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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 184 081 kInt. Cl. : A61K 31/715

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

A61K 31/29 A61K 33/24

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 97916696.4 kFecha de presentaci´on: 27.03.1997 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 910 388 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 28.04.1999

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54 T´ıtulo: Preparaci´ on farmac´ eutica para el tratamiento de la gastritis, de la esofagitis por reflujo, de

la duodenitis, de la dispepsia y de la ´ ulcera.

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73 Titular/es: Marcin Krotkiewski

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72 Inventor/es: Krotkiewski, Marcin

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74 Agente: Riera Blanco, Juan Carlos

30 Prioridad: 29.03.1996 SE 9601219

Bj¨ ornmossev¨ agen 10 S-436 00 Askim, SE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.04.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 184 081 T3

01.04.2003

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 184 081 T3 DESCRIPCION Preparaci´on farmac´eutica para el tratamiento de la gastritis de la esofagitis por reflujo, de la duodenitis, de la dispepsia y de la u ´lcera. 5

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Antecedentes de la invenci´ on La u ´ lcera duodenal y g´ astrica, la ERGE (enfermedad por reflujo gastroesof´ agico) y la gastritis com´ un son estados cr´onicos con empeoramientos y remisiones que ocurren a lo largo de per´ıodos de 30 a˜ nos o m´as. Se introdujeron los antagonistas del receptor H2 alrededor de 1976 y, aparte de los efectos secundarios conocidos, se toleran bien y son relativamente eficaces en t´erminos de curaci´ on de la u ´lcera. M´ as recientemente, se ha mostrado que los inhibidores de bomba a´cida, tales como Omeprazol uan m´ as r´ apidamente (LosecR ) inhiben la secreci´on de a´cidos g´astricos en mayor cantidad de forma que act´ y sanan un mayor porcentaje de u ´lceras duodenales/g´ astricas. El principal problema es que una vez que se sana la u ´ lcera duodenal/g´ astrica y se mejora la ERGE, la mayor´ıa de las u ´ lceras duodenales/g´ astricas y de las ERGE con ardores recurren. Se puede esperar que alrededor de 80 % de las u ´lceras p´epticas recurran en un a˜ no y casi 100 % en dos a˜ nos tras la finalizaci´ on del curso del tratamiento. La explicaci´on de la elevada tasa de recurrencia de la ERGE est´a asociada lo m´as probablemente con la colonizaci´on de la mucosa esof´agica y g´astrica por Campylobacter (Helicobacter pylori) pat´ogenas. Ya en los a˜ nos ochenta varios estudios mostraron que se reduc´ıa notablemente la posibilidad de la recurrencia de la u ´ lcera duodenal/g´ astrica si se hab´ıa erradicado la infecci´on por Helicobacter pylori asociada. Bell y Power (Scand. J. Gastroent, 1993; 196:7-11), resumiendo los datos de ocho estudios, mostraron que cuando se erradica Helicobacter pylori (es decir, cuando el organismo a´ un no se detecta a los 6-24 meses tras el tratamiento), la reincidencia de la u ´lcera duodenal es 3 % en comparaci´on con 65 % en los pacientes con u ´ lcera duodenal en los cuales el organismo a´ un est´ a presente. Virtualmente todos los pacientes con u ´lcera duodenal son Helicobacter pylori (HP) positivos. Alrededor de 70 % de las u ´ lceras g´astricas muestran la presencia de HP. No obstante, estudios recientes muestran que la erradicaci´on de HP es una condici´ on sine qua non para la reducci´ on de la tasa de recurrencia de las u ´ lceras duodenales/g´ astricas. Graham y col. (Am. Intern. Med. 1992, 116:705-708) eligieron aleatoriamente a 26 pacientes con u ´ lcera g´ astrica HP positiva para recibir u ´nicamente Ranitidina o una terapia triple (tetraciclina, metronidazol y subsalicilato de bismuto) m´ as Ranitidina. Un a˜ no despu´es del tratamiento, la tasa de recurrencia de la u ´ lcera fue 74 % en los pacientes tratados u ´nicamente con Ranitidina, en comparaci´ on con s´ olo 13 % en aquellos tratados con la terapia triple m´ as Ranitidina. En un reciente estudio de u ´lcera g´ astrica multicentro en Alemania, se eligieron aleatoriamente 130 pacientes para recibir 20 mg de Omeprazol una vez al d´ıa o una terapia triple consistente en 600 mg de subsalicilato de bismuto tres veces al d´ıa durante 8 semanas, m´ as 500 mg de Amoxicilina dos veces al d´ıa y 1 g de Tinidazol una vez al d´ıa durante 1-10 d´ıas (Bayerd¨ urffer y col., J. Med. Sci. 1992; 161: Supl. 10:30). La tasa de reincidencia de la u ´lcera a los 6 meses fue s´olo 3 % en los pacientes que resultaron HP negativos tras la terapia en comparaci´ on con 33 % en aquellos que permanecieron HP positivos. As´ı pues, se ha encontrado que las sales de bismuto provocan la erradicaci´on eficaz de HP junto con el efecto de curaci´on sobre la mucosa esof´ agica y g´astrica y la mejora a largo plazo de los s´ıntomas cl´ınicos de la ERGE. La preparaci´ on de bismuto m´ as conocida DeNolR consta de subcitrato de bismuto unido a un p´eptido y crea una disoluci´ on coloidal que recubre la mucosa esof´ agica y g´ astrica de tal manera que se permite la erradicaci´on eficaz de HP y el proceso de curaci´on de la mucosa. No obstante, lo m´as probable es que haya implicados otros factores aleatorios en la patog´enesis de la ERGE. Uno de los factores m´as importantes es la disminuci´on de la capacidad de contracci´ on del esf´ınter esof´agico interior (EEI), lo que provoca una regurgitaci´ on por reflujo del elevado contenido a´cido del est´omago hasta la parte baja del es´ ofago. La mucosa del es´ofago expuesta al efecto de deterioro del jugo g´astrico se irrita y finalmente se vuelve ulceroso debido al reflujo persistente y repetido (experimentado subjetivamente como ardores). Para mejorar los ardores, el reflujo y las regurgitaciones, se ha usado la preparaci´ on alg´ınica 2

ES 2 184 081 T3 GavisconeR desde hace muchos a˜ nos. GavisconeR consta de a´cido alg´ınico en combinaci´on con bicarbonato de sodio y crea en el est´omago una espuma especial, “en forma de paraguas”, que impide que astrico el contenido del est´omago entre en el es´ofago. Al mismo tiempo, GavisconeR tampona el jugo g´ ´acido y permanece presente en el est´ omago durante un tiempo relativamente largo. 5

El documento GB-A-2272375 se refiere a una preparaci´ on farmac´eutica para el tratamiento de las molestias gastrointestinales, La preparaci´ on contiene una mezcla de ´acido alg´ınico y un compuesto met´ alico, por ejemplo, nitrato de bismuto. 10

El documento FR-M-1728 tambi´en se refiere a una preparaci´ on farmac´eutica que contiene una mezcla de ´acido alg´ınico y nitrato de bismuto.

