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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kN´umero de solicitud europea: 92924208.9 kFecha de presentaci´on : 02.11.1992 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 613 373 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 07.09.1994
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54 T´ıtulo: Composiciones de risedronato de liberaci´ on retardada.
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73 Titular/es: THE PROCTER & GAMBLE
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72 Inventor/es: Dansereau, Richard John;
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74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Alberto
30 Prioridad: 22.11.1991 US 796151
PHARMACEUTICALS, INC. Woods Corners, Route 320 Norwich, NY 13815-0191, US
45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:
16.11.2000
45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:
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16.11.2000
Aviso:
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Mosher, Russell Youker; Axelrod, Douglas Wayne y Sietsema, William Kendall
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION Composiciones de risedronato de liberaci´on retardada. La presente invenci´on se refiere a nuevas formas de dosificaci´on del compuesto difosfonato, ´acido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bisfosf´ onico, denominado en lo sucesivo “risedronato”. Las citadas nuevas formas de dosificaci´ on est´an recubiertas con un recubrimiento ent´erico y retrasan la liberaci´on del risedronato hasta que ´este alcance el tracto intestinal inferior, protegiendo as´ı los tejidos epiteliales y mucosales de la boca y cavidad bucal, faringe, laringe y es´ ofago contra la erosi´on, ulceraci´on y otra irritaci´ on similar producida por contacto directo de estos tejidos con el ingrediente activo de risedronato que puede resultar a veces de la administraci´on oral de risedronato. Se ha propuesto el uso de a´cidos polifosf´onicos y sus sales farmac´euticamente aceptables en el tratamiento y profilaxis de una serie de trastornos patol´ ogicos que pueden afectar al hombre y a otros mam´ıferos y que afectan al metabolismo del calcio y fosfato. Dichos trastornos se pueden dividir en dos categor´ıas generales: 1. Trastornos que se caracterizan por una movilizaci´on an´ omala de calcio y fosfato que origina p´erdida o´sea general o espec´ıfica o niveles excesivamente altos de calcio y fosfato en los fluidos corporales. Dichos trastornos se denominan aqu´ı a veces desmineralizaciones patol´ogicas de tejidos duros. 2. Trastornos que se originan o resultan de una deposici´ on an´ omala de calcio y fosfato en el organismo. Estos trastornos se denominan aqu´ı a veces calcificaciones patol´ogicas. La primera categor´ıa incluye osteoporosis, un trastorno en el que se pierde tejido o´seo duro desproporcionadamente al desarrollo de tejido duro nuevo. Los espacios entre la m´edula y el hueso se hacen mayores, disminuye la uni´on fibrosa y el hueso compacto se vuelve fr´agil. La osteoporosis puede ser subclasificada como menop´ ausica, senil, inducida por f´ armacos (por ejemplo, adrenocorticoides, que puede ocurrir en terapia con esteroides), inducida por enfermedades (por ejemplo, artrosis y tumores), etc. Sin embargo, las manifestaciones son esencialmente las mismas. Otro trastorno de la primera categor´ıa es la enfermedad de Paget (oste´ıtis deformante). En esta enfermedad, ocurre disoluci´ on de hueso normal que es reemplazado despu´es por tejido blando, poco mineralizado, de modo que el hueso se deforma por presiones de soportar peso, particularmente en la tibia y f´emur. Tambi´en se incluyen en la primera categor´ıa el hiperparatiroidismo, hipercalcemia de malignidad y met´ astesis osteol´ıtica de los huesos. La segunda categor´ıa, que implica trastornos manifestados por una deposici´ on an´ omala de calcio y fosfato, incluye miositis osificante progresiva, calcinosis universal y dolencias tales como artritis, neuritis, bursitis, tendinitis y otros trastornos inflamatorios que predisponen a la deposici´on de fosfatos c´alcicos sobre el tejido implicado. En particular, los difosfonatos, como el a´cido etano-1-hidroxi-1,1-difosf´ onico (EHDP), a´cido 2
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propano-3-amino-1-hidroxi-1,1,-difosf´ onico (APD) y ´acido diclorometanodifosf´ onico (Cl2 MDP), han sido objeto de considerables esfuerzos de investigaci´ on en este campo. Actualmente la enfermedad de Paget y la osificaci´ on heterot´ opica se tratan con ´exito con EHDP. Los difosfonatos tienden a inhibir la resorci´ on de tejido o´seo, lo cual es beneficioso para pacientes que padecen una p´erdida ´osea excesiva. Sin embargo, el EHDP, APD y muchos otros difosfonatos de la t´ecnica anterior tienen propensi´ on a inhibir la mineralizaci´ on o´sea cuando se administran a niveles de dosificaci´ on altos. El compuesto risedronato es un compuesto difosfonato biol´ ogicamente m´ as potente que puede ser administrado a niveles de dosificaci´ on bajos; estos niveles de dosificaci´on bajos han originado un margen m´ as amplio de inocuidad y pueden causar poca o ninguna inhibici´ on de la mineralizaci´on. Se cree que la disminuci´ on de la inhibici´on de la mineralizaci´on o´sea que es exhibida por niveles de dosificaci´ on bajos ocurre porque la inhibici´ on de la mineralizaci´on es predominantemente un efecto fisioqu´ımico relacionado con la masa mientras que la inhibici´ on de la resorci´ on resulta de una interacci´ on biol´ogica con las c´elulas. Adem´as, tambi´en son deseables niveles de dosificaci´on bajos para evitar problemas gastrointestinales, como n´auseas, diarrea y dolores abdominales, asociados a veces con la administraci´on oral de difosfonatos. A pesar de los niveles de dosificaci´on bajos posibles con risedronato, la administraci´ on oral del compuesto origina a veces reacciones en el paciente poco despu´es de su administraci´on; las citadas reacciones son caracterizadas usualmente por el paciente como ardores de pecho, ardor esof´agico, dolor y/o dificultad al tragar y/o dolor existente detr´ as y/o en el estern´on medio. Se cree que estas reacciones se originan por esofagitis o irritaci´ on del es´ofago causada por la erosi´on, ulceraci´ on u otra irritaci´ on similar de los tejidos epiteliales y mucosales del tracto gastrointestinal superior, generalmente de la boca al es´ofago, lo m´as generalmente en el es´ofago. Se ha supuesto que la citada irritaci´ on resulta cuando el ingrediente activo de risedronato se pone en contacto directo con esos tejidos epiteliales y mucosales, originando la irritaci´ on t´ opica de los mismos. En consecuencia, es deseable desarrollar nuevas formas de dosificaci´ on oral del compuesto risedronato que eviten la liberaci´ on del compuesto risedronato en la zona de los citados tejidos. Las citadas nuevas formas de dosificaci´ on oral est´ an recubiertas con un recubrimiento ent´erico y retrasan el comienzo de la liberaci´on de risedronato hasta que ´este alcance cierto punto del intestino delgado o del intestino grueso y proporcionan as´ı protecci´ on a los tejidos de la boca, faringe y es´ ofago. Las citadas nuevas formas de dosificaci´on oral recubiertas con un recubrimiento ent´erico pueden estar en forma de comprimidos recubiertos con un recubrimiento ent´erico o en forma de c´ apsulas de almid´on o gelatina que contienen perlas o part´ıculas recubiertas con un recubrimiento ent´erico. La presente invenci´on se refiere a una forma de dosificaci´ on oral de un ingrediente activo de
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risedronato recubierta con un recubrimiento ent´erico, que comprende una cantidad eficaz e inocua de una composici´ on farmac´eutica que est´ a compuesta de un ingrediente activo de risedronato y excipientes farmac´euticamente aceptables. Las citadas formas de dosificaci´ on impiden la liberaci´on del ingrediente activo de risedronato en la cavidad bucal, faringe, es´ ofago y est´omago por lo que protegen los tejidos epiteliales y mucosales de estos ´organos contra la erosi´ on, ulceraci´on u otra irritaci´ on similar. En consecuencia, las nuevas formas de dosificaci´on aqu´ı descritas efect´ uan el aporte de una cantidad eficaz e inocua del ingrediente activo de risedronato en el tracto intestinal inferior del hombre o de otros mam´ıferos y alivian sustancialmente la esofagitis o irritaci´ on del es´ofago que acompa˜ na a veces a la administraci´on oral del ingrediente activo de risedronato. Las formas de dosificaci´ on oral de la presente invenci´on se pueden usar para tratar enfermedades caracterizadas por un metabolismo anormal del calcio y fosfato administrando las citadas formas de dosificaci´on a un hombre u otro mam´ıfero que padece dichas enfermedades. La presente invenci´on se refiere a una forma de dosificaci´ on oral de un ingrediente activo de risedronato recubierta con un recubrimiento ent´erico, que comprende una cantidad eficaz e inocua de una composici´ on farmac´eutica que est´ a compuesta de un ingrediente activo de risedronato y excipientes farmac´euticamente aceptables. Las citadas formas de dosificaci´ on impiden la liberaci´on del ingrediente activo de risedronato en la boca, faringe y es´ ofago y protegen as´ı los tejidos epiteliales y mucosales de estos ´organos contra la erosi´ on, ulceraci´on u otra irritaci´ on similar. Adem´ as, las citadas formas de dosificaci´on inhiben la liberaci´ on del ingrediente activo de risedronato en el est´ omago y duodeno anterior. En consecuencia, las citadas formas de dosificaci´on efect´ uan el aporte de una cantidad eficaz e inocua del ingrediente activo de risedronato en el tracto intestinal inferior del hombre o de otros mam´ıferos y alivian sustancialmente la esofagitis o irritaci´on esof´ agica que acompa˜ na a veces a la administraci´on oral de ingredientes activos de risedronato. A. El ingrediente activo de risedronato El t´ermino “risedronato”, tal como se usa aqu´ı, denota el compuesto difosfonato a´cido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bisfosf´ onico y tiene la siguiente estructura: OH | O=P— | OH
