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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 123 831 kInt. Cl. : C07D 307/88

11 N´ umero de publicaci´on: 6

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˜ ESPANA

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A61K 31/535

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94928054.9 kFecha de presentaci´on : 12.09.94 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 724 581 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 07.08.96

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Micofenolato de mofetilo cristalino anhidro y formulaci´ on intravenosa del mismo.

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73 Titular/es: Syntex (U.S.A.) Inc.

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72 Inventor/es: Fu, Roger Cherng;

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74 Agente: Capit´ an Garc´ıa, Nuria

30 Prioridad: 15.09.93 US 121841

3401 Hillview Avenue, MS A2-200 Palo Alto, CA 94304, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.01.99

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 123 831 T3

16.01.99

Aviso:

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Leung, De-Mei; Fleitman, Jeffrey S. y Rizzolio, Michele C.

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 123 831 T3 DESCRIPCION Campo de la invenci´ on 5

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La presente invenci´on se refiere a (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-(4-morfolino)etilo (en lo sucesivo “MM”), particularmente MM en forma de su sal cristalina anhidra. La invenci´on se refiere tambi´en a formulaciones intravenosas para la administraci´ on de MM y a un procedimiento para preparar las formulaciones intravenosas que usan sal MM en su forma cristalina anhidra, en el que la sal se forma in situ y se liofiliza. La invenci´on se refiere tambi´en al uso de tales formulaciones para tratar trastornos autoinmunes, psoriasis, enfermedades inflamatorias (incluyendo en particular la artritis reumatoide), tumores y enfermedades v´ıricas, y para inmunosupresi´on, particularmente para el tratamiento de rechazo de aloinjertos (incluyendo especialmente rechazo de aloinjerto card´ıaco, rechazo de aloinjerto pancre´ atico y rechazo de aloinjerto renal) y para tratar enfermedades autoinmunes (incluyendo la diabetes). Patentes de los Estados Unidos relacionadas

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ublica el 28 de junio de 1988, titulada “EsLa patente de los Estados Unidos n◦ 4.753.935, hecha p´ teres morfolinoet´ılicos del ´acido micofen´ olico y composiciones farmac´euticas”, describe micofenolato de mofetilo, el ´ester morfolinoet´ılico del ´acido micofen´ olico, y ciertos derivados ´esteres simples del mismo.

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ublica el 28 de febrero de 1989, titulada La patente de los Estados Unidos n◦ 4.808.592, hecha p´ “M´etodo de tratar enfermedades administrando ´ester morfolinoet´ılico del ´acido micofen´ olico y derivados del mismo”, describe un m´etodo de tratar enfermedades inflamatorias y psori´ aticas en mam´ıferos administrando una cantidad terap´euticamente eficaz de micofenolato de mofetilo, el ´ester morfolinoet´ılico del ´acido micofen´ olico, o de cierto derivado ´ester simple del mismo.

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ublica el 28 de agosto de 1990, titulada La patente de los Estados Unidos n◦ 4.952.579, hecha p´ “M´etodo de tratar enfermedades administrando ´ester morfolinoet´ılico del ´acido micofen´ olico y derivados del mismo”, describe un m´etodo de tratar enfermedades malignas en mam´ıferos administrando una cantidad terap´euticamente eficaz de micofenolato de mofetilo, el ´ester morfolinoet´ılico del ´acido micofen´ olico, o de ciertos derivados ´esteres simples del mismo. ublica el 22 de noviembre de 1988, titulada La patente de los Estados Unidos n◦ 4.786.637, hecha p´ “Tratamiento de rechazo de aloinjertos con ´ester morfolinoet´ılico del ´acido micofen´ olico y con derivados del mismo”, describe un m´etodo de tratamiento del rechazo de aloinjertos en mam´ıferos administrando una cantidad terap´euticamente eficaz de micofenolato de mofetilo, el ´ester morfolinoet´ılico del ´acido micofen´ olico, o de ciertos derivados ´esteres simples del mismo. ublica el 14 de agosto de 1990, titulada “TrataLa patente de los Estados Unidos n◦ 4.948.793, hecha p´ miento de enfermedades autoinmunes con el ´ester morfolinoet´ılico del ´acido micofen´ olico y con derivados del mismo”, describe un m´etodo de tratar enfermedades autoinmunes administrando una cantidad terap´euticamente eficaz de micofenolato de mofetilo, el ´ester norfolinoet´ılico del ´acido micofen´ olico, o de ciertos derivados ´esteres simples del mismo. ublica el 12 de febrero de 1991, titulada “TraLa patente de los Estados Unidos n◦ 4.992.467, hecha p´ tamiento de enfermedades autoinmunes con a´cido micofen´ olico, y derivados y formulaciones del mismo”, que describe un m´etodo de tratar enfermedades autoinmunes en mam´ıferos administrando una cantidad terap´euticamente eficaz de ciertos ´esteres fen´olicos simples del ´acido micofen´ olico. Informaci´ on b´ asica

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El a´cido micofen´ olico es un antibi´ otico d´ebilmente activo, encontrado en el caldo de cultivo de Penicillium brevi-compactum. Se ha encontrado que derivados del ´acido micofen´ olico, en particular, su ´ester morfolinoet´ılico [por ejemplo, el hidrocloruro de (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5isobenzofuranil-4-metil-4-hexenoato de 2-(4-morfolino) etilo] y ciertos derivados ´esteres simples del grupo hidroxilo fen´ olico son eficaces en el tratamiento de trastornos autoininunes, psoriasis, enfermedades inflamatorias (incluyendo en particular la artritis reumatoide), tumores, enfermedades v´ıricas, rechazo de aloinjertos (incluyendo especialmente rechazo de aloinjerto card´ıaco, rechazo de aloinjerto pancre´ atico y rechazo de aloinjerto renal) y enfermedades autoinmunes (incluyendo la diabetes). Cuando se comparan con el ´acido micofen´ olico, estos derivados ´esteres muestran propiedades farmacocin´eticas ventajosas que 2

ES 2 123 831 T3 intensifican la introducci´ on sist´emica del ´acido micofen´ olico, por ejemplo, la solubilidad en el medio de aporte (por ejemplo, el est´ omago), concentraci´on punta en el plasma, concentraci´ on m´ axima en el plasma y actividad mejorada, por ejemplo, actividad antiinflamatoria. 5