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El documento WO95/25521, se refiere a una composici´ on para el tratamiento de las dolencias del tracto gastrointestinal superior que contienen subsalicilato de bismuto como ingrediente activo. Se menciona el ´acido alg´ınico como ejemplo de un agente de desintegraci´ on a usar en la composici´on. Se menciona en la publicaci´ on que la composici´on no es una composici´ on de dosis prolongada, al contrario, est´ a dise˜ nada para disolverse r´apidamente en el est´omago y absorberse en el torrente sangu´ıneo. Resumen de la invenci´ on

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El objetivo de la presente invenci´ on es proporcionar una nueva preparaci´ on para el tratamiento de la gastritis, de la esofagitis por reflujo, de la duodenitis, de la dispepsia y de la u ´lcera. Deber´ıa ser eficaz en la erradicaci´on de Campylobacter tales como Helicobacter pylori (HP) y adem´ as deber´ıa prevenir de forma activa el reflujo del contenido estomacal. 25

La misma preparaci´ on se destina incluso al tratamiento y prevenci´on de otras enfermedades infecciosas del tracto digestivo, como la diarrea del viajero, y otros tipos de enterocolitis bacteriana.

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Se ha conseguido este objetivo seg´ un la invenci´ on mediante una preparaci´ on farmac´eutica la cual contiene una mezcla de citrato de bismuto y un alginato y cualquier producto de reacci´ on obtenido, especialmente alginato de bismuto. La combinaci´ on del alginato y del bismuto permitir´ a tanto la protecci´ on de la mucosa como la erradicaci´on de Campylobacter tales como HP.

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La preparaci´ on seg´ un la invenci´ on puede contener adicionalmente una o m´ as sustancias antibi´oticas para proporcionar una tasa de erradicaci´ on m´ as estable. Tales sustancias antibi´ oticas pueden ser AmoxicilinaR y/o Metronidazol.

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Preferiblemente, la preparaci´ on contiene adicionalmente un agente, por ejemplo bicarbonato de bismuto, el cual en el medio ´acido en el est´omago provocar´ a la espumaci´on del alginato de bismuto al mismo tiempo que proporciona un efecto tamp´ on sobre el jugo g´ astrico a´cido. Descripci´ on de la invenci´ on

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La preparaci´ on de alginato de bismuto seg´ un la invenci´ on es menos t´oxica que las preparaciones de bismuto conocidas debido a su baja velocidad de absorci´on y a los menores aumentos de las concentraciones plasm´aticas de bismuto. Los iones bismuto est´ an enlazados firmemente al alginato el cual previene o al menos reduce los posibles efectos nefrot´oxicos del bismuto, u otros efectos sist´emicos como los que se recogen en la literatura m´edica para otras preparaciones de bismuto f´ acilmente absorbibles. El bismuto act´ ua de modo local, pero pasa sin absorberse sustancialmente a trav´es del tracto digestivo.

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Se puede preparar la preparaci´ on de alginato de bismuto seg´ un la presente invenci´ on mezclando citrato de bismuto y amonio (K,NH4 )5 Bi6 (OH)11 (C6 O7 ) o subcitrato de bismuto y amonio con alginato de sodio, potasio y/o calcio. Se puede a˜ nadir bicarbonato de sodio (NaHCO3 ) para obtener neutralizaci´on del medio ´acido g´ astrico y debido a su efecto espumante. Se puede a˜ nadir cloruro de calcio de forma concurrente al medio de reacci´on para crear perlas de alginato de calcio. El prop´ osito de este procedimiento de microencapsulaci´on es ralentizar los procesos de disociaci´on y difusi´ on del bismuto desde el alginato de bismuto y su absorci´on posterior en el torrente sangu´ıneo, Unas elevadas concentraciones de bismuto son el prerrequisito para la aparici´ on de las complicaciones descritas para las diferentes preparaciones de bismuto.

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Se puede usar el alginato de bismuto s´ olo en monoterapia de la ERGE debido a su elevada tasa de erradicaci´ on de H. pylori. Tambi´en se puede usar en combinaci´ on con agentes antimicrobianos en 3

ES 2 184 081 T3 terapia doble, triple y cu´ adruple. Tales agentes antimicrobianos son AmoxicilinaR y/o Metronidazol R (Tinidazol ). Estos agentes antimicrobianos pueden estar combinados con el alginato de bismuto en una preparaci´ on o se pueden proporcionar de forma separada. Tambi´en se puede usar el alginato de bismuto en combinaci´on con sucralfato en doble y en combinaci´on con sucralfato y amoxicilina en terapia triple. 5

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Seg´ un nuestro Estudio 5 presentado debajo el cual fue un estudio de un a˜ no de duraci´ on con serolog´ıa sangu´ınea, tras 1, 6 y 12 meses, s´ olo un paciente en un grupo tratado con Biogastrin (una preparaci´ on de alginato de bismuto seg´ un la invenci´ on) + AmoxicilinaR y ninguno de los pacientes sensibles al Metronidazol tratados con Biogastrin + TinidazolR (Fasigyn Pfizer) mostraron una serolog´ıa sangu´ınea positiva mientras que m´as de 30 % de los pacientes tratados con una combinaci´on de LosecR con AmoxicilinaR mostraron ´ındices de reinfecci´ on (serolog´ıa positiva). Merece la pena comentar que H. pylory no desarrolla resistencia al bismuto como lo hacen Metronidazol y AmoxicilinaR. El estudio muestra que Biogastrin + AmoxicilinaR y Biogastrin + TinidazolR son superiores al Omeprazol + AmoxicilinaR en t´erminos de erradicaci´on de H pylori y comparables en t´erminos de mejora de la sintomatolog´ıa de la ERGE. Ninguna terapia antimicrobiana (AmoxicilinaR, Fluoroquinolanos, Metronidazol, etc.) proporciona una tasa de erradicaci´on satisfactoria cuando se administra sola. Metronidazol administrado como monoterapia lleva casi siempre a una resistencia farmacol´ogica. Se puede disminuir la resistencia sustancialmente cuando se combina Metronidazol (TinidazolR) con alginato de bismuto (Biogastrin). La experiencia tambi´en ha mostrado que aunque es relativamente f´acil eliminar el organismo temporalmente, es mucho m´as dif´ıcil erradicarlo, quiz´ as porque el organismo vive en la mucosa g´ astrica y en los hoyos g´ astricos en las que los niveles antibi´oticos pueden no alcanzar niveles bactericidas. Esto significa que una vez que se detiene la administraci´on del antibi´ otico, las pocas bacterias restantes que han estado “al acecho” en sitios santuario se reproduzcan, y el n´ umero de bacterias alcance un nivel que se pueda detectar.