OH | C— | CH2 |
QQ QQ N
OH | P=O | OH
El compuesto risedronato se describe adicionalmente en las siguientes publicaciones: EP-A0.186.405 de Benedict et al., cedida a The Procter
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& Gamble Co., publicada el 2 de julio de 1986, y “An International Conference, Bisphosphonates: Current Status and Future Prospects”, The Royal College of Physicians, Londres, Inglaterra, 21-22 de mayo de 1990, organizada por IBC Technical Services. El t´ermino “ingrediente activo de risedronato” incluye risedronato, sales de risedronato y ´esteres de risedronato o cualquier mezcla de los mismos. En las nuevas formas de dosificaci´ on oral de la presente invenci´on se puede usar, como ingrediente activo de risedronato, cualquier sal o ´ester no t´ oxico y farmac´euticamente aceptable de risedronato. Las sales de risedronato pueden ser sales por adici´ on de un a´cido, en particular la sal hidrocloruro, aunque se puede usar cualquier sal no t´ oxica y farmac´eutica aceptable por adici´ on de un ´acido org´ anico o inorg´ anico. Adem´ as, se pueden usar sales formadas con el grupo a´cido carbox´ılico, incluidas, pero no limitadas a, las sales de metales alcalinos (K, Na) y de metales alcalinot´erreos (Ca, Mg), prefiri´endose las sales de Ca y Na. Particularmente, otros ´esteres de risedronato que son adecuados para usar como ingrediente activo en la invenci´on aqu´ı descrita son ´esteres de alquilo C1 -C18 de cadena lineal o ramificada, incluidos, pero no limitados a, ´esteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, laurilo, miristilo, cetilo y estearilo; ´esteres de alquenilo C2 C18 , incluidos, pero no limitados a, ´esteres de vinilo, alquilo, undecenilo y linolenilo; ´esteres de cicloalquilo C3 -C8 , incluidos, pero no limitados a, ´esteres de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo; ´esteres de arilo, incluidos, pero no limitados a, ´esteres de fenilo, tolu´ılo, xililo y naftilo; ´esteres alic´ıclicos, incluidos, pero no limitados a, ´esteres de mentilo; y ´esteres de aralquilo, incluidos, pero no limitados a, ´esteres de bencilo y fenetilo. Hablando en t´erminos generales, la selecci´on apropiada del ingrediente activo de risedronato depende del tipo seleccionado de formulaci´on, el cuadro de la enfermedad, especialmente el sitio y tipo de la enfermedad, y la liberaci´on deseada del ingrediente activo. Adem´ as, las caracter´ısticas f´ısicas y qu´ımicas del ingrediente activo deben ser tenidas en cuenta cuando se seleccionan excipientes farmac´euticamente aceptables adecuados para uso en las nuevas formas de dosificaci´on que contienen el ingrediente activo de risedronato. La dosis oral eficaz del ingrediente activo de risedronato depende de la extensi´ on de la enfermedad y, para adultos, es usualmente de aproximadamente 1 g a aproximadamente 40 g diarios, preferiblemente de aproximadamente 1 g a aproximadamente 30 g diarios. Cuando la dosis ha de ser administrada continuamente, la dosis preferida es de 1-15 mg/d´ıa, preferiblemente de 1-10 mg/d´ıa. Cuando la dosis ha de ser administrada c´ıclicamente, la dosis es preferiblemente de 5-40 mg/d´ıa, preferiblemente de 10-30 mg/d´ıa. B. Sitio de aporte del ingrediente activo de risedronato Un hombre u otro mam´ıfero que padece enfermedades o trastornos que afectan al metabolismo del calcio y fosfato puede ser tratado con ´exito por el aporte del ingrediente activo de ri3
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sedronato en el tracto intestinal inferior del citado hombre u otro mam´ıfero, preferiblemente en el intestino delgado. Las nuevas formas de dosificaci´on oral recubiertas con un recubrimiento ent´erico, aqu´ı descritas, efect´ uan el aporte en el tracto intestinal inferior; al mismo tiempo impiden la liberaci´ on no deseada de risedronato en la boca, faringe y/o es´ ofago as´ı como inhiben la liberaci´on del ingrediente activo de risedronato en el est´omago con lo que impiden la erosi´ on, ulceraci´on u otra irritaci´ on similar de las capas epiteliales o mucosales de estos tejidos. Aunque se prefiere generalmente el aporte s´olo en el intestino delgado, sin embargo, en algunos casos, puede ser deseable aportar el ingrediente activo de risedronato en todo el tracto intestinal inferior, empezando con el aporte en el intestino delgado y continuando con el aporte en el intestino grueso; en otros casos, puede ser deseable el aporte del ingrediente activo de risedronato s´ olo en el intestino grueso. Cuando se utilizan las nuevas formas de dosificaci´on oral recubiertas con un recubrimiento ent´erico, aqu´ı descritas, los excipientes farmac´euticamente aceptables, m´etodos de recubrimiento, formulaciones y/o espesores pueden ser modificados f´ acilmente por los expertos en la materia. El t´ermino “tracto gastrointestinal”, tal como se usa aqu´ı, se refiere al canal digestivo, esto es, el tubo m´ usculo-membranoso de aproximadamente nueve metros de longitud que se extiende desde la boca hasta el ano. El t´ermino “tracto gastrointestinal superior”, tal como se usa aqu´ı, significa la cavidad bucal, faringe, es´ ofago y est´omago. El t´ermino “tracto gastrointestinal inferior”, tal como se usa aqu´ı, significa el intestino delgado y el intestino grueso. El t´ermino “cavidad bucal” significa la boca o cavidad oral y est´ a recubierta con una membrana mucosa que es continua con el tegumento de los labios y con el recubrimiento mucoso de la faringe. El t´ermino “faringe” se refiere a la parte del tracto gastrointestinal superior que est´ a situada detr´ as de la nariz, boca y laringe. Es un tubo mucomembranoso de aproximadamente 10 cent´ımetros de longitud, contiguo por la parte anterior con la boca y por la parte posterior con el es´ofago y est´a compuesto de una t´ unica mucosa, una t´ unica fibrosa y una t´ unica muscular. El t´ermino “es´ofago”, tal como se usa aqu´ı, es un canal muscular de aproximadamente veintitr´es cent´ımetros de longitud que se extiende desde la faringe hasta el est´ omago. El es´ ofago tiene tres t´ unicas: una t´ unica interna mucosa que rodea al lumen, una t´ unica media areolar y una t´ unica externa muscular. El t´ermino “est´omago”, tal como se usa aqu´ı, significa la parte del tracto gastrointestinal entre el es´ofago y el intestino delgado. El t´ermino “intestino delgado”, tal como se usa aqu´ı, significa la parte del tracto gastrointestinal inferior que consta del duodeno, el yeyuno y el ´ıleo, esto es, la porci´on del tracto intestinal justamente distal al esf´ınter duodenal del fundus del est´ omago y proximal al intestino grueso. El t´ermino “intestino grueso”, tal como se usa aqu´ı, incluye la parte del tracto gastrointestinal justamente distal al intestino delgado, que empieza con el ciego e incluye el colon ascendente, 4