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La administraci´on de agentes terap´euticos mediante formulaci´ on intravenosa es bien conocida en la industria farmac´eutica. Una formulaci´on intravenosa debe tener ciertas cualidades adem´as de ser una composici´ on en la que el agente terap´eutico sea soluble. Por ejemplo, la formulaci´ on debe favorecer la estabilidad general del (de los) ingrediente(s) activo(s); tambi´en la fabricaci´ on de la formulaci´ on debe ser de coste econ´omico. Todos estos factores determinan finalmente el ´exito y utilidad generales de una formulaci´ on intravenosa. El MM en forma de su sal monohidrato es m´ as estable que el MM en forma de su sal amorfa; sin embargo, la forma de la sal amorfa tiene caracter´ısticas de solubilidad mejores. Se ha encontrado sorprendentemente que una forma de una sal cristalina anhidra de MM, descubierta recientemente, tiene aproximadamente un incremento de solubilidad del doble con respecto a la forma de la sal monohidrato, manteniendo las mismas caracter´ısticas de estabilidad de la forma de la sal monohidrato. Resumen de la invenci´ on

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Un aspecto de la invenci´on se refiere al compuesto cristalino anhidro de f´ ormula

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(esto es, MM), en la que MM est´ a complejado en forma de sal con un ani´ on seleccionado del grupo formado por cloruro, sulfato, fosfato y acetato. 35

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Otro aspecto de la invenci´ on se refiere a la forma cristalina anhidra de MM·HCl, esto es, el hidrocloruro de (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-(4-morfolino)etilo. Otro aspecto de la invenci´ on se refiere a una composici´on adecuada para preparar una formulaci´ on acuosa intravenosa que comprende MM, esto es, un compuesto de f´ ormula I

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en la que MM est´ a complejado en forma de sal farmac´euticamente aceptable con un ani´ on seleccionado del grupo formado por cloruro, sulfato, fosfato y acetato y la sal farmac´euticamente aceptable est´a en su forma cristalina anhidra, y excipientes farmac´euticamente aceptables. 55

Tambi´en otro aspecto de la invenci´ on se refiere a un procedimiento de fabricar dicha composici´on, en el que la soluci´on de la que se deriva la composici´on se ajusta a un pH en el intervalo de 3,2 a 3,6, se ormula I en su forma cristalina forma in situ la sal y se liofiliza la soluci´on, resultando el compuesto de f´ anhidra.

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Otro aspecto de la invenci´ on es el uso de un compuesto de la f´ ormula I anterior para el tratamiento de enfermedades tales como trastornos autoinmunes, psoriasis, enfermedades inflamatorias (incluyendo en particular la artritis reumatoide), tumores, enfermedades v´ıricas, enfermedades autoinmunes (incluyendo 3

ES 2 123 831 T3 la diabetes) y rechazo de aloinjertos (incluyendo especialmente rechazo de aloinjerto card´ıaco, rechazo de aloinjerto pancre´ atico y rechazo de aloinjerto renal).

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Otro aspecto de esta invenci´ on es un kit u ´til para preparar una formulaci´ on intravenosa que comprende: (a) una composici´ on adecuada para preparar una formulaci´ on acuosa intravenosa que comprende un compuesto de la f´ ormula I anterior, en la que el compuesto est´ a complejado en forma de sal con un ani´ on seleccionado del grupo formado por cloruro, sulfato, fosfato y acetato y la citada sal est´ a en su forma cristalina anhidra, y excipientes farmac´euticamente aceptables, y (b) una cantidad apropiada de un medio l´ıquido.

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Breve descripcion de las figuras La figura IA muestra el diagrama de difracci´ on de rayos X de la forma cristalina inonohidrato de MM·HCl. 15

La figura IB muestra el diagrama de difracci´ on de rayos X de la forma cristalina anhidra de MM·HCl. La figura IIA muestra el diagrama de difracci´on de rayos X de la composici´on que contiene la forma amorfa de MM·HCl. 20

La figura IIB muestra el espectro de difracci´ on de rayos X de la composici´on que contiene la forma cristalina anhidra de MM·HCl con polisorbato 80.

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La figura IIC muestra el diagrama de difracci´on de rayos X de la composici´on que contiene la forma cristalina anhidra de MM·HCl sin polisorbato 80. La figura IIIA muestra el termograma de calorimetr´ıa de exploraci´ on diferencial (en lo sucesivo “DSC”) de la forma amorfa de MM·HCl.

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La figura IIIB muestra el termograma DSC de la forma cristalina anhidra de MM·HCl despu´es del procedimiento de liofilizaci´on. Descripci´ on detallada de la invenci´ on

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Definiciones Se dan las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos t´erminos usados para describir la presente invenci´ on.

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Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “sal farmac´euticamente aceptable” se refiere a un compuesto que est´a complejado i´ onicamente con un ani´ on, tal como cloruro, sulfato, citrato, acetato, fosfato, maleato y/o mesilato. En la presente descripci´on, los compuestos de f´ormula I pueden estar complejados con diversos aniones para formar la correspondiente sal farmac´euticamente aceptable, por ejemplo, el ´acido clorh´ıdrico y el ´ester morfolinoet´ılico del ´acido micofen´ olico pueden formar la sal farmac´euticamente aceptable hidrocloruro de (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-(4-morfolino)etilo. Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “forma cristalina” o “forma de cristal” significa que un material determinado tiene una forma definida y una disposici´on ordenada de unidades estructurales que se disponen en estructuras o redes geom´etricas fijas. Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “forma cristalina monohidrato” significa que la forma cristalina de un material determinado incluye una u ´ nica mol´ecula de agua.

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Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “forma cristalina anhidra” significa que la forma cristalina de un material determinado no contiene ninguna mol´ecula de agua. Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “forma amorfa” significa que un material determinado no tiene una forma definida ni una disposici´ on ordenada de unidades estructurales.

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Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “excipientes farmac´euticamente aceptables” se refiere a materiales que son aceptables para uso en formulaciones farmac´euticas y que se a˜ naden a la formulaci´ on para favo4

ES 2 123 831 T3 recer la estabilidad y viabilidad de la formulaci´ on (por ejemplo, agentes de carga, agentes clarificantes y agentes tamponantes).

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Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “agente de carga” se refiere a compuestos, como dextrosa, manitol y/o sacarosa, que se usan para actuar como carga, proporcionar la estructura de la matriz y estabilizar una formulaci´ on, esto es, retrasar o evitar la descomposici´ on del agente terap´eutico. Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “agente clarificante” se refiere a compuestos del tipo de tensioactivos, tal como polisorbato 80, que se usan para reducir la turbiedad de una soluci´ on.