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En el caso de la ERGE, se puede recomendar incluso la monoterapia con alginato de bismuto con la tasa de erradicaci´ on de HP esperada de 40-60 %, pero con la remisi´ on sustancial de los ardores y de los s´ıntomas disp´epticos. El alginato de bismuto como monoterapia es superior tanto a GavisconeR como a olo (Estudio 5 de abajo). De NolR (SBC, Sustrato de Bismuto Coloidal) cuando se suministra s´

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Alcohol - Helicobacter pylori

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Las especies de Helicobacter pylori poseen alcohol deshidrogenasa (ADH) muy activa. Incluso en presencia de una concentraci´on muy baja de alcohol tras la ingesti´ on de las llamadas bebidas de bajo contenido alcoh´ olico, se produce el acetaldeh´ıdo (ACH) muy t´ oxico (radicales libres que producen carcinog´enesis e inmunog´enesis) en los pacientes infectados con HP. El ACH se une r´apidamente a las prote´ınas de la mucosa g´ astrica. La formaci´ on de aductos de la prote´ına ACH lleva a un da˜ no celular e induce una respuesta inmune con una lesi´on de la mucosa g´ astrica como consecuencia. Adem´as, ACH inhibe la proliferaci´ on de las c´elulas epiteliales g´astricas en la mucosa antral. Esto se ha de tratar lo m´ as probablemente como un factor patog´enico que inhibe la protecci´ on y reparaci´on de la mucosa g´ astrica normal, Hay una evidencia en aumento acerca de la asociaci´on del alcohol con la presencia de Helicobacter pylori. Los diferentes compuestos de bismuto incluso en concentraciones muy bajas inhiben espec´ıficamente el ADH de Helicobacter pylori citos´olico activo un 93 %. Las pruebas preliminares parecen indicar que la adici´ on de Omeprazol a Biogastram/Biogastrozol aumenta sustancialmente la tasa de erradicaci´on en pacientes resistentes a NIR (Nitroimidazola - Metronidazol). As´ı pues, se ha de tratar a Biogastrin como un f´ armaco de elecci´on para todos los pacientes con ERGE o´ GNU (Gastritis No Ulc´erica) y con u ´ lcera o enfermedad p´eptica los cuales consuman alguna cantidad de alcohol, especialmente para aquellos que sientan un aumento del ardor o el deterioro de otros s´ıntomas sintom´aticos disp´epticos tras beber incluso una peque˜ na cantidad de vino u otras bebidas alcoh´ olicas. Urea - amon´ıaco

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Helicobacter pylori est´a caracterizado por los elevados niveles de actividad de la ureasa, la cual metaboliza la urea a amon´ıaco. Se ha propuesto que el amon´ıaco es citot´oxico para las c´elulas de la mucosa g´astrica (Bawer, M.R. y col., J. Clin. Pathol. 1988; 41:597) debido a que se aumenta la retrodifusi´ on de 4

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hidr´ ogeno (Hazell, S.L. Lee.A.Lancet. 1986:15-17) y debido a que se estimula la secreci´ on a´cida por la concentraci´on s´erica de ´acido g´ astrico (Switch, J.T.L y col. Gut, 1990; 31: 522-525). La mucosa g´ astrica de las personas infectadas con Helicobacter pylori se caracteriza por una gran acumulaci´on de neutr´ofilos (Morns, A. y col. Am. J. Gastroenterolog. 1987; 82; 192-199). Los neutr´ofilos activados generan el ani´on super´oxido y de per´ oxido de hidr´ ogeno. La mieoloperoxidasa, la cual se secreta de forma concomitante en el espacio extracelular, puede catalizar la oxidaci´on del cloruro por el per´ oxido de hidr´ ogeno para producir a´cido hipocloroso y monocloramina, Se afirma que la monocloramina es excepcionalmente reactiva y t´ oxica debido a sus propiedades altamente hipof´ılicas y su bajo peso molecular (Thomas, E.L. Grisham. M.D. Jefferson, M.M. Method Enzymolog, 1986; 132: 585-593. Mucarami y col. Gastroenterology 1990, 90: A210 y Morishita y col. Europ. J. Gastroenterol, & Hepat. 1993; S. Supl. 1: 5133-5136) mostraron recientemente que el suero ant´ıneutr´ ofilo y la taurina (la cual se une a la monocloramina) protegen a las ratas y a los humanos del da˜ no de la mucosa g´astrica inducido por el amon´ıaco y por Helicobacter pylori (en pacientes con u ´ lceras g´astricas). Los alginatos de bismuto act´ uan como tamp´ on del amon´ıaco y debido a su actividad destructora, tiene un claro efecto protector sobre la mucosa g´astrica aparte de su actividad bactericida.

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Administraci´ on

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Se pueden administrar el alginato de bismuto y los agentes antimicrobianos separados o en la misma preparaci´ on. La forma de administraci´ on es en comprimidos o en c´apsulas recubiertas con un agente de liberaci´ on lenta, por ejemplo, alginato de calcio o en forma l´ıquida. Todas las sustancias a˜ nadidas a la preparaci´ on deber´ıan ser farmac´euticamente aceptable y no t´ oxica en las cantidades a˜ nadidas. Cuando se administra como monoterapia, un ejemplo no vinculante de una dosificaci´ on apropiada de alginato de bismuto ser´ıa 1-2 c´apsulas 3 veces al d´ıa, conteniendo cada una de ellas 500 mg de alginato de bismuto.

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Un ejemplo de dosificaci´ on de alginato de bismuto en combinaci´ on con Amoxicilina ser´ıa 2 c´apsulas 3 veces al d´ıa, conteniendo cada una de ellas 500 mg de alginato de bismuto y 250 mg de Amoxicilina.

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Un ejemplo de dosificaci´ on de alginato de bismuto en combinaci´ on con TimidazolR y Amoxicilina ser´ıa 2 c´apsulas 3 veces al d´ıa, conteniendo cada c´ apsula 250 mg de alginato de bismuto + 250 mg de TimidazolR + 250 mg de Amoxicilina. Como se mencion´ o arriba, se pueden administrar alternativamente los agentes antimicrobianos de forma separada. La dosificaci´on para el alginato de bismuto en combinaci´ on con el sucralfato es 500 mg de alginato de bismuto junto con 1 g de sucralfato tres veces al d´ıa. En la terapia triple, junto con 250 mg de amoxicilina tres veces al d´ıa. Ejemplo

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Se us´ o en todos los estudios de abajo una preparaci´ on denominada Biogastrin la cual se prepar´ o mezclando las siguientes sustancias: Protanal LF 200 RB Citrato de bismuto y amonio 10301 Providon K30 Cloruro de Calcio

40,00 g 345,00 g 95,00 g 20,00 g 500,00 g

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Se obtuvo Protanal LF 200 RB de Pronova, Drammen, Noruega. En lugar del Protanal LF 200 RB se puede usar de modo similar cualquier otro alginato de diferente viscosidad originado a partir de hierbas marinas (algas) del tipo laminaria y/o Ascophylum nodosum producido de cualquier unidad de fabricaci´ on que trate con hierbas marinas.

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Se obtuvo el citrato de bismuto y amonio 10301 que conten´ıa bismuto 43-461 de Riedel-de Ha¨en. Se puede usar cualquier otro productor de citrato de bismuto y amonio o subcitrato de bismuto y amonio. Se puede recubrir el producto final con lecitina y, si se necesita, microencapsularlo posteriormente para 5

ES 2 184 081 T3 crear un granulado. Se puede usar el granulado en sobres. Alternativamente, se pueden poner las perlas de alginato de calcio que contienen alginato de bismuto directamente en c´ apsulas. 5

Estudio in vitro de la susceptibilidad de H. pylori al alginato de bismuto (Biogastrin) y al subcitrato de bismuto (De NolR ).