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el colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoideo y el recto. C. Nuevas formas de dosificaci´ on oral recubiertas con un recubrimiento ent´erico para el aporte del ingrediente activo de risedronato en el intestino inferior Como se ha indicado anteriormente, la presente invenci´on se refiere a nuevas formas de dosificaci´on oral del ingrediente activo de risedronato recubiertas con un recubrimiento ent´erico, para realizar el aporte en el intestino inferior de un hombre o de otro mam´ıfero, preferiblemente en el intestino delgado, de una composici´on farmac´eutica que comprende una cantidad eficaz e inocua de un ingrediente activo de risedronato y excipientes farmac´euticamente aceptables. Las nuevas formas de dosificaci´ on oral pueden ser formulaciones de liberaci´on retardada o formulaciones de liberaci´on sostenida; las citadas formas de dosificaci´ on oral impiden el aporte del ingrediente activo de risedronato desde la forma de dosificaci´ on hasta que ´esta alcance el tracto gastrointestinal inferior del individuo. En consecuencia, impiden el contacto directo de los tejidos del tracto gastrointestinal superior, especialmente las capas epiteliales y mucosales de la cavidad bucal, faringe, es´ ofago y est´omago, con el ingrediente activo de risedronato. Por lo tanto, las citadas formas de dosificaci´ on oral alivian sustancialmente la esofagitis o irritaci´ on esof´ agica que ocurre a veces tras la administraci´on oral de composiciones farmac´euticas que contienen un ingrediente activo de risedronato. En consecuencia, las formas de dosificaci´ on oral adecuadas para uso en la presente invenci´on pueden ser formulaciones de formulaci´ on retardada recubiertas con un recubrimiento ent´erico o formulaciones de liberaci´ on sostenida recubiertas con un recubrimiento ent´erico. Las formas de dosificaci´ on pueden ser formuladas como comprimidos o c´ apsulas, junto con excipientes farmac´euticos adecuados que son bien conocidos por los expertos en la materia y que se describir´an m´ as adelante. El t´ermino “composici´on farmac´eutica” significa una forma de dosificaci´ on oral que comprende una cantidad eficaz e inocua de un ingrediente activo de risedronato y excipientes farmac´euticamente aceptables. Las composiciones farmac´euticas aqu´ı descritas est´an compuestas de 0,15 a 40,00 %, preferiblemente de 0,50 a 30,00 % de un ingrediente activo de risedronato, y de 60,00 a 99,75 %, preferiblemente de 70,00 a aproximadamente 99,50 % de excipientes farmac´euticamente aceptables. La expresi´on “cantidad eficaz e inocua”, tal como se usa aqu´ı, significa una cantidad de un compuesto o composici´on suficientemente grande para modificar de modo significativamente positivo los s´ıntomas y/o dolencia a tratar, pero suficientemente peque˜ na para evitar efectos secundarios graves (con una relaci´on razonable de beneficio/riesgo), dentro del alcance de criterios m´edicos aceptados. La cantidad eficaz e inocua de ingrediente activo a usar en el m´ etodo de la presente invenci´on puede variar con la dolencia particular que se ha de tratar, edad y estado f´ısico del paciente que se ha de tratar, gravedad de la dolencia, duraci´ on del tratamiento, naturaleza de
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terapia concurrente, ingrediente activo particular que se emplea, excipientes farmac´euticamente aceptables particulares empleados y factores similares, dentro del conocimiento y experiencia del m´edico que atienda al paciente. El t´ermino “excipientes farmac´euticamente aceptables”, tal como se usa aqu´ı, incluye cualquier material fisiol´ ogicamente inerte, farmacol´ ogicamente inactivo, conocido por los expertos en la materia, que es compatible con las caracter´ısticas f´ısicas y qu´ımicas del ingrediente activo de risedronato particular seleccionado. Los excipientes farmac´euticamente aceptables incluyen, pero no est´an limitados a, pol´ımeros, resinas, plastificantes, cargas, lubricantes, disolventes, codisolventes, sistemas tamp´on, tensioactivos, conservantes, agentes edulcorantes, agentes saboreantes, colorantes o pigmentos de calidad farmac´eutica y agentes de viscosidad. Todos o parte de los excipientes farmac´euticamente aceptables contenidos en las composiciones farmac´euticas aqu´ı descritas se usan para hacer el recubrimiento ent´erico que se ha de utilizar en las nuevas formas de dosificaci´on oral aqu´ı descritas. El t´ermino “forma de dosificaci´ on oral”, tal como se usa aqu´ı, significa cualquier composici´on farmac´eutica destinada a ser administrada al tracto gastrointestinal de un individuo a trav´es de la boca del citado individuo y, para los fines de la presente invenci´ on, la forma aportada puede estar en forma de comprimido (preferiblemente recubierto con un recubrimiento ent´erico) que contiene gr´anulos o part´ıculas del ingrediente activo de risedronato, o en forma de c´ apsula (con o sin recubrimiento ent´erico) que contiene perlas o gr´ anulos del ingrediente activo de risedronato que est´an recubiertos con un recubrimiento ent´erico. “Forma de dosificaci´on oral recubierta con un recubrimiento ent´erico”, tal como se usa aqu´ı, se refiere a una forma de dosificaci´on oral que contiene la composici´on farmac´eutica descrita aqu´ı y que utiliza un recubrimiento ent´erico para realizar la liberaci´on del ingrediente activo de risedronato en el tracto gastrointestinal inferior. La forma de dosificaci´on oral recubierta con un recubrimiento ent´erico puede ser un comprimido (recubierto o no recubierto) que contiene gr´ anulos o part´ıculas del ingrediente activo de risedronato que pueden estar o no recubiertos. La forma de dosificaci´on oral recubierta con un recubrimiento ent´erico puede ser una c´ apsula (recubierta o no recubierta) de gelatina que contiene perlas o gr´anulos del ingrediente activo de risedronato que pueden estar o no recubiertos. El t´ermino “recubrimiento ent´erico”, tal como se usa aqu´ı, se refiere a una mezcla de excipientes farmac´euticamente aceptables que se aplican, se combinan, se mezclan o se a˜ naden a los ingredientes activos de risedronato. El citado recubrimiento se puede aplicar a un comprimido prensado, a una c´ apsula de gelatina y/o a las perlas, gr´anulos o part´ıculas del ingrediente activo de risedronato que se encapsulan en c´ apsulas de almid´ on o gelatina o se transforman en comprimidos. En consecuencia, el citado recubrimiento ent´erico se aplica preferiblemente a un comprimido prensado que contiene part´ıculas o gr´ anulos de
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ingrediente activo; sin embargo, en el caso de que las part´ıculas o gr´ anulos tengan ya un recubrimiento ent´erico antes de ser transformados en comprimidos, entonces el recubrimiento ent´erico del propio comprimido prensado es opcional. El recubrimiento ent´erico se aplica tambi´en a las perlas o part´ıculas peque˜ nas de ingrediente activo que se pueden encapsular en una c´apsula de almid´ on o gelatina. Si se desea, la citada c´ apsula se puede recubrir despu´es con el citado recubrimiento ent´erico. Debido a su recubrimiento ent´erico, estas nuevas formas de dosificaci´on impedir´ an el aporte no deseable del ingrediente activo de risedronato a los tejidos mucosales y epiteliales del tracto gastrointestinal superior, especialmente, la boca, faringe y es´ ofago. El citado recubrimiento tambi´en consigue el aporte del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal inferior en un punto que puede ser manipulado por los expertos en la materia eligiendo los excipientes que constituyen el recubrimiento, su tipo y/o su espesor. El t´ermino “liberaci´on retardada”, tal como se usa aqu´ı, se refiere al aporte de un ingrediente activo de risedronato que se realiza formulando el ingrediente activo en una composici´ on farmac´eutica de modo que la liberaci´ on se realiza en una localizaci´on generalmente predecible del tracto gastrointestinal inferior m´ as distal a la que se realizar´ıa si no hubiera alteraci´ on en el aporte del ingrediente activo. El m´etodo preferido para realizar la liberaci´on retardada del ingrediente activo implica recubrir (o encapsular) el citado ingrediente activo con una sustancia que no sea absorbida ni destruida por los fluidos gastrointestinales de modo que el citado ingrediente activo no se libera hasta que alcance un punto espec´ıfico deseado en el tracto intestinal. El tipo m´ as preferido de formulaci´ on de liberaci´ on retardada para uso en la presente invenci´on se consigue recubriendo el comprimido, c´ apsula o part´ıculas, gr´ anulos o perlas del ingrediente activo con una sustancia dependiente del pH, esto es, una sustancia que se destruye al pH existente generalmente en el intestino delgado pero que no se destruye al pH existente generalmente en la boca, faringe, es´ ofago o est´omago. Sin embargo, si se desea realizar el aporte t´ opico mediante la administraci´on oral de una composici´ on farmac´eutica que contiene el ingrediente activo de risedronato s´ olo en el intestino grueso, o en toda la longitud del tracto intestinal que empieza en el intestino delgado, entonces se pueden variar o alterar la selecci´on del material del recubrimiento y/o del m´etodo de recubrir o combinar el ingrediente activo de risedronato con el material de recubrimiento seleccionado o con otros excipientes farmac´euticamente aceptables, como se describe aqu´ı o por cualquier m´etodo conocido por los expertos en la materia. El t´ermino “liberaci´on sostenida”, tal como se usa aqu´ı, significa el tipo de mecanismo de liberaci´on dise˜ nado para realizar el aporte del ingrediente activo en un per´ıodo de tiempo prolongado, al contrario que el aporte de una dosis del tipo de liberaci´ on retardada. El m´etodo del tipo de liberaci´ on sostenida m´as preferido para uso en la presente invenci´on implica el recubrimiento de gr´ anulos del ingrediente activo de risedronato 5