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Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “agente tamponante” se refiere a compuestos que se oponen a un as a un cambio del pH en cambio del pH cuando se a˜ nade H+ u OH− . Un agente tamponante se opone m´ el punto medio exacto de su curva de valoraci´ on, esto es, donde la concentraci´ on del aceptor de protones iguala a la del donante de protones y el pH es igual a la pK’. Un agente tamponante puede ser un u ´nico compuesto, por ejemplo, a´cido c´ıtrico, o una combinaci´ on de compuestos. Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “c.s.p.” significa a˜ nadir una cantidad suficiente para conseguir un estado determinado (por ejemplo, un volumen, esto es, para llevar una soluci´ on a un volumen deseado).

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Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “c.s.p. pH” significa la adici´on de un a´cido o de una base en una cantidad suficiente para llevar una soluci´on a un pH deseado (por ejemplo, c.s.p. pH 3,4 significa la adici´on de un a´cido o de una base para llevar la soluci´on a un pH de 3,4). Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “WFI” se refiere a agua para inyecciones que cumple las especificaciones de la Farmacopea de los Estados Unidos (U.S.P.). Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “velocidad de variaci´on” se refiere a la velocidad a la que la temperatura cambia (esto es, aumenta o disminuye) en un intervalo de temperatura.

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El t´ermino “reconstituir” se refiere al procedimiento en que una composici´on se combina con un medio l´ıquido apropiado, por ejemplo, agua (WFI), soluci´ on de dextrosa al 5% o soluci´ on salina, para dar una soluci´on intravenosa. Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “tratamiento” o “tratar” significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mam´ıfero e incluye: (i) prevenir la enfermedad, esto es, causar que no se desarrollen los s´ıntomas cl´ınicos de la enfermedad, (ii) inhibir la enfermedad, esto es, detener el desarrollo de s´ıntomas cl´ınicos y/o

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(iii) aliviar la enfermedad, esto es, causar la regresi´on de s´ıntomas cl´ınicos.

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Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “cantidad terap´euticamente eficaz” se refiere a la cantidad de MM que, cuando se administra a un mam´ıfero que lo necesite, es suficiente para realizar el tratamiento especificado. La cantidad que constituye una “cantidad terap´euticamente eficaz” variar´ a dependiendo del compuesto, dolencia o enfermedad y su gravedad y mam´ıfero a tratar, pero puede ser determinada de forma rutinaria por los expertos ordinarios en la materia de acuerdo con sus conocimientos actuales y con esta descripci´on. Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “% p/v” significa el porcenaje en peso (g) de un ingrediente u ´nico, referido al volumen total de la formulaci´ on completa. Por ejemplo, 500 mg de un ingrediente en un volumen total de 8 ml es 6,25% p/v, o 500 mg de un ingrediente en un volumen total de 5 ml es 10% p/v. Tal como se usa aqu´ı, el t´ermino “% v/v” significa el porcentaje en volumen de un ingrediente u ´ nico, referido al volumen total de la formulaci´ on completa. Por ejemplo, 1,17 ml de un ingrediente en un volumen total de 8 ml es 14,6% v/v, o 1,17 ml de un ingrediente en un volumen total de 5 ml es 23,4% v/v. Nomenclatura

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La estructura y numeraci´ on convencionales del micofenolato de mofetilo (“MM”), conocido tambi´en

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ES 2 123 831 T3 como ´ester morfolinoet´ılico del ´acido micofen´ olico, es decir, (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-(4-morfolino)etilo, son como sigue:

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F´ ormula I

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Materiales de partida

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El ´ester norfolinoet´ılico del ´acido micofen´ olico y ciertos derivados ´esteres simples del mismo se preublica el 28 de junio de paran de acuerdo con la patente de los Estados Unidos n◦ 4.753.935, hecha p´ 1988, titulada “Esteres morfolinoet´ılicos del ´acido micofen´ olico y composiciones farmac´euticas”, o como se describe en la patente simult´aneamente en tramitaci´on n◦ 07/993.146, presentada el 18 de diciembre de 1992, actualmente patente de los Estados Unidos n◦ 5.247.083.

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El polisorbato 80 se vende bajo el nombre comercial de “Tween 80” y se obtiene de ICI Americas, Inc., Wilmington, Delaware. El a´cido c´ıtrico, hidr´ oxido s´ odico (NaOH) y a´cido clorh´ıdrico (HCl) de pureza adecuada se obtienen de Aldrich Chemical Company.

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Agua para inyecciones (WFI) indica agua que cumple los requisitos de pureza especificados en la Farmacopea de los Estados Unidos para soluciones inyectables. Resumen general de la preparaci´ on de las formulaciones

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El procedimiento por el que se combinan los ingredientes de una formulaci´ on se conoce como “formaci´on de una composici´ on”, que da la soluci´ on a granel. La soluci´on a granel se liofiliza [esto es, se somete a un procedimiento en el que se separa agua y/o disolvente (por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol) en condiciones de presi´ on disminuida y temperatura variada] dando una “composici´ on”. La formulaci´ on intravenosa se reconstituye en el momento de uso a partir de la composici´ on con un raedio l´ıquido adecuado. Despu´es se administra la formulaci´ on intravenosa. Preparaci´ on de una composici´ on en la que MM·HCl est´ a en su forma cristalina anhidra

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Procedimiento de formaci´ on de la composici´ on Aproximadamente 23 a 25,3% p/v de un a´cido, preferiblemente aproximadamente 24,4% p/v de HCl 1N (si se usa HCl concentrado, se usa un porcentaje proporcionalmente menor) y aproximadamente 0,05 a 0,5% p/v, preferiblemente aproximadamente 0,1% p/v de a´cido c´ıtrico se a˜ naden a un volumen de agua adecuada para inyecciones (WFI), aproximadamente 50% del volumen final de la soluci´ on a granel [por ejemplo, para un volumen final de la soluci´ on a granel de 10 litros, se usan 5,0 litros de agua (WFI)]. En esta soluci´on se disuelve aproximadamente 0,01 a 2% p/v, preferiblemente aproximadamente 0,5% p/v de un agente clarificante, tal como polisorbato 80, y aproximadamente 10% p/v de MM y aproximadamente 0,10 a 10% p/v, preferiblemente aproximadamente 3,2% p/v de etanol. Se ajusta el pH de la soluci´ on a aproximadamente 3,4 usando HCl 1N o NaOH 2N, seg´ un sea lo apropiado. Se a˜ nade una cantidad suficiente de agua adecuada para inyecciones (WFI) suficiente para llevar el volumen de la soluci´on a granel al volumen final deseado (por ejemplo, para una producci´ on de 2.000 viales de 20 cm3 con 5 cm3 de soluci´on por vial, el volumen final de la soluci´ on a granel es 10 litros). Se ajusta de nuevo el pH de la soluci´on a aproximadamente 3,4. La soluci´on se filtra en condiciones as´epticas (por ejemplo, usando un filtro de membrana de 0,2 µm). La soluci´on a granel se carga en viales individuales, en los que el volumen de la soluci´on cargada es aproximadamente 25% del volumen del vial (por ejemplo, para un vial de 20 cm3 , se cargan aproximada6