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Primeramente, se disolvi´o y se diluy´ o Biogastrin en suero fisiol´ogico en concentraciones de 0, 1, 2, 4, 8, 16, y 32 mg/l. Se mezclaron estas disoluciones con agar brucella y a partir de ellas, se produjeron siete placas de cultivo. En ellas, se vertieron diez cepas de HP diferentes (Tabla 1). Se hizo lo mismo con DE-NOL (Tabla 2). Se incubaron las placas durante 48 horas a 35 centigrados usando una atm´ osfera compuesta por ox´ıgeno (5 %), di´ oxido de carbono (10 %) y nitr´ ogeno (85 %). Despu´es de esto, se determin´o visualmente el crecimiento de HP. Se consider´o que la concentraci´on m´ as baja en la cual no se observ´ o crecimiento era la CIM. Para el in´ oculo, se inocularon diez cepas de HP en vacuno, se incubaron durante 24 horas y despu´es de eso se diluyeron hasta densidad 0,5 en la escala de MacFarland.

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Se determinaron dos veces las CIM; en enero y febrero de 1994. Krotex International AB, Askim, Suecia suministr´ o el Biogastrin, alginato de bismuto, y Algol, Helsinki, Finlandia, el DE-NOL.

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Resultados

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La CIM del Biogastrin vari´ o desde 4 mg/l hasta 32 mg/l, siendo la media 16 mg/l en el estudio realizado en enero de 1994 y 8 mg/l en el estudio realizado en febrero de 1994. La CIM de DE-NOL vari´ o desde 4 mg/l hasta 8 mg/l, siendo la mediana 8 mg/l en ambos estudios. Se presentan los resultados en detalle en las Tablas 1 y 2. El Biogastrin contiene 34 % de bismuto met´ alico y DE-NOL 90 %. TABLA 1 Susceptibilidad de HP a Biogastrin en estudios realizados en enero y febrero de 1994

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Cepa HP

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NCTC 11637 NCTC 11638 1009/89 138/90 970/93 939/93 1139/93 1204/93 1209/93 1045/90 NCTC 11637 NCTC 11636

Concentraci´ on de Biogastrin 1 mg/l

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Intensidad de crecimiento: 0, 1, 2 y 3 en escala ascendente. La primera cifra denota el crecimiento en el ensayo realizado en enero de 1994, la segunda en febrero de 1994.

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ES 2 184 081 T3 TABLA 2 Susceptibilidad de HP a DE-NOL en estudios realizados en enero y febrero de 1994 Cepa HP

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NCTC 11637 NCTC 11638 1009/89 138/90 970/93 939/93 1139/93 1204/93 1209/93 1045/90 NCTC 11637 NCTC 11636

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Concentraci´ on de DE-NOL 1 mg/l

2 mg/l

4 mg/l

8 mg/l

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Intensidad de crecimiento: 0, 1, 2 y 3 en escala ascendente. La primera cifra denota el crecimiento en el ensayo realizado en enero de 1994, la segunda en febrero de 1994.

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Dado que el porcentaje en peso de bismuto en Biogastrin es 34 %, y en DE-NOL 90 %, se deben corregir las medianas de las CIM para permitir realizar una comparaci´on relevante. Tras la correcci´on, las medianas de Biogastrin son 5,44 y 2,72 mg de bismuto/l y la del DE-NOL 7,20 mg/l. As´ı pues la susceptibilidad de HP a Biogastrin es muy comparable a la del DE-NOL. Aunque Biogastrin en este estudio incluso mostr´o CIMs superiores que las del DE-NOL, esta diferencia es muy poco probablemente significativa. La determinaci´ on visual de la CIM tiende a dar unos valores de CIMs optimistas y dificulta tambi´en la comparaci´on relevante de estos f´ armacos.

40

Sin embargo, Biogastr´ın parece tener una buena eficacia antihelicobacter in vitro. Estudio No. 1

45

El objetivo del estudio fue comparar los efectos terap´euticos de Biogastrin con los de Cimetidina (Tagamet) en un grupo de pacientes con el reflujo persistente y relativamente resistente a la terapia. Pacientes y procedimientos:

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55

Se asignaron veinte pacientes (8 hombres y 12 mujeres) al estudio. Los criterios de inclusi´on fueron edad, menores de 65, la ausencia de cualquier enfermedad cardiovascular, de ri˜ no´n o metab´ olica (diabetes), sin otra medicaci´ on alguna aparte de la del tratamiento del reflujo gastroesof´ agico y al menos una historia de esofagitis por reflujo de cinco a˜ nos de antig¨ uedad con los s´ıntomas resistentes a la terapia de ardores y regurgitaci´ on. Se ha realizado la verificaci´ on del diagn´ ostico de esofagitis por reflujo avanzada por medio de: a. examen endosc´opico

60

b. seguimiento del pH intraesof´ agico durante 24 horas (conocido a partir de las estancias anteriores en el hospital). c. registro detallado de todos los s´ıntomas que se presentaron en los pacientes, (Ver descripci´ on en las p´ aginas 3, 5, arriba). 7

ES 2 184 081 T3

Se les pidi´ o a todos los pacientes que calificasen sus s´ıntomas cl´ınicos de ardores, regurgitaci´ on, y s´ındrome postural por medio de una escala an´ aloga visual (EAV) para cada s´ıntoma. 5

Para verificar la presencia de campylobacter se han tomado muestras de biopsia durante la endoscopia, Despu´es, se evaluaron las muestras: a. histol´ogicamente

10

b. mediante cultivo para tinci´ on gram y actividad de la ureasa.

15

Cuando se asignaron al estudio, todos los pacientes se hab´ıan tratado con Tagamet con o sin anti´ acidos y se les administr´o esta terapia durante los u ´ ltimos seis meses precedentes al estudio. Se hab´ıa sometido a todos los pacientes a examen endosc´ opico y se encontr´ o que ten´ıan la fotograf´ıa endosc´opica correspondiente a los grados 2 a 3 (seg´ un la graduaci´ on modificada de Savary y Miller (para definici´ on, ver la descripci´on en la p´ agina 4, arriba)). Ninguno de los pacientes estaba recibiendo antibi´ oticos en el momento del examen,

20

Dise˜ no del estudio Tras su consentimiento verbal, se asignaron los pacientes aleatoriamente a un protocolo de doble ciego en el grupo que recib´ıa cimetidina (Tagamet) 800 g por la noche y Biogastrin (2 c´ apsulas 3 veces al d´ıa (30 minutos despu´es de cada comida principal)) o al grupo con cimetidina y placebo.