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con un recubrimiento independiente del pH, elegido del grupo que incluye, pero no est´ a limitado a, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa s´odica. Los expertos en la materia pueden dise˜ nar f´ acilmente diversas formas de dosificaci´on de liberaci´ on sostenida que pueden conseguir el aporte del ingrediente activo de risedronato tanto en el intestino delgado como en el intestino grueso, en s´olo el intestino delgado o en s´olo el intestino grueso, dependiendo de la elecci´on de los diversos materiales de recubrimiento y/o espesores de recubrimiento. Como se ha indicado anteriormente, el sitio final y/o la velocidad de aporte t´ opico en el tracto intestinal pueden ser controlados f´ acilmente por los expertos en la materia, manipulando uno cualquiera o m´ as de los siguientes factores: (a) el propio ingrediente activo, (b) el tipo del recubrimiento y el espesor y permeabilidad (propiedades de hinchamiento) concomitantes deseables del citado recubrimiento, (c) las condiciones, dependientes del tiempo, del propio recubrimiento y/o en el comprimido, part´ıcula, perla o gr´ anulo recubierto, (d) el tama˜ no de las part´ıculas del ingrediente activo granulado y (e) las condiciones, dependientes del pH, del propio recubrimiento y/o en el comprimido, part´ıcula, perla o gr´ anulo recubierto. En particular, como gu´ıa para una elecci´ on apropiada se puede usar la solubilidad, acidez y susceptibilidad de hidr´ olisis de los diferentes ingredientes activos de risedronato, tales como sales por adici´on de un a´cido, sales formadas con el grupo carbox´ılico, por ejemplo, sales de metal alcalino, sales de metal alcalinot´erreo, etc., y ´esteres, por ejemplo, ´esteres de alquilo, alquenilo, arilo y aralquilo. Adem´ as, se pueden establecer condiciones de pH adecuadas en los comprimidos recubiertos, part´ıculas, gr´ anulos o perlas a˜ nadiendo al ingrediente activo un tamp´ on adecuado de acuerdo con el perfil de liberaci´ on deseado. Adem´as de las variaciones antes mencionadas para obtener el perfil de liberaci´on deseado, tambi´en se pueden variar los excipientes siempre que no afecten a la actividad del ingrediente activo de risedronato particular seleccionado. Como se ha indicado anteriormente, los excipientes farmac´euticamente aceptables incluyen, pero no est´ an limitados a, pol´ımeros, resinas, plastificantes, cargas, lubricantes, disolventes, codisolventes, tensioactivos, conservantes, agentes edulcorantes, agentes saboreantes, sistemas tamp´ on, colorantes o pigmentos de calidad farmac´eutica y agentes de viscosidad. El disolvente preferido es el agua. Los agentes saboreantes entre los u ´ tiles en la presente invenci´on incluyen los descritos en Pharmaceutical Sciences, de Remington, 18a ¯ edici´on, Mack Publishing Company, 1990, p´ ag. 1.2881.300. Los colorantes o pigmentos entre los u ´ tiles en la presente invenci´on incluyen los descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients, de la American Pharmaceutical Association & Pharmaceutical Society of Great Britain, 1986, p´ ag. 81-90. Los codisolventes preferidos incluyen, pero no 6
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est´an limitados a, etanol, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Los sistemas tamp´on preferidos incluyen, pero no est´an limitados a, acetato pot´asico, a´cido b´ orico, ´acido carb´ onico, a´cido fosf´ orico, a´cido succ´ınico, a´cido m´ alico, a´cido tart´ arico, a´cido c´ıtrico, ´acido ac´etico, ´acido benzoico, a´cido l´ actico, ´acido glic´erico, ´acido gluc´onico, a´cido glut´ arico y a´cido glut´ amico. Particularmente preferidos son a´cido fosf´ orico, a´cido tart´ arico, a´cido c´ıtrico y acetato pot´ asico. Los tensioactivos preferidos incluyen, pero no est´an limitados a, ´esteres de polioxietilensorbit´an de ´acidos grasos, monoalquil ´eteres de polioxietileno, mono´esteres de sacarosa y ´esteres y ´eteres de lanolina. Los conservantes preferidos incluyen, pero no est´an limitados a, fenol, ´esteres de alquilo de ´acido p-hidroxibenzoico, a´cido benzoico y sus sales, ´acido b´ orico y sus sales, a´cido s´ orbico y sus sales, clorbutanol, alcohol benc´ılico, timerosal, acetato y nitrato fenilmerc´ urico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno y propilparabeno. Particularmente preferidos son las sales del ´acido benzoico, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno y propilparabeno. Los edulcorantes preferidos incluyen, pero no est´an limitados a, sacarosa, glucosa, sacarina y aspartamo. Particularmente preferidas son sacarosa y sacarina. Los agentes de viscosidad preferidos incluyen, pero no est´ an limitados a, metilcelulosa, carboximetilcelulosa s´odica, hidroxipropilmetilcelulosa, carb´omero, povidona, acacia, goma guar, goma de xantano y tragacanto. Particularmente preferidos son metilcelulosa, carb´omero, goma de xantano, goma guar, povidona y carboximetilcelulosa s´odica. Las cargas preferidas incluyen, pero no est´an limitadas a, lactosa, sacarosa, maltodextrina y celulosa microcristalina. Los plastificantes preferidos incluyen, pero no est´an limitados a, polietilenglicol, propilenglicol, ftalato de dibutilo y aceite de ricino, monoglic´eridos acetilados y triacetina. Los pol´ımeros preferidos incluyen, pero no est´an limitados a, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), Eudragit LR R R , Eudragit L-100-55 y Eudragit S 100 30-D (fabricados por Rohm Pharma GmbH, Weiderstadt, Alemania) y Cotteric (fabricado por Colorcon Inc., West Point, PA). Los lubricantes preferidos incluyen, pero no est´an limitados a, estearato magn´esico, ´acido este´arico y talco. Utilizando las nuevas formas de dosificaci´ on oral de la presente invenci´ on, el ingrediente activo de risedronato puede ser aportado con seguridad espec´ıficamente en todo el tracto intestinal inferior o en cualquier parte del mismo, preferiblemente en el intestino delgado, con lo que se impide la exposici´on no deseada de risedronato a los tejidos mucosales y epiteliales de la boca, faringe y/o es´ ofago y se inhibe su liberaci´ on en el est´omago. Las citadas formas de dosificaci´ on hacen que el ingrediente activo de risedronato sea m´as f´ acilmente absorbible en el tracto gastroin-
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testinal inferior y, por lo tanto, no hay contacto sustancial del ingrediente activo con los tejidos epiteliales y mucosales de la boca, faringe, es´ofago o est´omago. En consecuencia, las nuevas formas de dosificaci´on oral recubiertas con un recubrimiento ent´erico de la presente invenci´on alivian sustancialmente la esofagitis o irritaci´on esof´ agica que resulta a veces de la administraci´on oral de una composici´ on farmac´eutica que comprende un ingrediente activo de risedronato. La forma de dosificaci´ on oral m´ as preferida que efect´ ua el aporte en el intestino delgado est´ a compuesta de un ingrediente activo de risedronato y utiliza un material de recubrimiento dependiente del pH hecho de un pol´ımero de a´cido metacr´ılico parcialmente esterificado con grupos metilo. La citada forma de dosificaci´ on oral puede estar en forma de comprimido prensado recubierto con un recubrimiento ent´erico, hecho a partir de gr´ anulos o part´ıculas de ingrediente activo, o en forma de c´ apsula de gelatina que contiene perlas o part´ıculas peque˜ nas de ingrediente activo que han sido recubiertas con un recubrimiento ent´erico. Aunque se prefiere el m´etodo de recubrimiento descrito inmediatamente antes, en la pr´ actica de la presente invenci´on se puede usar cualquier recubrimiento ent´erico que sea insoluble a un pH inferior a 5,5 (esto es, el pH existente generalmente en la boca faringe, es´ofago y est´omago) pero que sea soluble a un pH de 5,5 o superior (esto, el pH existente en el intestino delgado y en el intestino grueso). En consecuencia, cuando se desee realizar el aporte t´ opico del ingrediente activo de risedronato en el intestino delgado, es adecuado cualquier recubrimiento ent´erico que sea insoluble total o parcialmente a un pH inferior a 5,5 y soluble a un pH de 5,5 o superior. El pol´ımero de a´cido metacr´ılico parcialmente esterificado con grupos metilo que se prefiere usar como recubrimiento ent´erico debe ser aplicado al comprimido prensado, c´ apsula de gelatina y/o perlas, part´ıculas o gr´ anulos de ingrediente activo con un espesor suficiente para que todo el recubrimiento no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a un pH inferior a 5 pero que se disuelva a un pH de 5,5 o´ superior. La disoluci´ on o desintegraci´ on del recubrimiento no ocurre generalmente hasta que la forma de dosificaci´ on recubierta entre en el intestino delgado. En particular, no hay sustancialmente liberaci´on del ingrediente de risedronato corriente arriba del duodeno. Se supone que, como recubrimiento ent´erico en la pr´ actica de la presente invenci´on para conseguir el aporte del ingrediente activo de risedronato en el intestino inferior, se puede usar cualquier pol´ımero ani´ onico que exhiba el perfil de solubilidad requerido dependiente del pH. El recubrimiento elegido debe ser compatible con el ingrediente activo de risedronato particular elegido. Los pol´ımeros preferidos para usar en la presente invenci´on son pol´ımeros carbox´ılicos ani´onicos. Se prefiere particularmente que los pol´ımeros sean pol´ımeros acr´ılicos, lo m´as preferiblemente pol´ımeros de ´acido metacr´ılico parcialmente esterificado con grupos metilo en los que la relaci´on de grupos carboxilo libres ani´ onicos a grupos ´ester es aproximadamente 1:1.