ES 2 123 831 T3 mene 5 ml de soluci´on a granel) y los viales se taponan parcialmente con un liotap´ on (esto es, un tap´ on adecuado para la liofilizac´ı´on) para permitir la liofilizaci´ on de la soluci´on. Ciclo de liofilizaci´ on de la forma cristalina anhidra 5

Los viales con liotap´on que contienen la soluci´on a granel se liofilizan de acuerdo con el siguiente procedimiento (la temperatura se mide en el estante donde se colocan los viales en la c´amara de liofilizaci´ on):

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a. Se equilibra la temperatura en un intervalo de aproximadamente 22◦ C a aproximadamente 28◦ C, preferiblemente a aproximadamente 25◦C, antes de introducir los viales. Se mantiene la temperatura durante la carga de los viales. Despu´es de haberse completado la carga, se mantiene la temperatura durante un per´ıodo de proximadamente 10 a 30 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 20 minutos. b. Se disminuye la temperatura a un intervalo de aproximadamente 5◦ C a -15◦ C, preferiblemente a aproximadamente -10◦C, en un per´ıodo de aproximadamente 1 a 3 horas, preferiblemente en aproximadamente 2 horas y 20 minutos (esto es, a una velocidad de variaci´ on de aproximadamente -0,25◦C/min). c. Se mantiene la temperatura en un intervalo de aproximadamente 5◦ C a -15◦C, preferiblemente a aproximadamente -10◦ C, durante un per´ıodo de aproximadamente 1 hora y 30 minutos a 3 horas y 30 minutos, preferiblemente durante un per´ıodo de aproximadamente 2 horas y 30. d. Se disminuye la temperatura a un intervalo de aproximadamente -37◦ C a -43◦C, preferiblemente a aproximadamente -40◦ C, en un per´ıodo de 1 a 3,5 horas, preferiblemente en aproximadamente 2 horas (esto es, a una velocidad de variaci´on de aproximadamente -0,25◦C/min). e. Se mantiene la temperatura en un intervalo de -37◦ C a -43◦ C, preferiblemente a aproximadamentre -40 C, durante aproximadamente 3 a 7 horas, preferiblemente durante aproximadamente 5 horas. ◦

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f. Se reduce la presi´ on de la c´ amara de liofilizaci´ on a un intervalo de aproximadamente 70 a 130 mTorr, preferiblemente a aproximadamente 100 mTorr (13,3 Pa). g. Despu´es de haberse alcanzado la presi´on deseada de la c´ amara de liofilizaci´ on, se mantiene la temperatura en un intervalo de aproximadamente -20◦ C a -60◦ C, preferiblemente a -40◦ C, durante un per´ıodo de aproximadamente 3 a 7 horas, preferiblemente durante aproximadamente 5 horas. h. Se incrementa la temperatura a un intervalo de aproximadamente -13◦C a -19◦ C, preferiblemente aproximadamente -16◦ C, en un per´ıodo de aproximadamente 6 a 10 horas, preferiblemente aproximadamente 8 horas (esto es, a una velocidad de variaci´on de aproximadamente 0,05◦C/min) y se mantiene a esta temperatura durante un per´ıodo adicional de proximadamente 8 a 12 horas, preferiblemente aproximadamente 10 horas. i. Se incrementa la temperatura a un intervalo de aproximadamente 50◦C a 78◦C, preferiblemente a aproximadamente 70◦ C, en un per´ıodo de aproximadamente 5 a 9 horas, preferiblemente en aproximadamente 7 horas y 10 minutos (esto es, a una velocidad de variaci´ on de aproximadamente 0,20◦C/min) y se mantiene a esta temperatura hasta que se haya completado la etapa k. j. Se mantiene la temperatura hasta que todos los termopares del producto (esto es, los sensores de temperatura acoplados a los viales) est´en a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 57◦ C a 62◦C durante un per´ıodo de por lo menos 7 a 13 horas. k. Se disminuye la temperatura a un intervalo de aproximadamente 22◦C a 28◦C, preferiblemente a aproximadamente 25◦ C, en un per´ıodo de aproximadamente 2 a 4 horas, preferiblemente en aproximadamente 3 horas (esto es, a una velocidad de variaci´ on de aproximadamente -0,25◦C/min) y se mantiene a esta temperatura durante un per´ıodo de aproximadamente 1 a 3 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. l. Se incrementa lentamente la presi´on de la c´ amara de liofilizaci´ on a una presi´ on en el intervalo de aproximadamente 3 a 12 psi, preferiblemente de aproximadamente 4 a 8 psi, m´ as preferiblemente a aproximadainente 4 psi, usando nitr´ ogeno (NF), en un per´ıodo no inferior a aproximadamente 15 minutos. Los viales se taponan a presi´ on parcial.

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ES 2 123 831 T3 m. Se incrementa la presi´on de la c´ amara de liofilizaci´ on a la presi´ on atmosf´erica. Si no es pr´ actico descargar la c´amara despu´es de ajustar los tapones, se pueden mantener los viales a una temperatura en aximo de hasta 24 el intervalo de 23◦C a 27◦C, preferiblemente a aproximadamente 25◦C, durante un m´ horas. Los viales se sellan con el borde doblado hacia dentro. 5

La composici´on se guarda en los viales sellados hasta su reconstituci´on en el momento de uso. Preparaci´ on de la formulaci´ on intravenosa para su administraci´ on 10

15

20

La formulaci´ on intravenosa se prepara reconstituyendo la composici´ on descrita anteriormente con un medio l´ıquido apropiado, tal como agua para inyecciones (WFI) o soluci´ on de dextrosa al 5%. Se puede obtener una concentraci´ on deseada de la formulaci´ on intravenosa reconstituyendo una cantidad apropiada de la composici´on con un volumen apropiado de medio l´ıquido. Una concentraci´ on deseada de la formulaci´ on intravenosa proporciona una cantidad terap´euticamente eficaz de MM al animal que necesite la formulaci´ on farmac´eutica intravenosa de esta invenci´on y mantiene en el animal un nivel terap´euticamente eficaz del ingrediente activo. La dosis que es terap´euticamente eficaz depender´ a de la velocidad a la que la formulaci´ on intravenosa se aporta al animal y de la concentraci´ on de la formulaci´ on intravenosa. Por ejemplo, dos viales que contienen una composici´on [por ejemplo, 500 mg de MM por vial (que es equivalente a 542 mg de MM·HCl)] se reconstituyen con soluci´on de dextrosa al 5% (14 ml de soluci´ on de dextrosa al 5% por vial) dando un total de 28 ml de soluci´ on. La soluci´ on reconstituida se incorpora en la soluci´on de dextrosa en una bolsa de infusi´on y se completa el volumen hasta 166 ml, resultando una soluci´on que contiene 6 mg/ml de MM, adecuada para su administraci´ on por infusi´ on intravenosa. La concentraci´on preferida de MM en el medio l´ıquido, en la bolsa de infusi´ on, es de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 mg/ml.