25

(Este fue el primer estudio y no nos atrevimos a retirar el Tagamet. La intenci´on del estudio era por lo tanto evaluar si la adici´ on de Biogastrin al tratamiento ya realizado con bloqueadores del receptor H2 en los pacientes resistentes a la terapia mejorar´ıa el efecto terap´eutico en comparaci´on con el placebo). 30

Se detuvo la terapia como se describi´ o arriba tras 3 semanas, los pacientes que mostraron mejor´ıa tras este per´ıodo siguieron despu´es tres semanas adicionales mientras que se detuvo el tratamiento con cimetidina y s´olo se mantuvo el tratamiento con Biogastrin (en la misma dosificaci´on de 3 c´apsulas 3 veces al d´ıa). Los pacientes que no mejoraron mantuvieron su anterior tratamiento con Tagamet.

35

En el grupo placebo los pacientes que no mostraron mejor´ıa recibieron la misma terapia durante este per´ıodo (per´ıodo B). Resultados

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45

De los 10 pacientes tratados con cimetidina y Biogastrin, ocho mostraron una clara mejor´ıa en el examen endosc´opico. Mientras al principio del estudio tres mostraron el grado 3, cuatro el grado 2 y tres el grado 1 (seg´ un Savary y Miller). ocho pacientes mostraron fotograf´ıas normales o casi normales de la mucosa esof´agica tras tres semanas de tratamiento con Tagamet y Biogastrin. Por el contrario, en el grupo placebo + Tagamet, seis pacientes no mostraron mejora alguna, uno mejor´ o del grado 2 al 1 y tres del grado 3 al 2. La diferencia fue por consiguiente significativa y evidente, El n´umero medio de erosiones o u ´ lceras esof´agicas disminuy´o de 4,8 + 0,5 hasta 3,8 + 0,4 en el grupo Placebo - Tagamet.

50

55

Se encontr´ o un cultivo positivo para CP (Campylobacter pyloris) en nueve (e histolog´ıa positiva en ocho) casos. Se asignaron seis de los nueve pacientes al grupo con el tratamiento combinado Biogastrin + Tagamet. Siempre que hubo un cultivo de campylobacter positivo, el tratamiento con Biogastrin + Tagamet tuvo como resultado la erradicaci´on de CP con la prueba de ureasa negativa y con histolog´ıa mejorada. En contraste con este grupo, tres pacientes inicialmente CP positivos permanecieron positivos tras la finalizaci´ on de las tres semanas de tratamiento (placebo + Tagamet).

60

Se sigui´o el per´ıodo B de forma abierta (sin doble ciego). De los seis pacientes que no mejoraron (anteriormente en el placebo + Tagamet), todos mostraron 8

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5

una mejor´ıa sintom´ atico y endosc´opica significativa. (Tres mejoraron hasta grado 0, uno de grado 3 a 1, y dos de grado 2 a 0). Tres pacientes con cultivo positivo para CP tras el per´ıodo A se volvieron negativos tras la instituci´ on del tratamiento Biogastrin durante el per´ıodo B. Todos los pacientes con Biogastrin solo durante el per´ıodo B (en total 12 pacientes) no mostraron signo sintom´ atico alguno de recurrencia y en general, ning´ un s´ıntoma de esofagitis por reflujo. Se concluye que la ejecuci´on de Biogastrin en los pacientes con esofagitis por reflujo cr´ onica, resistente a la terapia que recibieron continuamente bloqueadores del receptor H2 est´a asociada con una clara mejor´ıa sintom´ atica del estado (disminuci´on de los ardores y las regurgitaciones).

10

La mejora sintomatol´ogica subjetiva (seg´ un se verifica mediante calificaciones EAV) estaba asociada con la mejora de la fotograf´ıa endosc´opica de la mucosa esof´agica y la erradicaci´on del Campylobacter pylori. 15

20

En los pacientes los cuales mostraron mejor´ıa tras las primeras tres semanas de tratamiento (Tagamet + Biogastrin), la continuaci´ on del tratamiento con Biogastrin solo pareci´ o ser suficiente para mantener el estado carente de s´ıntomas obtenido anteriormente. Se sugiere que la adici´ on de Biogastrin al arsenal de tratamiento de los pacientes anteriormente resistentes a la terapia se ha de tratar como el nuevo enfoque terap´eutico prometedor. En los casos en los que el cultivo para CP resulta positivo, la presencia de CP en el material de biopsia constituye una clara indicaci´on para la instituci´ on del tratamiento con Biogastrin. Estudio No. 2

25

30

35

El objetivo de este estudio se plane´o como una comparaci´on del efecto terap´eutico del sucralfato y el de Biogastrin. Ambas preparaciones comparten varias similitudes en t´erminos de efecto curativo sobre la mucosa, propiedades de ligaci´ on al epitelio g´astrico y esof´ agico, efecto sobre la s´ıntesis de prostaglandinas, y efecto protector frente el contenido a´cido del reflujo. Para provocar el empeoramiento de los s´ıntomas, los pacientes anteriormente tratados de forma adecuada recibieron aspirina no tamponada durante dos semanas. En este estudio espec´ıfico usamos el empeoramiento de los s´ıntomas provocada temporalmente para hacer los grupos m´ as comparables y f´ aciles de emparejar. Se incorporaron veintid´ os pacientes para la evaluaci´on cl´ınica de los efectos del sucralfato (Succosa H¨ assle M¨olndal, Suecia) o de Biogastrin. Todos los pacientes buscaron atenci´on m´edica para el control de su dispepsia y esofagitis cr´ onica (Enfermedad por reflujo gastroesof´ agica (ERGE)) con los s´ıntomas principales de ardores y regurgitaci´ on que requer´ıa medicaci´on espor´ adica con anti´acidos. Para provocar el empeoramiento de los s´ıntomas, todos los 22 pacientes recibieron 500 mg de aspirina sin tamponar dos veces al d´ıa durante dos semanas.

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En el mismo tiempo, los pacientes recibieron 1 g de sucralfato (4 veces al d´ıa como sobres de 10 ml de dosis que contienen 10 ml de mezcla (pacientes del grupo § 11) o Biogastrin 1 g tres veces al d´ıa (en forma de disoluci´ on coloidal de 3 ml), grupo B (11 pacientes)). Tras las primeras semanas, el grupo S cambi´o el sucralfato por Biogastrin y el grupo B Biogastrin por Sucralfato. Se realiz´ o el estudio en forma de doble ciego. Antes del comienzo del estudio, se someti´o a todos los pacientes a un examen endosc´opico (verificando esofagitis de grado 1-2 no erosiva, no ulcerada, no esten´ oica o la ERGE (la cual se trat´ o como en criterio de inclusi´ on)). Otro criterio fue la ausencia de cualquier medicaci´ on aparte de los anti´ acidos y la ausencia de cualquier enfermedad card´ıaca, de ri˜ no´n, h´ıgado o metab´olica. La edad de los pacientes vari´o entre 28-62 a˜ nos (media, 37±8) y un peso corporal entre 61-87 kg (media 74±6) y BMI 22-28 kg/m (media 24,2±3,1 kg/m). Antes de la comparaci´ on de los grupos, todos los pacientes esperaron una semana sin medicaci´on alguna. Resultados

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Tras la primera semana de administraci´on de Aspirina, siete pacientes en el grupo S y 1 paciente en el grupo B presentaron ardor epig´ astrico y regurgitaci´ on frecuente. Durante la segunda semana todos los pacientes en el grupo S que presentaron ardores y regurgita9

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5

ciones durante la primera semana, presentaron una mejora notable de sus s´ıntomas tras la instalaci´ on del tratamiento con Biogastrin durante el per´ıodo B, Este estudio revel´o que Biogastrin es superior al sucralfato en protecci´ on frente a la influencia de los bloqueadores de la s´ıntesis de prostaglandinas t´ıpicas que provocan los s´ıntomas t´ıpicos de la esofagitis por reflujo. Se podr´ıa usar Biogastrin preferiblemente en forma de disoluci´ on coloidal. Estudio No. 3 Este estudi´ o se pens´o como el ensayo piloto complementario al estudio No. 1.