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Un copol´ımero de a´cido metacr´ılico particularR , particularmente mente adecuado es Eudragit L
R R , fabricaEudragit L-30-D y Eudragit 100-55 dos por Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, AleR , la remania. En el pol´ımero Eudragit L-30-D laci´ on de grupos carboxilo libres a grupos ´ester es aproximadamente 1:1. Adem´ as, se sabe que el citado copol´ımero es insoluble en fluidos gastrointestinales que tienen un pH inferior a 5,5, generalmente 1,5-5,5, esto es, el pH existente generalmente en el fluido del tracto gastrointestinal superior, pero es f´ acilmente soluble a un pH superior a 5,5, esto es, el pH existente generalmente en el fluido del tracto gastrointestinal inferior. Otro copol´ımero de a´cido metacr´ılico que es adecuado usar para recubrir las formas de dosificaci´on oral y/o los gr´ anulos, part´ıculas y perlas de ingrediente activo que se pueden emplear en el m´etodo de tratamiento aqu´ı descrito, solos o combinados con otros recubrimientos, es EudraR , fabricado por Rohm Pharma GmbH, Weigit S R S diterstadt, Alemania. El pol´ımero Eudragit
R fiere del Eudragit L-30-D s´olo en que la relaci´on de grupos carboxilo libres a grupos ´ester es aproR es ximadamente 1:2. El pol´ımero Eudragit S
R tambi´en, como el Eudragit L-30-D , insoluble a un pH inferior a 5,5, generalmente 1,5-5,5, como el existente en el jugo g´ astrico, pero, igual que el R , es poco soluble en fluidos gasEudragit L-30-D trointestinales que tienen un pH de 5,5-7,0, como el presente en el jugo del intestino delgado. El citado copol´ımero es soluble a un pH de 7,0 y superior, esto es, el existente generalmente en el colon. R solo como recuSe puede usar Eudragit S brimiento que puede aportar el ingrediente activo de risedronato empezando en el intestino grueso (m´ as distal que el ´ıleo terminal) mediante un mecanismo de liberaci´ on retardada. Adem´ as, como R es poco soluble al pH inferior a 7,0 el Eudragit S del jugo intestinal, se puede usar combinado con R , soluble al pH superior a 5,5 el Eudragit L-30-D del jugo intestinal, para poder formular una composici´on de liberaci´ on retardada que aporte el ingrediente activo en diversos segmentos del tracto R se use, intestinal; cuando m´ as Eudragit L-30-D la liberaci´on y aporte ser´ an m´as proximales, y R se use, la liberaci´on y cuando m´ as Eudragit S aporte ser´ an m´ as distales. El recubrimiento puede contener, y usualmente contendr´ a, un plastificante y posiblemente otros excipientes de recubrimiento, como agentes colorantes, talco y/o estearato magn´esico, muchos de los cuales son bien conocidos en la t´ecnica de recubrimientos. En particular, los pol´ımeros carbox´ılicos ani´onicos acr´ılicos contendr´an usualmente 10-25 % en peso de un plastificante, especialmente ftalato de dibutilo, polietilenglicol, citrato de trietilo y triacetina. Para aplicar el recubrimiento se pueden aplicar t´ecnicas de recubrimiento convencionales, como recubrimiento por rociado o en cuba. Como se ha mencionado anteriormente, el espesor del recubrimiento debe ser suficiente para asegurar que la forma de dosificaci´on oral permanece intacta hasta que alcance el sitio deseado de aporte t´ opico en el tracto intes7
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tinal inferior. Como se ha indicado anteriormente, la forma s´olida de dosificaci´ on oral puede estar en forma de un comprimido prensado recubierto que contiene part´ıculas o gr´ anulos del ingrediente activo de risedronato o en forma de una c´ apsula de gelatina, recubierta o no recubierta, que contiene perlas del ingrediente activo de risedronato que est´an recubiertas con un recubrimiento ent´erico. A. Comprimidos recubiertos con un recubrimiento ent´erico Una de las nuevas formas de dosificaci´ on oral de ingrediente activo de risedronato que se prefiere son comprimidos prensados recubiertos con un recubrimiento ent´erico. Los comprimidos se hacen combinando, mezclando o a˜ nadiendo el ingrediente activo de risedronato a excipientes farmac´euticos adecuados, incluidos, pero no limitados a, sacarosa, maltodextrina, lactosa, celulosa microcristalina, talco, estearato magn´esico, crospovidona y glicolato de almid´on s´ odico. Esta mezcla se comprime despu´es transform´ andola en comprimidos utilizando diversas t´ecnicas de formaci´on de comprimidos disponibles por los expertos en la materia. El comprimido prensado se recubre despu´es con un material de recubrimiento ent´erico hecho con excipientes farmac´euticos adecuados, incluidos, pero no limitados a, R R , Eudragit L-30-D , Eudragit 10Eudragit L
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R 55 , Eudragit S , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, poli(acetatoftalato de vinilo), acetato-trimelitato de celulosa, polietilenglicol 400-8000, triacetina, ftalato de dibutilo, monoglic´eridos acetilados, citrato de trietilo, talco y o´xido de hierro. El material de recubrimiento ent´erico se aplica despu´es al comprimido utilizando numerosas t´ecnicas de rociado disponibles por los expertos en la materia. El recubrimiento ent´erico de los comprimidos no es soluble en los fluidos de la boca, faringe, es´ofago o est´ omago por lo que se impide la liberaci´on de risedronato hasta que ´este alcance el tracto intestinal inferior, preferiblemente el intestino delgado. Aunque no es una forma de dosificaci´on preferida, una forma de dosificaci´ on adecuada que aporte el ingrediente activo de risedronato en el tracto intestinal inferior y proteja as´ı los tejidos mucosales de la boca, es´ofago y est´omago puede ser un comprimido prensado no recubierto que contenga perlas, gr´anulos o part´ıculas del ingrediente activo de risedronato recubiertos con un recubrimiento ent´erico. Sin embargo, por facilidad y econom´ıa de fabricaci´on, la nueva forma de dosificaci´ on preferida aqu´ı descrita consiste en comprimidos prensados recubiertos con un recubrimiento ent´erico y que contienen part´ıculas o gr´ anulos del ingrediente activo de risedronato no recubiertos. Adem´ as, algunos ingredientes activos son sensibles a la humedad y se comportan mejor si se aportan en una forma de dosificaci´ on del tipo de comprimidos. En el m´etodo de recubrimiento preferido aqu´ı descrito que utiliza copol´ımeros de acrilato de metilo, cuando el sitio deseado de aporte es el intestino delgado, se ha encontrado que usualmente se requiere un espesor de recubrimiento entre 20 y 100 micr´ometros. Preferiblemente, el espesor de
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recubrimiento es entre 30 y 75 micr´ometros y lo m´as preferiblemente entre 30 y 50 micr´ometros. Como ejemplos de m´etodos adecuados para recubrir un comprimido prensado que contiene el ingrediente activo de risedronato que realice el aporte del citado ingrediente activo en el intestino delgado, v´eanse los ejemplos I y II. Otro tipo de comprimido prensado de liberaci´on retardada adecuado para conseguir liberaci´on t´ opica del ingrediente activo de risedronato en el intestino grueso implica el uso de un material, lo m´ as preferiblemente una resina, cuya disoluci´on depende del tiempo, en oposici´ on a los recubrimientos del tipo de copol´ımeros de ´acido metacr´ılico antes mencionados cuya disoluci´ on depende del pH. El aporte del citado ingrediente activo en el intestino delgado se realiza embebiendo part´ıculas individuales del citado ingrediente activo en una resina que se desintegra lentamente o que se disuelve lentamente y que tiene un perfil de disoluci´ on particular tal que el ingrediente activo permanece sustancialmente protegido por el material cuando las part´ıculas descienden a trav´es de la boca, faringe, es´ ofago y est´omago de un individuo y el ingrediente activo queda expuesto de modo sustancialmente completo cuando las part´ıculas alcanzan el intestino delgado. En particular, la resina preferida a usar cuando se emplea este tipo de material excipiente es una resina modificada de acetato de vinilo, de viscosidad eleR , fabricada por The vada, como Gelva C3-V30 Monsanto Co., St. Louis, Missouri. Otras resinas adecuadas son poli(acetatos