25

30

Las soluciones no muestran p´erdida significativa de la concentraci´ on marcada (% de concentraci´on marcada) 24 horas despu´es de haber sido preparadas y guardadas a 25◦ C. Hay que indicar que la buena pr´ actica farmac´eutica dicta que la soluci´on reconstituida debe ser administrada inmediatamente despu´es de su reconstituci´on. Sin embargo, la estabilidad de la soluci´ on reconstituida no se afecta negativamente si se retrasa la administraci´ on. La composici´on de esta invenci´on puede ser proporcionada a la persona dispensadora, por ejemplo, una farmacia u hospital, en forma de un vial que contiene la composici´ on o en forma de un kit que comprende un vial o viales que contienen la composici´ on y una cantidad apropiada de un medio l´ıquido.

35

Realizaciones preferidas

40

La m´as preferida es la forma cristalina anhidra de la sal hidrocloruro del ´ester raorfolinoet´ılico del a´cido micofen´ olico, esto es, el hidrocloruro de (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo5-isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-(4-inorfolino)etilo. La m´as preferida es tambi´en la composici´on que comprende MM·HCl en forma cristalina anhidra y excipientes farmac´euticamente aceptables.

45

Procedimientos preferidos Un procedimiento preferido de formar la composici´ on (esto es, preparar la soluci´ on a granel) es aqu´el en el que la temperatura se mantiene en un valor de aproximadamente 21◦C a 33◦C.

50

Un procedimiento especialinente preferido de formar la composici´ on es aqu´el en el que la temperatura se mantiene a aproximadamente 25±2◦ C. Un procedimiento preferido de formar la composici´ on es aqu´el en el que el pH de la soluci´on a granel se ajusta a 3,4±0,5.

55

Un procedimiento especialmente preferido de formar la composici´on es aqu´el en el que el pH de la soluci´on a granel se ajusta a 3,4±0,2.

60

Un ciclo de liofilizaci´ on preferido para la prepara ci´ on de una composici´ on farmac´eutica con la forma cristalina anhidra de MM·HCl es aqu´el en el que la temperatura se disminuye desde 25◦C hasta una on de -0,25±0,1◦C/min. temperatura en el intervalo de 5◦ C a -15◦ c, a una velocidad de variaci´

8

ES 2 123 831 T3 Lo m´as preferido para el intervalo de temperatura de 25◦ C a -10◦ C es que la velocidad de variaci´on sea -0,25±0,05◦C/min.

5

10

Un ciclo de liofilizaci´ on preferido para la preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica con la forma cristalina anhidra de MM·HCl es aqu´el en el que se disminuye la temperatura desde una temperaon de tura de 5◦ C hasta una temperatura en el intervalo de -15◦C a -40◦ C a una velocidad de variaci´ -0,25±0,1◦C/min. Lo m´as preferido para el intervalo de temperatura de -10◦ C a -40◦ C es que la velocidad de variaci´on sea -0,25±0,05◦C/min. Un ciclo de liofilizaci´ on preferido para la preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica con la forma cristalina anhidra de MM·HCl es aqu´el en el que la temperatura se aumenta de -16◦C a 70◦ C a una velocidad de variaci´ on de 0,20±0,1◦C/min.

15

Lo m´as preferido para el incremento de la temperatura de -16◦C a 70◦C es que la velocidad de variaci´on sea 0,20±0,05◦C/min. Utilidad

20

25

La presente invenci´on es u ´til para el tratamiento de enfermedades tales como trastornos autoinmunes, psoriasis, enfermedades inflamatorias (incluyendo en particular la artritis reumatoide), tumores, enfermedades v´ıricas, enfermedades autoinmunes (incluyendo la diabetes) y rechazo de aloinjertos (incluyendo especialmente rechazo de aloinjerto card´ıaco, rechazo de aloinjerto pancre´ atico y rechazo de aloinjerto renal). Ejemplos

30

Los siguientes ejemplos se dan para permitir que los expertos en la materia coinprendan m´ as claramente y pongan en pr´ actica la presente invenci´on. No se deben considerar como limitativos del alcance de la invenci´on sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma. Ejemplo 1

35

Preparaci´ on del hidrocloruro de micofenolato de mofetilo en su forma cristalina anhidra 1A. Preparaci´ on de MM cristalino anhidro complejado con cloruro

40

Se prepara hidrocloruro de micofenolato de mofetilo como se describe en la patente de los Estados Unidos n◦ 4.753.935. El (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-etil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil-4hexenoato (38,0 g) se disolvi´o en isopropanol (200 ml) y se a˜ nadi´ o la soluci´on a una soluci´ on de cloruro de hidr´ ogeno (10,0 g) en isopropanol (150 ml). La sal hidrocloruro se recogi´ o por filtraci´ on y se sec´o en vac´ıo (p.f. 154-155◦C).

45

Se prepara la forma cristalina anhidra del hidrocloruro de micofenolato de mofetilo calentando la forma cristalina del hidrocloruro monohidratado del MM·HCl a 60◦C durante 30 minutos. La forma cristalina anhidra del compuesto fue confirmada por cristalograf´ıa de rayos X, como se muestra en la figura IB.

50

Se encontr´ o que la forma cristalina anhidra del hidrocloruro de micofenolato de mofetilo ten´ıa una solubilidad (observada despu´es de 3 d´ıas) de aproximadamente 84 mg/ml en soluciones para foriaulaciones intravenosas t´ıpicas (por ejemplo, soluci´ on de dextrosa al 5% o agua adecuada para inyecciones) frente a aproximadamente 40 mg/ml de la forma cristalina monohidrato.