10

El objetivo de este estudio fue confirmar el descubrimiento anterior de que se puede tratar a los pacientes resistentes a la terapia con esofagitis por reflujo con Biogastrin.

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30

Se ha examinado a siete pacientes con ardores y regurgitaci´ on frecuente a pesar del tratamiento a largo plazo con Ranitidina (Zantac Glaxo) (150 mg 2 veces al d´ıa) con el endoscopio de rutina. En tres pacientes la endoscopia revel´ o una fotograf´ıa endosc´opica de grado 3 y en el cuarto de grado 2 (seg´ un Miller y Savary). Todos los siete pacientes recibieron 1 g de Biogastrin cuatro veces al d´ıa (y Zantac como anteriormente) durante una semana. De los siete pacientes, cinco presentaron un claro alivio de sus s´ıntomas; estos cinco pacientes recibieron su Biogastrin tambi´en durante seis, semanas adicionales como un tratamiento u ´ nico. Todos los pacientes fueron capaces de mantener inalterada la mejor´ıa de sus s´ıntomas, Se ha realizado la reexaminaci´on endosc´ opica tras la tercera y tras la sexta y duod´ecima semana de tratamiento. Tras las primeras seis semanas, el examen endosc´opico de tres pacientes revel´o una mejor´ıa de grado 3 a grado 1 y de grado 2 a 0 en los otros dos. Tras seis semanas adicionales de tratamiento, no se pudo detectar cambio patol´ ogico alguno mediante endoscopia en la mucosa esof´ agica y g´ astrica. Este estudio (similar al estudio No. 1) mostr´ o que Biogastrin puede ser u ´til en los pacientes resistentes al tratamiento habitual con bloqueadores del receptor H2 . La adici´on de Biogastrin al tratamiento de rutina (Zantac o Tagamet) se asoci´ o con la r´apida mejor´ıa la cual permiti´ o una terapia u ´ nica adicional con Biogastrin solo. Estudio No. 4

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El objetivo del estudio fue evaluar el efecto terap´eutico de Biogastrin frente a Gaviscon con respecto a la indicaci´on principal de Gaviscon (reflujo, regurgitaci´ on y dolor/incomodidad por ardores epig´ astricos). Como anteriormente, dada la poca experiencia inicial con Biogastrin, no nos atrevimos a dise˜ nar el estudio de la forma cl´ asica, es decir, comparaci´on de doble ciego, el equipo m´edico responsable del tratamiento eligi´o por consiguiente el modo paso a paso, una forma m´ as segura de la evaluaci´on cl´ınica. Se han asignado al estudio diecis´eis pacientes con esofagitis por reflujo sintomatol´ ogica (presente y en la historia m´edica) y verificada mediante endoscopia tratados continuamente con Ranitidina (150 mg de Zantac-Glaxo 2 veces al d´ıa) y a´cido alg´ınico (2 g de Gaviscone - Ferring) 4 veces al d´ıa.

45

Todos los pacientes presentaron alg´ un problema de reflujo y/o ardores al menos 3 veces al d´ıa a pesar del tratamiento. El criterio de inclusi´ on fue el tratamiento recurrente y per´ıodos de esofagitis aguda durante los 4 a˜ nos anteriores. Se examin´o a todos los pacientes mediante endoscopia y han mostrado una fotograf´ıa endosc´opica de grado 3 a 2 (seg´ un Savary y Miller). 50

Todos los pacientes dieron su consentimiento y se les cambi´o el Gaviscone a Biogastrin 1 g (3 ml) tres veces al d´ıa. De los diecis´eis pacientes que participaron en el estudio, doce presentaron una mejor´ıa notable respecto a sus ardores y 10 presentaron una ausencia total de regurgitaciones. 55

60

La endoscopia realizada cuatro semanas despu´es del cambio del tratamiento revel´o que en 10 pacientes la fotograf´ıa endosc´opica mejor´ o de grado 3 a grado 2 y en 6 pacientes de grado 1 a grado 0 (sin cambios patol´ ogicos). Tras 4 semanas adicionales de tratamiento, todos los pacientes menos uno mostraron el grado 0 endosc´opico. Doce pacientes en este grupo pudieron detener el tratamiento con Ranitidina tras las primeras cuatro semanas y mantener el tratamiento con Biogastrin solo durante las 4 semanas siguientes. Dos pacientes adicionales hicieron lo mismo debido a una distinta mejor´ıa de sus s´ıntomas tras las primeras seis 10

ES 2 184 081 T3 semanas de tratamiento permaneciendo con Biogastrin solo durante las u ´ ltimas dos semanas.

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Este estudio confirm´ o la eficacia de Biogastrin con respecto a la mejor´ıa de la sintomatolog´ıa t´ıpica de la esofagitis por reflujo. El resultado parece indicar que Biogastrin act´ ua lo m´as probablemente de forma similar a Gaviscon en t´erminos de crear un tap´ on del alginato de bismuto que fortalece la protecci´on natural del cuerpo (esf´ınter esof´ agico inferior) alrededor del hiato, evitando la exposici´ on de la mucosa esof´agica sensible al contenido ´acido del jugo g´astrico (el cual se mueve hacia arriba durante la regurgitaci´ on por reflujo). En resumen, parece probable que la mejor´ıa significativa obtenida en varios pacientes resistentes a la terapia (obtenida mediante cualquier tratamiento adecuado) depende del efecto espec´ıfico de Biogastrin sobre Campylobacter. (La selecci´on de los pacientes para los estudios y su resistencia a la terapia puede indicar que los pacientes infectados por CP estaban sobrerepresentados en el grupo de pacientes que participaron en el estudio). El “tap´ on” coloidal de alginato de bismuto que influencia las regurgitaciones con reflujo contribuye lo m´ as probablemente en la mejor´ıa de los s´ıntomas. Se necesitan estudios adicionales para la confirmaci´on de los resultados preliminares. Estudio No. 5

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25

Omeprazol y Omeprazol + Amoxicilina han mostrado recientemente su eficacia en la mejor´ıa de los s´ıntomas y en la erradicaci´on de Helicobacter pylori en ERGE (enfermedad por reflujo gastroesof´ agica). No obstante, esta forma de terapia requiere un tratamiento continuo debido a la tasa de recurrencia tanto con respecto a los s´ıntomas subjetivos (reflujo con ardores) como a la recurrencia (recolonizaci´on) de Helicobacter pylori. Biogastrin ha mostrado una disminuci´ on de la insensibilidad a Metronidazol y un aumento de la tasa de erradicaci´ on tanto con terapia doble, como triple y cu´ adruple. El objetivo del presente estudio fue estudiar los efectos a largo plazo de la terapia de dos semanas.