de vinilo) carboxilados, copol´ımeros de polivinilo/anh´ıdrido maleico, etilcelulosa, pol´ımeros de celulosa, copol´ımeros de ´acido metacr´ılico/metacrilato de metilo, ceras y mezclas de los mismos, incluidas mezclas con goma laca. Aunque la forma preferida de dosificaci´ on oral aqu´ı descrita es un comprimido recubierto de liberaci´on retardada que contiene un ingrediente activo de risedronato, lo m´ as preferiblemente una liberaci´ on que empieza en el intestino delgado, se pueden utilizar desde luego otros m´etodos usados para asegurar el aporte del ingrediente activo de risedronato en el tracto intestinal. Por ejemplo, una forma de dosificaci´ on adecuada consiste en gr´ anulos o part´ıculas de risedronato que tienen un recubrimiento ent´erico y que est´an contenidos en un comprimido de liberaci´ on sostenida y utiliza un pol´ımero como material de recubrimiento; el citado pol´ımero se elige preferiblemente del grupo formado por etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxicelulosa y carboximetilcelulosa s´odica, preferiblemente etilcelulosa. Otra forma de dosificaci´on oral de liberaci´ on sostenida, adecuada para el aporte del ingrediente activo de risedronato en el tracto intestinal es un comprimido caracterizado por un n´ ucleo que comprende un ingrediente activo de risedronato, preferiblemente en forma de una base d´ebil o un ´acido d´ebil, n´ ucleo sobre el que se proporciona una primera capa interior de una membrana de difusi´ on compuesta de etilcelulosa y/o de copol´ımeros de poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de trimetilamonio, metacrilato de etilo o mezclas de los mismos. Adem´as, sobre la
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citada capa interior se proporciona una segunda capa de un material excipiente, preferiblemente de pol´ımeros ani´onicos, a´cidos grasos o mezclas de los mismos, que tiene un pKa de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,0, preferiblemente de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 6,5. Cuando esta capa exterior ha sido separada por disoluci´ on tras el paso de la composici´on al intestino delgado con un pH mayor, ocurre una liberaci´ on lenta, pero controlada, del ingrediente activo de risedronato desde el n´ ucleo por difusi´ on a trav´es de la membrana de difusi´ on debido a la diferencia de concentraci´ on en cada lado de la citada membrana. B. Perlas o gr´ anulos recubiertos con un recubrimiento ent´erico Otra nueva forma de dosificaci´ on oral para la administraci´on oral del ingrediente activo de risedronato consiste en c´ apsulas de gelatina o almid´ on que contienen perlas o gr´ anulos del ingrediente activo recubiertos con un recubrimiento ent´erico. Si se desea, las propias c´apsulas de gelatina o almid´ on pueden estar tambi´en recubiertas. Desde el punto de vista de coste y dificultad de fabricaci´ on, generalmente no se prefiere el uso de c´apsulas que contienen perlas recubiertas con un recubrimiento ent´erico. Sin embargo, a veces algunos ingredientes activos que se deben dar en dosis relativamente mayores son dif´ıciles de transformar en comprimidos. Adem´as, particularmente cuando el ingrediente activo puede ser irritante a los tejidos mucosales, se puede preferir aportar el f´ armaco en forma de c´ apsulas de gelatina o almid´ on que contienen part´ıculas, perlas o gr´ anulos m´as peque˜ nos recubiertos con un recubrimiento ent´erico en lugar de aportarlo en forma de comprimidos recubiertos con un recubrimiento ent´erico. Adem´as, cuando se toman con alimentos, los comprimidos permanecen frecuentemente en el est´omago hasta que la digesti´ on de los alimentos ocasiona la apertura del esf´ınter pil´ orico y empuja al comprimido hacia el duodeno. Cuando se usan c´apsulas de gelatina o almid´on no recubiertas, la gelatina o el almid´on se destruir´ an en el est´omago liberando a las perlas recubiertas con un recubrimiento ent´erico. Las perlas pueden desplazarse a trav´es del p´ıloro independientemente de la presencia de alimentos y, por lo tanto, se disminuye el riesgo de que permanezcan cantidades grandes del agente activo de risedronato en contacto directo con los tejidos epiteliales y mucosales durante un per´ıodo de tiempo. Tal como se usa aqu´ı, “perlas” se refiere a part´ıculas que contienen el ingrediente activo y que se preparan aplicando el ingrediente activo de risedronato a esferas o perlas sustratos inertes, preferiblemente utilizando una pel´ıcula de pol´ımero. En consecuencia, la perla sustrato se usa como sustrato inerte al que se aplica el ingrediente activo de risedronato. Las perlas se pueden hacer de un material o de una mezcla de materiales seleccionados del grupo formado por, pero no limitado a, sacarosa, manitol, lactosa, dextrosa, sorbitol, celulosa y almid´on, lo m´ as preferiblemente sacarosa y almid´ on. El tama˜ no preferido de las perlas sustratos inertes est´a en el intervalo de 0,25 a 2,00 mm, preferiblemente de 4,00 a 7,00 mm. Adem´as, se pueden comprar perlas sustratos inertes ade-
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cuadas prepreparadas, por ejemplo, perlas PG sin igual, fabricadas por Crompton and Knowles, Mahwah, NJ, o por Edward Mendell Co., Patterson, NJ. El ingrediente activo de risedronato puede estar fijado a las perlas sustratos inertes. El m´etodo m´as preferido de fijar el ingrediente activo a la perla sustrato es el uso de una pel´ıcula de pol´ımero. Adem´as, si se elige un ingrediente activo delicuescente, la pel´ıcula de pol´ımero servir´a para evitar que el ingrediente activo absorba humedad. Si el ingrediente activo elegido es inestable de alg´ un modo, la pel´ıcula de pol´ımero puede proporcionar cierta estabilidad. La pel´ıcula de pol´ımero comprende preferiblemente una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa y/o etilcelulosa (preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa) y un plastificante adecuado. Los plastificantes adecuados a usar en la pel´ıcula incluyen, pero no est´ an limitados a, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, monoglic´eridos acetilados, ´esteres ftalatos, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo y mezclas seleccionadas de los mismos. La cantidad preferida de plastificantes es 5 a 40 %, m´as preferiblemente 20 a 40 %, de la cantidad de la pel´ıcula de pol´ımero. Adem´as del ingrediente activo de risedronato, la pel´ıcula de pol´ımero puede contener las cargas, pigmentos y colorantes opcionales descritos anteriormente. Preferiblemente, el pol´ımero o mezcla de pol´ımeros puede consistir en cualquier combinaci´ on que ofrezca protecci´on contra la absorci´ on de humedad y/o la transferencia de ox´ıgeno y que est´e dise˜ nado para la liberaci´ on inmediata del ingrediente activo por el jugo intestinal. La cantidad de ingrediente activo de risedronato a aplicar a las perlas sustratos inertes puede variar dependiendo de la concentraci´on deseada en el producto final. Sin embargo, el peso de la pel´ıcula aplicada sobre la perla sustrato es entre 5 y 50 % de aumento de peso, preferiblemente entre 5 y 25 % de aumento de peso y lo m´as preferiblemente entre 5 y 10 % de aumento de peso. Despu´es de haber sido recubiertas las perlas sustratos inertes con el ingrediente activo, deben ser recubiertas con el recubrimiento ent´erico. El citado recubrimiento ent´erico se aplica utilizando diversas t´ecnicas de rociado conocidas por los expertos en la materia. El citado recubrimiento se aplica a las perlas de ingrediente activo con un espesor de 20-100 micr´ometros, preferiblemente 30-75 micr´ometros, lo m´ as preferiblemente 30-50 micr´ ometros. Puede ser deseable recubrir gr´ anulos del ingrediente activo de risedronato en lugar de rociar perlas sustratos inertes con el ingrediente activo. “Gr´ anulos”, tal como se usa aqu´ı, significan part´ıculas de ingrediente activo combinado con los excipientes farmac´euticamente aceptables descritos anteriormente. Aunque es preferible encapsular los gr´anulos recubiertos con un recubrimiento ent´erico, usando c´ apsulas de almid´ on o gelatina, para su administraci´ on como forma de dosificaci´on oral los gr´ anulos tambi´en pueden ser transformados en comprimidos. Se pueden obtener gr´ anulos por extrusi´ on de 9