55

1B. Preparaci´ on de la sal cristalina anhidra de MM variando el ani´ on Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1A y variando el ani´ on del material de partida por los siguientes compuestos:

60

forma cristalina monohidrato del sulfato de micofenolato de mofetilo, forma cristalina monohidrato del fosfato de micofenolato de mofetilo, y 9

ES 2 123 831 T3

forma cristalina monohidrato del acetato de micofenolato de mofetilo, se obtienen los siguientes compuestos: 5

forma cristalina anhidra del sulfato de micofenolato de mofetilo, forma cristalina anhidra del fosfato de micofenolato de mofetilo, y 10

forma cristalina anhidra del acetato de micofenolato de mofetilo. Ejemplo 2

15

Preparaci´ on de un lote de fabricaci´ on de una composici´ on de hidrocloruro de micofenolato de mofetilo en su forma cristalina anhidra 2A. Preparaci´ on de un lote de fabricaci´ on de 2.000 viales de 20 cm3 usando HCl 1N

20

25

30

Ingredientes

Cantidad/vial

Micofenolato de mofetilo HCl 1N Acido c´ıtrico anhidro Polisorbato 80 Etanol de 95%∗ Agua para inyecciones (WFI)∗ HCl/NaOH 1N c.s.p. pH 3,4

500,0 mg 1.220,0 mg 5,0 mg 25,0 mg 0,16 ml c.s.p. 5,0 ml

(∗) Se separ´ o durante la liofilizaci´on. Se prepar´ o un lote (escala de fabricaci´ on: 2.000 viales de 20 cm3 ) de la composici´on que conten´ıa 542 mg de MM·HCl (esto es, 500 mg de MM) en su forma cristalina anhidra por vial.

35

Los ingredientes se combinaron de acuerdo con el siguiente procedimiento: 1. Se combinaron 2.440 g de HCl 1N y 10 g de ´acido c´ıtrico con una cantidad de agua adecuada para inyecciones (WFI) suficiente para obtener un volumen de 7,5 litros.

40

2. Se disolvieron 50 g de Tween 80 en la soluci´on de la etapa 1. 3. Se disolvieron 1.000 g de MM en la soluci´on de la etapa 2. 4. Se a˜ nadieron 320 ml de alcohol et´ılico a la soluci´on de la etapa 3.

45

5. Se ajust´ o el pH de la soluci´on de la etapa 4 a 3,4±0,2. 6. Se a˜ nadi´ o agua (WFI) suficiente para llevar el volumen de la soluci´ on a 10 litros.

50

7. En condiciones as´epticas, se filtr´ o la soluci´on usando dos filtros de 0,2 µm Millipore Durapore de 10” (CVGL). 8. Se cargaron 5 ml del filtrado de la etapa 7 en 2.000 viales multidosis de 20 cm3 (esto es, 5 ml de filtrado por vial de 20 cm3 ) y se taponaron parcialmente con liotapones.

55

9. Los viales se cargaron en un liofilizador en el que la temperatura estaba estabilizada a 25◦ C (liofilizador MP Dura-Stop, de FTS System). 10. Ciclo de liofilizaci´ on:

60

a. Se midi´ o la temperatura en el estante donde se colocaron los viales cargados y se acoplaron termopares a diversos viales para medir su temperatura.

10

ES 2 123 831 T3 b. La temperatura de la c´ amara de liofilizaci´ on se equilibr´o a 25◦ C. Los viales cargados se introdujeron en la c´amara de liofilizaci´ on y se mantuvo la temperatura a 25◦ C durante 20 minutos.

5

c. Se disminuy´o la temperatura del estante de -25◦C a -10◦C en un per´ıodo de 2 horas y 20 minutos (velocidad de variaci´ on: -0,25◦C/min). d. Se mantuvo la temperatura a -10◦C durante 2,5 horas. e. Se disminuy´o la temperatura a -40◦C en 2 horas (velocidad de variaci´on: -0,25◦C/min).

10

f. Se mantuvo la temperatura a -40◦ C durante 5,0 horas. g. Se redujo la presi´ on de la c´ amara de liofilizaci´ on a 100 mTorr.

15

h. Despu´es de que la presi´on alcanzara 13,3 Pa (100 mTorr) (aproximadamente 30 minutos), se mantuvo la temperatura a -40◦C durante 5 horas adicionales. on: 0,05◦C/min) y se mani. Se increment´o la temperatura a -16◦C en 8 horas (velocidad de variaci´ tuvo a -16◦C durante 10 horas adicionales.

20

25

on: 0,20◦C/min) j. Se increment´o la temperatura a 70◦ C en 7 horas y 10 minutos (velocidad de variaci´ y se mantuvo a 65◦ C hasta que todos los termopares indicaron una temperatura de 60◦ C durante por lo menos 7 horas (tiempo total de aproximadamente 11 horas). k. Se disminuy´ o la temperatura a 25◦ C en 3 horas (velocidad de variaci´on: -0,25◦C/min) y se mantuvo ◦ a 25 C durante 2 horas. l. Se increment´o gradualmente la presi´ on de la c´ amara de liofilizaci´ on a 51,6 Pa (7,5 psi), usando nitr´ ogeno (NF), en un per´ıodo no inferior a 15 minutos.

30

m. Los viales se taponaron a presi´ on parcial. n. Se increment´o la presi´on de la c´ amara de liofilizaci´ on a la presi´ on atmosf´erica usando aire filtrado. 35

11. Despu´es se sellaron los viales. Los datos anal´ıticos caracter´ısticos confirman que la composici´on resultante contiene MM·HCl en forma cristalina anhidra (que tiene los datos de cristalograf´ıa de rayos X mostrados en la figura IIB).

40

2B. Preparaci´ on de un lote de fabricaci´ on de 2.000 viales de 20 cm3 usando HCl concentrado Ingredientes

45

50

Cantidad/vial

Micofenolato de mofetilo HCl concentrado Acido c´ıtrico anhidro Polisorbato 80 Etanol del 95%∗ Agua (WFI)∗ c.s.p. HCl/NaOH 1N c.s.p. pH 3,4

500,0 mg 119,25 mg 5,0 mg 25,0 mg 0,16 mg 5,0 ml

(∗) Se separ´ o durante la liofilizaci´on 55

Se prepar´ o un lote (escala de fabricaci´ on: 2.000 viales de 20 cm3 ) de la composici´on que conten´ıa 542 mg de MM·HCl (esto es, 500 mg de MM) en su forma cristalina anhidra por vial. Los ingredientes se combinaron de acuerdo con el siguiente procedimiento:

60

1. Se combinaron 119,25 g de HCl concentrado con una cantidad de agua adecuada para inyecciones (WFI) suficiente para obtener un volumen de 7,2 litros. Se disolvieron 10 g de a´cido c´ıtrico en la soluci´on de HCl.