30

Se dirigi´ o la evaluaci´on a la estimaci´on tanto de la tasa de erradicaci´ on (histolog´ıa + cultivo bacteriano) como a la serolog´ıa plasm´atica.

35

Se realizaron todos los ex´ amenes 6 semanas, 6 meses y 12 meses despu´es de la finalizaci´on de la terapia y se compararon los resultados con el tratamiento est´andar con Losec + Amoxicilina. Pacientes y tratamiento

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45

(A) Se incluyeron sesenta y tres pacientes con una edad media de 47,4 a˜ nos (intervalo 24,2-60,7) a los cuales se les examin´o la enfermedad por reflujo gastroesof´ agica (ERGE) y mostraron mediante histolog´ıa, cultivo bacteriano o ambos estar infectados con Helicobacter pylori (HP) y se dividieron en tres grupos. El grupo 1 recibi´ o Omeprazol m´as Amoxicilina (20 mg dos veces al d´ıa y 500 mg de Amoxicilina tres veces al d´ıa). Al grupo 2 se le administr´ o Biogastrin m´ as Amoxicilina (500 mg de Biogastrin y 500 mg de Amoxicilina tres veces al d´ıa). Al grupo 3 se le administr´ o Biogastrin solo (500 mg tres veces al d´ıa y 50 mg de Tinidazol dos veces al d´ıa).

50

Se ha realizado el tratamiento como arriba en todos los grupos durante dos semanas. No hubo diferencia significativa en la edad, peso corporal, duraci´on y gravedad de la ERGE (gastroscopia, descubrimientos histol´ ogicos y sintomatolog´ıa (en particular la intensidad y frecuencia de los ardores)). 55

El criterio para la erradicaci´ on de las bacterias fue la ausencia de bacterias en las muestras de biopsia complementarias seg´ un se verific´o histol´ ogicamente, mediante cultivo o mediante ambos medios. Ex´ amenes

60

Se tomaron dos muestras de mucosa del bulbo duodenal, del antrum, y del cuerpo para histolog´ıa, y una del antrum y del cuerpo para cultivo bacteriano. Se usaron tinciones de hematoxilina-eosina y Giemsa para el examen histol´ogico. 11

ES 2 184 081 T3

Se tomaron muestras para cultivos de Helicobacter pylori en 0,5 ml de glucosa al 20%, se molieron en morteros y se inocularon en placas selectivas y no selectivas separadas en 4 h. 5

Se midieron las IgG, IgG y IgM separadamente mediante los anticuerpos de Helicobacter pylori mediante un procedimiento de inmunoensayo enzim´ atico. Los ant´ıgenos usados fueron un extracto de glicerina a´cida y un sonicado bacteriano obtenido mediante ultracentrifugaci´ on a partir de la cepa de Helicobacter pylori NCTC 11637.

10

Se convirtieron las lecturas de absorbancia a los rec´ıprocos de los puntos finales de titulaci´ on. Los puntos finales de titulaci´ on fueron las diluciones del suero en el nivel de corte definidos mediante las densidades o´pticas de los conjuntos de suero de referencia positivos en diluciones constantes. Se usaron conjuntos de referencia separados para las inmunoglobulinas A. G y M. Se pusieron en cada placa de microtiter y se estudiaron todas las muestras de un paciente en triples diluciones seg´ un Kosunen y col., Lancet. 1992:339:893-895.

15

Se tomaron las muestras de pretratamiento y siguientes 6 (+/2) semanas y 6(+/2) meses despu´es del comienzo de la terapia e incluyeron las muestras de biopsia para histolog´ıa y cultivos bacterianos y las muestras de suero para los anticuerpos de Helicobacter pylori circulantes. 20

25

Todos los pacientes dieron su consentimiento despu´es se haber sido informados del protocolo de estudio. S´ olo se han incluido en el estudio pacientes con dispepsia y ardores durante al menos de uno a tres meses los cuales no tuvieron tratamiento con sustrato de bismuto coloidal, antibi´ oticos, receptor H2 , antagonistas u Omeprazol (bloqueadores del trasporte de prote´ınas). Tambi´en se excluyeron los pacientes con una historia reciente de sangrado gastrointestinal inspeccionado o probado o una historia parcial de cirug´ıa g´ astrica. Se administr´ o el tratamiento y se toler´ o bien durante el per´ıodo completo de dos semanas. Dos pacientes se retiraron debido a razones familiares no relacionadas.

30

Resultados

35

Antes de la terapia, todos los 63 pacientes presentaron bacterias y tuvieron una gastritis y esofagitis cr´onica activa verificada histol´ ogica y gastr´ opicamente. Casi todos los pacientes habla tenido t´ıtulos de anticuerpos de Helicobacter pylori circulantes. Se encontraron t´ıtulos de anticuerpos de IgG en 98 % de los pacientes, de IgA en 94 % y de IgM en 48 % de los pacientes. En el grupo 1 (Omeprazon + Amoxicilina), ochenta y dos por ciento de los pacientes presentaron una gran mejor´ıa con mejora de los ardores y de la dispepsia.

40

En el grupo 2 (Biogastrin + Amoxicilina) el n´ umero correspondiente fue ochenta por ciento. En el grupo 3 (Biogastrin + Tinidazol) ochenta y cuatro por ciento (para pacientes sensibles a Metronidazol/Tinidazol y 68 % para pacientes resistentes a Metronidazol). 45

50

Seis semanas despu´es de la finalizaci´on del tratamiento se erradicaron las bacterias de Helicobacter pylori en 74 % de los pacientes pertenecientes al grupo 1 y 72 % en el grupo 2. Se encontr´ o que en el grupo 3 la erradicaci´ on de Helicobacter pylori alcanz´ o 82 % entre los pacientes infectados con cepas de HP sensibles a Metronidazol/Tinidazol y en 54 % entre los pacientes con HP que mostraron insensibilidad a Metronidazol/Tinidazol. Los anticuerpos de IgG hab´ıan ca´ıdo ligeramente tras 6 semanas en 70 % de los pacientes en el grupo 1, y en 72 % en el grupo 2. En el grupo 3 se encontr´ o una ca´ıda significativa en 78 % de los pacientes sensibles a Metronidazol y en 48 % entre los insensibles a Metronidazol.

55

Los t´ıtulos de IgA disminuyeron en 64 % de los pacientes en el grupo 1, 72 % en el grupo 2 y 60 % en el grupo 3 (78 % entre los pacientes sensibles a Metronidazol y 43 % entre los pacientes resistentes a Metronidazol). 60

Pasados 6 meses de la terminaci´on de la terapia, los t´ıtulos de IgG en pacientes bacteria negativos fueron 22 % de la media de los valores del pretratamiento y los t´ıtulos de IgA 36 %.

