´ıa oral (por ejemplo, un f´ armaco antiulceroso) Sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato (Ejemplo 1) Almid´ on de ma´ız Estearato magn´esico

10 % peso total 85 % peso total 5 % peso total

Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron por completo utilizando un molinillo, y se insertaron 100 mg de la mezcla en una c´apsula de gelatina. (3)

30

Preparaci´ on para un f´ armaco en polvo para v´ıa oral (por ejemplo, un f´ armaco antiulceroso) Sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato (Ejemplo 1) Lactosa cristalina

10 % peso total 90 % peso total

Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron por completo utilizando un molinillo. 35

40

45

50

(4)

Preparaci´ on para un f´ armaco en forma de ung¨ uento (por ejemplo, un f´ armaco para el tratamiento del acn´e) Sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato (Ejemplo 1) Escualeno ´ Acido este´arico Monoestearato de propilenglicol ´ Eter Polioxietileno cetilo Propilenglicol p-hidroxibenzoato de metilo Agua destilada

5 % peso total 10 % peso total 10 % peso total 3 % peso total 1 % peso total 15 % peso total 0,2 % peso total 55,8 % peso total

Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron y se batieron a una temperatura de 80◦C para obtener un ung¨ uento homog´eneo.

55

60

8

ES 2 189 038 T3 Ejemplo 5 Elaboraciones de alimentos para animales 5

(1)

10

15

Preparaci´ on para un aditivo alimentario para el (por ejemplo, un complemento de vitamina C) Sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato (Ejemplo 1) Salvado de ma´ız Harina de cebada Salvado de arroz Harina de soja Cloruro s´ odico Mezcla de vitaminas (no contiene vitamina C)

ganado, pollos, perros y gatos.

0,06 % peso total 30 % peso total 20 % peso total 42 % peso total 5 % peso total 0,5 % peso total 2,44 % peso total

Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron y se comprimieron utilizando un compresor a una temperatura de 80◦ C y se sec´o a una temperatura de 100◦ C. 20

(2)

25

30

35

40

Preparaci´ on para un aditivo alimentario para peces (por ejemplo, un complemento de la vitamina C) Sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato (Ejemplo 1) Comida para peces Esperma de salm´on Aceite de h´ıgado de calamar Lecitina de soja Valina Isoleucina Almid´ on de ma´ız Mezcla mineral Gluten Mezcla de vitaminas (no contiene vitamina C) ω3-HUFA Harina de soja

0,01 % peso total 56 % peso total 6 % peso total 5 % peso total 4 % peso total 0,3 % peso total 0,2 % peso total 5 % peso total 5 % peso total 8 % peso total 2,59 % peso total 1 % peso total 6,9 % peso total

Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron y se comprimieron utilizando un compresor a una temperatura de 80◦ C y se sec´o a una temperatura de 100◦ C. Ejemplo 6

45

Preparaci´ on para productos alimenticios (1)

50

55

60

Elaboraci´on de un aditivo para la comida (por ejemplo, un suplemento de la vitamina C) Sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato (Ejemplo 1) Sal dis´ odica del a´cido c´ıtrico Oligoaz´ ucar

10 % peso total 0,5 % peso total 89,5 % peso total

Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron por completo utilizando un molinillo. La sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato de la presente invenci´ on es altamente soluble y estable bajo unas condiciones a´cidas bajas, y asimismo presenta propiedades antimicrobianas. Al a˜ nadir la sal a las preparaciones para cosm´eticos, preparaciones medicinales, preparaciones de productos qu´ımicos para la agricultura, preparaciones de f´ armacos para animales, preparaciones para productos alimenticios y preparaciones para la alimentaci´on de ganado se puede obtener una preparaci´ on que contiene vitamina C que presenta una solubilidad y una estabilidad mejorada y que presenta un efecto antimicrobiano.

9

ES 2 189 038 T3 REIVINDICACIONES 1. Sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato. 5

2. Sal de zinc hidratada del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato. 3. Sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato seg´ un las reivindicaciones 1 ´o 2, en la que el 95 % molar o m´as de la carga cati´ onica total de dicha sal se compone de zinc y el 95 % molar o m´ as de la carga ani´ onica total de dicha sal se compone de i´on del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato.

10

4. Procedimiento para la preparaci´ on de la sal de zinc del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato, que comprende el desplazamiento de un cati´on de una sal de un a´cido L-asc´orbico 2-fosfato diferente de la sal de zinc por un cati´ on de zinc.

15

5. Procedimiento para la preparaci´ on de la sal de zinc del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato seg´ un la reivindicaci´on 4, en la que el 95 % molar o m´as de la carga cati´ onica total de dicha sal se compone de i´on zinc y el 95 % molar o m´ as de la carga ani´onica total de dicha sal se compone de i´ on del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato.

20

6. Composici´ on que comprende una sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato o una sal de zinc hidratada del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato como ingrediente activo.

25

7. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 6, en la que el 95 % molar o m´as de la carga cati´ onica total de dicha sal o de la sal hidratada se compone de i´ on zinc y el 95 % molar o m´as de la carga ani´onica total de dicha sal o de la sal hidratada se compone de i´ on del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato.

30

8. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 6, en la que dicha composici´ on se selecciona de entre un grupo que consiste en una preparaci´ on para cosm´eticos, una preparaci´ on medicinal, una preparaci´ on de productos qu´ımicos para la agricultura, una preparaci´ on de f´ armacos para animales, una preparaci´ on para productos alimentarios y una preparaci´ on para la alimentaci´on del ganado. 9. Agente vitamina C que comprende una sal de zinc del ´acido L-asc´orbico 2-fosfato o una sal de zinc hidratada del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato como ingrediente activo.

35

40

10. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 6, que contiene una sal de zinc del a´cido L-asc´orbico 2-fosfato en una cantidad de entre 0,01-50 % en peso total cuando la composici´ on consiste en una preparaci´ on para cosm´eticos, una preparaci´ on medicinal, una preparaci´ on de productos qu´ımicos para la agricultura o una preparaci´ on de f´ armacos para animales, o en una cantidad de entre 0,001-50 % en peso total cuando la composici´ on consiste en una preparaci´ on para productos alimentarios o una preparaci´ on para la alimentaci´on del ganado.

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

10