11

ES 2 123 831 T3 2. Se disolvieron 50 g de Tween 80 en la soluci´on de la etapa 1. 3. Se disolvieron 1.000 g de MM en la soluci´on de la etapa 2. 5

4. Se a˜ nadieron 320 ml de alcohol et´ılico a la soluci´on de la etapa 3. 5. Se ajust´ o el pH de la soluci´on de la etapa 4 a 3,4±0,2. 6. Se a˜ nadi´ o agua (WFI) suficiente para llevar el volumen de la soluci´ on a 10 litros.

10

7. En condiciones as´epticas, se filtr´ o la soluci´on usando dos filtros de 0,2 µm Millipore Durarore de 10” (CVGL).

15

8. Se cargaron 5 ml del filtrado de la etapa 7 en 2.000 viales multidosis de 20 cm3 (esto es, 5 ml de filtrado por vial de 20 cm3 ) y se taponaron parcialmente con liotapones. 9. Los viales se cargaron en un liofilizador en el que la temperatura estaba estabilizada a 25◦ C (liofilizador Dura-Stop, de FTS System).

20

10. Ciclo de liofilizaci´ on: a. Se midi´ o la temperatura en el estante donde se colocaron los viales cargados y se acoplaron termopares a diversos viales para medir su temperatura.

25

b. La temperatura de la c´ amara de liofilizaci´ on se equilibr´o a 25◦ C. Los viales cargados se introdujeron en la c´amara de liofilizaci´ on y se mantuvo la temperatura a 25◦ C durante 20 minutos. c. Se disminuy´o la temperatura del estante de 25◦C a -10◦ C en un per´ıodo de 2 horas y 20 minutos (velocidad de variaci´ on: -0,25◦C/min).

30

d. Se mantuvo la temperatura a -10◦C durante 2,5 horas. e. Se disminuy´o la temperatura a -40◦C en 2 horas (velocidad de variaci´on: -0,25◦C/min).

35

f. Se mantuvo la temperatura a -40◦ C durante 5,0 horas. g. Se redujo la presi´ on de la c´ amara de liofilizaci´ on a 13,3 Pa (100 mTorr).

40

h. Despu´es de que la presi´on alcanzara 13,3 Pa (100 mTorr) (aproximadamentre 30 minutos), se mantuvo la temperatura a -40◦C durante 5 horas adicionales. on: 0,05◦C/min) y se mani. Se increment´o la temperatura a -16◦C en 8 horas (velocidad de variaci´ ◦ tuvo a -16 C durante 10 horas adicionales.

45

50

on: 0,20◦C/min) j. Se increment´o la temperatura a 70◦ C en 7 horas y 10 minutos (velocidad de variaci´ ◦ ◦ y se mantuvo a 65 C hasta que todos los termopares indicaron una temperatura de 60 C durante por lo menos 10 horas. k. Se disminuy´ o la temperatura a 25◦ C en 3 horas (velocidad de variaci´on: -0,25◦C/min) y se mantuvo a 25◦ C durante 2 horas. l. Se increment´o gradualmente la presi´ on de la c´ amara de liofilizaci´ on a 27,6 Pa (4 psi), usando nitr´ ogeno (NF), en un per´ıodo no inferior a 15 minutos.

55

m. Los viales se taponaron a presi´ on parcial. n. Se increment´o la presi´on de la c´ amara de liofilizaci´ on a la presi´ on atmosf´erica usando aire filtrado. 11. Despu´es se sellaron los viales.

60

Los datos anal´ıticos caracter´ısticos confirman que la composici´on resultante contiene MM·HCl en forma cristalina anhidra (que tiene los datos de cristalograf´ıa de rayos X mostrados en la figura IIB). 12

ES 2 123 831 T3

2C. Lotes de otros tama˜ nos de formulaciones intravenosas

5

De modo similar, se pueden fabricar lotes de 4.000 viales de 20 cm3 , de 6.000 viales de 20 cm3 o de 8.000 viales de 20 cm3 de las formulaciones descritas en los Ejemplos 2A o 2B, incrementando proporcionalmente la cantidad de los ingredientes. 2D. Otras formulaciones intravenosas variando la sal cristalina anhidra de MM

10

Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 2A o 2B y sustituyendo la forma cristalina anhidra del hidrocloruro de micofenolato de mofetilo por otras formas cristalinas anhidras de micofenolato de mofetilo (por ejemplo, las sales sulfato, fosfato y sulfato, preparadas como se ha descrito en el Ejemplo 1B) se obtienen las correspondientes formulaciones intravenosas.

15

Ejemplo 3 Formulaci´ on alternativa de hidrocloruro de micofenolato de mofetilo

20

Se pueden preparar lotes de fabricaci´ on de las siguientes formulaciones que contienen MM·HCl en sus formas cristalinas anhidras siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 2. Cantidad de ingrediente por vial Componentes de la formulaci´ on

25

30

Formulaci´ on A

Formulaci´ on B

Micofenolato de mofetilo (g)

0,5

0,5

HCl 1N (g)

1,22

1,22

Polisorbato 80 (g)

0,07

---

Etanol de 95% (ml)a

0,16

---

Agua (WFI) c.s.p. (vol)a

5

4

35

HCl 1N/NaOHb 1N

c.s.p. pH 3,4

c.s.p. pH 3,4

40

(a) Se separ´ o durante la liofilizaci´on (b) Se a˜ nadi´ o para el ajuste del pH 45

Ejemplo 4 Determinaci´ on de la forma del hidrocloruro de micofenolato de mofetilo por difracci´ on del polvo por rayos X

50

La forma cristalina del MM·HCl fue determinada por cristalograf´ıa de rayos X. Los datos de cristalograf´ıa de rayos X se obtuvieron en un difract´ ametro de rayos X Nicolet, equipado con un tubo focal fino y un monocromador del haz difractado. Se obtuvieron los diagramas de difracci´ on del polvo por rayos X del compuesto MM·HCl en sus formas cristalina monohidrato y cristalina anhidra y se presentan en las figuras IA y IB, respectivamente.