12

ES 2 184 081 T3 Las muestras de 12 meses de pacientes bacteria negativos mostraron que los t´ıtulos de los anticuerpos disminuyeron continuamente. En la mayor parte de los pacientes, la ca´ıda en los t´ıtulos de IgG y de IgA fue mayor de 50 %. 5

10

Ocho pacientes entre los que dejaron de tener s´ıntomas en el grupo 1 sufrieron ardores graves tras la finalizaci´on de la terapia y tuvieron que comenzar una terapia alternativa (Gaviscone y Sucralfato) durante el primer per´ıodo de 6 meses. Lo mismo ocurri´o en 2 pacientes en el grupo 2 y 4 pacientes en el grupo 3. Todos estos u ´ltimos pacientes pertenecieron a los pacientes resistentes a Metronidazol y HP positivos en el ensayo de 6 meses. La IgM disminuy´o en 67 % de los pacientes en el grupo 1, 71 % en el grupo 2 y 64 % en el grupo 3 (pero en 74 % de los pacientes sensibles a Metronidazol).

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25

En los pacientes bacteria negativos, los t´ıtulos de anticuerpos continuaron cayendo m´ as all´ a de las primeras 6 semanas, en los bacteria positivos los t´ıtulos se mantuvieron altos a lo largo del per´ıodo de observaci´ on. Seis meses despu´es de la finalizaci´on del tratamiento s´ olo 64 % de los pacientes en el grupo 1 segu´ıan siendo a´ un HP negativos. El porcentaje de pacientes HP negativos para el grupo 2 era a´ un del 72 % y en el grupo 3 disminuy´ o de 54 % a 45 % en los pacientes resistentes a Metronidazol, permaneciendo invariablemente elevado en los pacientes sensibles a Metronidazol (80 %). La tasa de erradicaci´on 12 meses despu´es de la terapia fue 56 % para el grupo 1, 72 % para el grupo 2 y 42 y 80 % en el grupo 3 para los pacientes resistentes y sensibles a Metronidazol respectivamente. Discusi´ on

30

Los resultados del presente estudio muestran claramente la elevada sensibilidad del descenso de 50 % en el titulo de IgG como un indicador de la erradicaci´ on bacteriana ya a las 6 semanas. La sensibilidad de este ensayo aument´o con el tiempo y el descenso se hizo m´as espec´ıfico a los 6 y 12 meses respectivamente. Los t´ıtulos de 40 % o menores del valor del pretratamiento s´ olo se observaron en pacientes bacteria negativos directamente tras la finalizaci´on del tratamiento.

35

La efectividad de las tres terapias fue comparable en t´erminos de mejor´ıa de los s´ıntomas principales asociados con la ERGE cuando se ensayaron tras 6 semanas.

40

Tambi´en fue comparable la tasa de erradicaci´ on de HP (excepto para la mayor tasa de erradicaci´ on de los pacientes sensibles a Metronidazol/TinidazolR y m´as bajo en los pacientes resistentes a Metronidazol tratados con Biogastrozol). No obstante, los pacientes en el grupo 1 (Omeprazol + AmoxicilinaR) mostraron una tasa de reinfecci´on (o recurrencia) significativamente m´ as elevada de Helicobacter pylori.

45

50

Los mismo fue cierto para el deterioro de la sintomatolg´ıa y una necesidad de reinstituci´ on del tratamiento antirreflujo y anti´ acido. Se observ´ o una situaci´ on similar en cierto grado en los pacientes on de Biogastrin y TinidazolR. 84 % resistentes a Metronidazol/TinidazolR tratados con una combinaci´ de los pacientes en el grupo 1 y 26 % de los pacientes en el grupo 3 requirieron la instituci´ on de una terapia alternativa (Gaviscona + Sucralfato). Los resultados del presente estudio indican por consiguiente que es preferible la terapia doble con on m´ as Biogastrin frente a una combinaci´ on de Omeprazol + AmoxicilinaE debido a su tasa de erradicaci´ elevada verificada 6 y 12 meses despu´es de la finalizaci´on del tratamiento de 2 semanas.

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60

Los resultados del presente estudio tambi´en parecen indicar que la terapia doble con la combinaci´ on de los bloqueadores de bomba proteicos y Ampicilina no es satisfactoria a largo plazo y la terapia triple o la terapia doble con Biogastrin y AmoxicilinaR o TinidazolR proporciona unos resultados mucho mejores a largo plazo con respecto tanto a la erradicaci´on de Helicobacter pylori como la mejor´ıa de los s´ıntomas principales de la ERGE.

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ES 2 184 081 T3 REIVINDICACIONES

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1. Preparaci´on farmac´eutica para el tratamiento de la gastritis, de la esofagitis por reflujo, de la duodenitis, de la dispepsia y de la u ´lcera, caracterizada por que contiene una mezcla de un citrato de bismuto y de un alginato y cualquier producto de reacci´ on obtenido, especialmente alginato de bismuto. 2. Preparaci´ on o sistema farmac´eutico seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado por que contiene adicionalmente una o m´as sustancias antibi´ oticas.

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3. Preparaci´ on o sistema farmac´eutico seg´ un la reivindicaci´ on 2, caracterizado por que la(s) citada(s) sustancias antibi´ otica(s) es(son) eficaz(ces) frente a Campylobacter, especialmente Helicobacter pylori. 4. Preparaci´ on o sistema farmac´eutico seg´ un la reivindicaci´ on 2, caracterizado por que la citada sustancia antibi´ otica es Amoxicilina. 5. Preparaci´ on o sistema farmac´eutico seg´ un la reivindicaci´ on 2, caracterizado por que la citada sustancia antibi´ otica es Metronidazol.

20

25

6. Preparaci´ on farmac´eutica seg´ un cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que contiene adicionalmente un agente, preferiblemente bicarbonato de sodio, que provocar´ a la neutralizaci´on del a´cido g´ astrico en el medio ´acido y la espumaci´on del alginato de bismuto. 7. Preparaci´on farmac´eutica o sistema seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que contiene un agente de liberaci´ on lenta. 8. Preparaci´ on o sistema farmac´eutico seg´ un la reivindicaci´ on 6, caracterizado por que el agente de liberaci´ on lenta es alginato de calcio.

30

9. Preparaci´ on farmac´eutica seg´ un cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el citrato de bismuto es citrato de bismuto y amonio o subcitrato de bismuto y amonio. 10. Preparaci´ on farmac´eutica seg´ un cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que el alginato es un alginato de sodio, calcio y/o potasio.

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11. Procedimiento de fabricaci´ on de la preparaci´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizada por mezclar un citrato de bismuto con un alginato para obtener alginato de bismuto. 12. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 11, caracterizado por que se a˜ nade cloruro de calcio al medio de reacci´on para crear perlas de microencapsulaci´on de alginato de calcio. 13. Procedimiento seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 11 o´ 12, caracterizado por a˜ nadir al medio de reacci´on un agente tal como bicarbonato de sodio provocando una neutralizaci´ on del medio ´acido g´ astrico y un efecto espumante.

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14. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 11-13 caracterizado por combinar el alginato de bismuto con una o m´ as sustancias antibi´ oticas.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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