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una masa amasada en h´ umedo, seguido de transformaci´ on en esferas y secado. Se prefieren gr´ anulos con una forma regular, por ejemplo, cil´ındrica o en forma de varilla, particularmente esf´erica. Se prefieren gr´ anulos esf´ericos con un di´ametro entre aproximadamente 0,30 y 1,50 mm, preferiblemente entre aproximadamente 0,50 y 1,25 mm. Los ingredientes farmac´euticamente aceptables adecuados para hacer los gr´ anulos a usar en las nuevas formas de dosificaci´on oral aqu´ı descritas incluyen, pero no est´an limitados a, lactosa, celulosa, manitol, sacarosa y almid´ on. Los gr´ anulos preparados de ingrediente activo se recubren despu´es con un material de recubrimiento ent´erico preparado a partir de los excipientes farmac´euticamente aceptables, utilizando diversas t´ecnicas de recubrimiento conocidas por los expertos en la materia. El citado recubrimiento se aplica a los citados gr´anulos de ingrediente activo con un espesor de 20-100 micr´ ometros, preferiblemente 30-75 micr´ometros, lo m´ as preferiblemente 30-50 micr´ometros. Los siguientes ejemplos no limitativos sirven para ilustrar m´ as las nuevas formas de dosificaci´on oral de la presente invenci´ on. Ejemplo I Comprimidos de risedronato recubiertos con un recubrimiento ent´erico Se hacen comprimidos de risedronato recubiertos con un recubrimiento ent´erico preparando una composici´ on de recubrimiento y comprimidos prensados que contienen el ingrediente activo de risedronato y aplicando despu´es la citada composici´on de recubrimiento sobre los citados comprimidos. A. Suspensi´ on de recubrimiento ent´erico Excipientes R Eudragit L-30-D (fabricado por Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, Alemania) Polietilenglicol Talco ´ Oxido de hierro amarillo Emulsi´ on de simeticona Agua purificada
33,400 1,000 2,500 0,034 0,800 75,000
mg mg mg mg mg mg
El recubrimiento ent´erico se prepara utilizando el siguiente m´etodo: Se a˜ naden el talco y el o´xido de hierro amarillo a una porci´ on de agua purificada y se mezcla hasta uniformidad. Se a˜ naden el polietilenglicol 8000 y la emulsi´ on de simeticona, mezclando continuamente. La suspensi´on resultante del pigmento se pasa despu´es a trav´es de una malla o molino adecuado para romper aglomerados. El R se tamiza, se a˜ nade a un reciEudragit L-30-D piente adecuado y se diluye con una porci´ on del agua purificada. La suspensi´ on del pigmento se a˜ nade despu´es a la suspensi´on diluida de Eudragit y se mezcla hasta uniformidad. En una cuba de recubrimiento adecuada, se calientan a aproximadamente 35-40◦C los comprimidos de risedronato s´odico preparados como se describe a continuaci´ on. Se roc´ıa la suspensi´on de recubrimiento ent´erico sobre los comprimidos a aproximadamente 50 gramos por minuto. Cuando se ha completado el ciclo de rociado, se 10
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reduce la temperatura y los comprimidos se retiran y se secan a 30-40◦C durante aproximadamente 1 hora. Se aplica un recubrimiento de 4 mg de sustancia laca seca/cm2 (esto es, aproximadamente un espesor de aproximadamente 45 micr´ometros) rociando la composici´on anterior sobre comprimidos del ingrediente activo de risedronato preparados como se indica en la siguiente parte B. B. Comprimidos prensados de risedronato s´ odico Comprimidos redondos de 30 mg de risedronato que pesan cada uno 250 mg y que contienen cada uno: Ingrediente activo Risedronato Excipientes Lactosa Celulosa microcristalina Crospovidona Estearato magn´esico
30,00 mg∗ 156,00 mg 60,50 mg 7,40 mg 1,10 mg
(∗ ) Esta cantidad de risedronato s´ odico se determina mediante ensayos y despu´es se ajusta para proporcionar el nivel de dosis disen ˜ado de risedronato s´ odico sobre base anhidra. Se preparan comprimidos que tienen la composici´on arriba indicada como sigue: Se preparan los comprimidos mezclando el ingrediente activo de risedronato con la celulosa microcristalina en una mezcladora de carcasa doble. Se pasa la mezcla a trav´es de un oscilador equipado con un tamiz de malla 60. La mezcla triturada se coloca de nuevo en la mezcladora de carcasa doble junto con la lactosa y crospovidona y se mezcla hasta uniformidad. Se a˜ nade el estearato magn´esico y se mezcla hasta conseguir una lubricaci´ on adecuada. Se forman despu´es los comprimidos en una prensa rotativa de comprimidos. Ejemplo II C´ apsulas que contienen perlas recubiertas con un recubrimiento ent´erico Se preparan c´apsulas que contienen perlas recubiertas con un recubrimiento ent´erico preparando perlas recubiertas con un recubrimiento ent´erico y encapsul´andolas despu´es usando una c´ apsula de gelatina. Las perlas consisten en esferas inertes de az´ ucar que se recubren con una pel´ıcula polim´erica que contiene risedronato s´odico y preparadas utilizando el procedimiento de la siguiente parte A. Despu´es, las perlas se recubren con un recubrimiento ent´erico utilizando el procedimiento descrito en la siguiente parte B. A. Perlas de risedronato recubiertas con un recubrimiento ent´erico Componente mg/c´ apsula Risedronato s´ odico 30,0∗ Esferas de az´ ucar, malla 20-25 115,6 Hidroxipropilmetilcelulosa 12,0 Polietilenglicol 3350 2,4 Agua purificada 155,6 (∗ ) Esta cantidad de risedronato s´ odico se determina mediante ensayos y se ajusta des-
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pu´es para proporcionar el nivel de dosis dise˜ nado de risedronato s´ odico sobre base anhidra. Las perlas de risedronato s´odico recubiertas se preparan como sigue: Se calienta el agua purificada y se a˜ nade lentamente la hidroxipropilmetilcelulosa. Cuando se ha dispersado la hidroxipropilmetilcelulosa, se a˜ nade el polietilenglicol y se deja que la soluci´on odico se enfr´ıe a 30◦C o menos. El risedronato s´ se enfr´ıa, se pasa a trav´es de un molino, si fuera necesario, para romper aglomerados y se mezcla despu´es con la soluci´on del pol´ımero hasta uniformidad. En una columna de recubrimiento adecuada, se calientan las esferas de az´ ucar a aproximadamente 25◦C y despu´es se roc´ıa la suspensi´on de recubrimiento del risedronato, preparada anteriormente, aplicando sobre las perlas un recubrimiento de 5 mg de sustancia laca seca/cm2 (espesor de aproximadamente 50 micr´ ometros). Cuando se ha completado el ciclo de rociado, se corta el aire y se enfr´ıan las perlas a temperatura ambiente. B. Perlas recubiertas con un recubrimiento ent´erico Componente mg/c´ apsula Perlas de risedronato s´ odico recubiertas (preparadas en la Parte A anterior) 160,0 R Eudragit L-20-D (base h´ umeda) 106,0 Talco USP 16,90 Citrato de trietilo NF 3,20 Emulsi´ on de simeticona USP 2,10 ´ Oxido f´errico amarillo NF 0,04 Agua purificada 225,00 Se a˜ naden el talco y el o´xido f´errico amarillo a una porci´ on del agua purificada y se mezcla hasta uniformidad. Se a˜ naden el citrato de trietilo y la emulsi´on de simeticona mezclando continuamente. La suspensi´on resultante del pigmento se pasa despu´es a trav´es de un tamiz o un molino adecuado para romper aglomerados. El Eudragit R tamizado se a˜ nade despu´es a un reciL-30-D piente adecuado y se diluye con una porci´ on del agua purificada. La suspensi´ on del pigmento se a˜ nade despu´es a la suspensi´on diluida de Eudragit y se contin´ ua el mezclado. Se prepara una suspensi´ on de talco dispersando el talco en una porci´ on del agua purificada y mezclando hasta que el talco sea uniforme. En una columna de recubrimiento adecuada se calientan a la temperatura apropiada las perlas de risedronato s´ odico recubiertas. Sobre las perlas se roc´ıa la suspensi´on de recubrimiento ent´erico que tiene la composici´on descrita en la parte B. Sobre las perlas con el recubrimiento ent´erico se roc´ıa la suspensi´on de talco. Cuando se ha completado el ciclo de rociado, se corta el aire. Las perlas recubiertas se almacenan a 40-50◦C durante un m´ınimo de 12 horas antes de encapsularlas. Las perlas se encapsulan utilizando una c´ apsula de gelatina dura usando una m´ aquina apropiada de rellenar c´apsulas.
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Ejemplo III Comprimidos de risedronato recubiertos con un recubrimiento ent´erico Se preparan comprimidos de risedronato recubiertos con un recubrimiento ent´erico como se describe a continuaci´ on, utilizando el m´etodo especificado en el ejemplo I. Se prepara una composici´ on de recubrimiento a partir de una laca que conten´ıa los siguientes excipientes, por comprimido: R Coateric (fabricado por Colorcon Inc., West Point, PA) 24,0 mg Triacetina 3,0 mg Di´oxido de titanio 3,0 mg Agua purificada 167,0 mg
Se aplica un gramaje de recubrimiento de 10,0 % (p/p) de sustancia laca seca (espesor de aproximadamente 75 micr´ ometros) mediante recubrimiento convencional en cuba sobre comprimidos de 10 mg de risedronato, resultando comprimidos de forma oval que pesan cada uno 300 mg. La composici´on de cada comprimido es la siguiente: Ingrediente activo Risedronato s´ odico Excipientes Sorbitol Almid´ on 1500 Di´oxido de silicio ´ Acido este´arico
10 mg 142 142 1 15
mg mg mg mg
Ejemplo IV C´ apsulas que contienen part´ıculas recubiertas con un recubrimiento ent´erico Se hacen c´apsulas que contienen part´ıculas recubiertas con un recubrimiento ent´erico preparando part´ıculas del ingrediente activo de risedronato y encapsul´andolas despu´es en una c´ apsula de gelatina. Las part´ıculas tienen la siguiente composici´on: Ingrediente activo Risedronato s´ odico Excipientes Lactosa Celulosa microcristalina
mg/c´apsula 25 50 50
Una mezcla de risedronato s´ odico, lactosa y celulosa microcristalina se humedece con agua, se amasa, se extruye y se transforma en esferas. Las part´ıculas secas se recubren posteriormente con el material de recubrimiento ent´erico preparado como se ha descrito en el ejemplo III. El recubrimiento ent´erico tiene la siguiente composici´ on: Componente R Eudragit L-30-D Citrato de trietilo Antiespumante AF Talco Agua
90,0 21,0 2,0 7,0 275,0 11
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Las part´ıculas que tienen la composici´on arriba descrita se recubren en un laminador con una mezcla de recubrimiento que tiene la composici´on arriba indicada. El recubrimiento ent´erico se prepara utilizando el procedimiento especificado en el ejemplo II. En una columna de recubrimiento adecuada, se calientan las part´ıculas a aproximadamente 25◦ C y la soluci´on de recubrimiento ent´erico se aplica sobre las part´ıculas rociando sobre las
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part´ıculas un recubrimiento de 5 mg de sustancia laca seca/cm2 (espesor de aproximadamente 50 micr´ometros). Cuando se ha completado el ciclo de rociado, se corta el aire y las part´ıculas se enfr´ıan a temperatura ambiente. Las part´ıculas lacadas se pulverizan con talco y se encapsulan utilizando c´ apsulas (c´apsulas de tama˜ no 0), con una m´ aquina comercial de llenar c´apsulas (Hafliger and Karg).
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REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosificaci´ on oral que comprende una cantidad eficaz e inocua, preferiblemente de 0,25 % a 40,00 %, de un ingrediente activo de risedronato, caracterizada porque est´ a recubierta ent´ericamente y comprende adem´ as una cantidad eficaz e inocua, preferiblemente de 60,00 % a 99,75 %, de excipientes farmac´euticamente aceptables, y en la que la citada forma de dosificaci´on oral impide el aporte del ingrediente activo de risedronato desde la forma de dosificaci´on hasta que ´esta alcance el tracto intestinal inferior. 2. Una forma de dosificaci´ on de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en la que el recubrimiento ent´erico es un recubrimiento dependiente del pH, preferiblemente en la que el citado recubrimiento ent´erico es insoluble a un pH inferior a 5,5 pero soluble a un pH de 5,5 o superior y la citada forma de dosificaci´on oral es una composici´ on farmac´eutica de liberaci´ on retardada. 3. Una forma de dosificaci´ on de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el citado recubrimiento ent´erico es insoluble en los fluidos gastrointestinales de la cavidad bucal, faringe, es´ ofago y est´omago, pero soluble en los fluidos gastrointestinales del intestino delgado y grueso. 4. Una forma de dosificaci´ on de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el citado recubrimiento est´a compuesto de pol´ımeros carbox´ılicos ani´onicos, preferiblemente un pol´ımero carbox´ılico ani´onico que es un pol´ımero de a´cido metacr´ılico parcialmente esterificado con metilo en el que la relaci´on de grupos carboxilo libres ani´ onicos a grupos ´ester es aproximadamente 1:1.
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5. Una forma de dosificaci´ on de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en la que el citado recubrimiento ent´erico es un recubrimiento dependiente del pH, y preferiblemente en el que el citado recubrimiento ent´erico es insoluble a un pH inferior a 7,0 y soluble a un pH de 7,0 o´ superior, y la citada forma de dosificaci´ on oral es una composici´on farmac´eutica de liberaci´on retardada. 6. Una forma de dosificaci´ on de acuerdo con la reivindicaci´on 5, en la que el citado recubrimiento ent´erico es insoluble en los fluidos gastrointestinales de la cavidad bucal, faringe, es´ ofago, est´omago e intestino delgado pero soluble en los fluidos gastrointestinales del intestino grueso. 7. Una forma de dosificaci´ on de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 o´ 7, en la que el citado recubrimiento est´a compuesto de pol´ımeros carbox´ılicos ani´onicos, y preferiblemente en la que el citado pol´ımero carbox´ılico ani´ onico es un pol´ımero de a´cido metacr´ılico parcialmente esterificado con metilo en el que la relaci´ on de grupos carboxilo libres ani´ onicos a grupos ´ester es aproximadamente 1:2. 8. Una forma de dosificaci´ on de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en la que el recubrimiento ent´erico es un recubrimiento independiente del pH y la citada forma de dosificaci´ on oral es una composici´on farmac´eutica de liberaci´on sostenida, y preferiblemente en la que el citado recubrimiento ent´erico es un pol´ımero seleccionado de etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa. 9. Una forma de dosificaci´ on oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la citada forma de dosificaci´on es un comprimido prensado que comprende part´ıculas del ingrediente activo de risedronato y excipientes farmac´euticamente aceptables.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
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