55

Se obtuvieron los diagramas de difracci´ on del polvo por rayos X de composiciones que contienen MM·HCl en su forma amorfa, MM·HCl en su forma cristalina anhidra (con polisorbato 80, Ejemplo 3, Formulaci´on A) y MM·HCl en su forma cristalina anhidra (sin polisorbato 80, Ejemplo 3, Formulaci´ on B) y se presentan en las figuras IIA, IIB y IIC, respectivamente.

60

Los datos de cristalograf´ıa de rayos X mostrados en las figuras IIB y IIC muestran que la formaci´ on de la forma cristalina de MM·HCl en dos composiciones no es afectada por la presencia de polisorbato 80, esto es, el polisorbato 80 no perjudica a la formaci´on de MM·HCl cristalino anhidro. 13

ES 2 123 831 T3

Los datos de cristalograf´ıa de rayos X mostrados en las figuras IIB, IIC y IB muestran que el MM·HCl en composiciones con y sin polisorbato 80 est´ a en su forma cristalina anhidra. 5

Ejemplo 5 Determinaci´ on de las formas amorfa y cristalina del hidrocloruro de micofenolato de mofetilo por calorimetr´ıa de exploraci´ on diferencial

10

Este ejemplo describe un m´etodo de distinguir las diversas formas cristalinas del MM·HCl (por ejemplo, amorfa, monohidrato y anhidra) usando calorimetr´ıa de exploraci´ on diferencial (DSC). Los termogramas DCS se registraron en un sistema Perkins Elmer DSC-7. Un termograma DSC representa el flujo de calor en funci´ on de la temperatura, proporcionando as´ı una medici´ on del punto de fusi´ on de un compuesto.

15

El termograma DSC de la forma amorfa del MM·HCl (Figura IIIA) muestra una exoterm´ıa que emon que empieza a 38,50◦C y se aplana a 44,77◦C. pieza a -8,65◦C y una endotermia de fusi´

20

Por otro lado, el termograma DSC de la forma cristalina anhidra del MM·HCl, despu´es del procedimiento de liofilizaci´ on, (Figura IIIB), no muestra fase de transici´ on hasta la fusi´ on a una temperatura de 145,41◦C a 155,0◦C. El punto de fusi´ on del MM·HCl monohidrato es 154-155◦C [como se describe en la patente de los ublica el 28 de junio de 1988 (Ejemplo 3)]. Estados Unidos n◦ 4.753.935, hecha p´

25

Por lo tanto, las formas amorfa, cristalina monohidrato y cristalina anhidra del MM·HCl se distinguen f´ acilmente por sus termogramas DSC.

30

Aunque se ha descrito la presente invenci´ on con referencia a las realizaciones espec´ıficas de la misma, los expertos en la materia comprender´an que se pueden hacer diversos cambios y se pueden sustituir equivalentes. Adem´as, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptarse a una situaci´ on, material, composici´ on de materia, procedimiento, etapa o etapas de procedimiento particulares. Se pretende que todas estas modificaciones est´en dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

35

40

45

50

55

60

14

ES 2 123 831 T3 REIVINDICACIONES 1. Un compuesto cristalino anhidro de la f´ ormula 5

10

15

en donde el compuesto est´ a complejado en forma de una sal con un ani´ on seleccionado del grupo formado por cloruro, sulfato, fosfato y acetato. 2. El compuesto de la reivindicaci´on 1, en el que el ani´ on es cloruro.

20

3. El compuesto cristalino anhidro de la reivindicaci´ on 2, caracterizado por un punto de fusi´ on de 145 a 155◦ C. 4. Hidrocloruro de (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-(4-morfolino)etilo cristalino anhidro de acuerdo con la reivindicaci´ on 1.

25

5. Una composici´on adecuada para preparar una formulaci´ on acuosa intravenosa, que comprende un compuesto de la f´ ormula

30

35

en donde: 40

el compuesto est´a complejado en forma de una sal con un ani´ on seleccionado del grupo formado por cloruro, sulfato, fosfato y acetato, y dicha sal est´ a en una forma cristalina anhidra; y excipientes farmac´ euticamente aceptables.

45

6. La composici´ on de la reivindicaci´ on 5, en la que el u ´ nico excipiente farmac´euticamente aceptable es polisorbato 80. 7. La composici´ on de la reivindicaci´ on 5, en la que los excipientes farmac´euticamente aceptables son polisorbato 80 y a´cido c´ıtrico.

50

8. Un procedimiento para preparar una composici´ on adecuada para preparar una formulaci´ on intravenosa que comprende un compuesto de la f´ ormula

55

60

en donde: 15

ES 2 123 831 T3

el compuesto est´a complejado con un ani´on seleccionado del grupo formado por cloruro, sulfato, fosfato y acetato, y 5

dicha sal est´ a en una forma cristalina anhidra; y excipientes farmac´ euticamente aceptables; comprendiendo dicho procedimiento:

10

a) formar una composici´ on de dicho compuesto y excipientes farmac´euticamente aceptables para formar una soluci´ on a granel donde el pH de dicha soluci´ on a granel se ajusta a 3,2 a 3,6, b) cargar en viales dicha soluci´ on a granel, y c) liofilizar dichos viales cargados para formar dicha composici´on.

15

9. El procedimiento de la reivindicaci´ on 8, en el que dicha etapa de liofilizaci´ on comprende: a) disminuir la temperatura en un intervalo de 25◦C a -40◦C; b) disminuir la presi´ on a 13,3 Pa.

20

c) incrementar la temperatura en un intervalo de -40◦ C a 70◦ C; y d) disminuir la temperatura en un intervalo de -70◦ C a 25◦ C.

25

10. El procedimiento de la reivindicaci´ on 8, en el que dicha etapa de liofilizac´ı´on comprende: on de a) disminuir la temperatura en un intervalo de 25◦ C a -10◦C a una velocidad de variaci´ -0,25◦C/min;

30

b) mantener la temperatura a -10◦C durante 2 horas y 30 minutos; on de c) disminuir la temperatura en un intervalo de -10◦ C a -40◦C a una velocidad de variaci´ -0,25◦C/min;

35

d) disminuir la presi´ on a 13,3 Pa on de e) incrementar la temperatura en un intervalo de -40◦ C a -16◦ C a una velocidad de variaci´ 0,05◦C/min;

40

on de f) incrementar la temperatura en un intervalo de -16◦C a 70◦C a una velocidad de variaci´ 0,20◦C/min ± 0,1◦ C; y g) disminuir la temperatura en un intervalo de 70◦C a 25◦C. 11. Uso de un compuesto de la f´ ormula

45

50

55

en donde: el compuesto est´a complejado en forma de una sal con un ani´ on seleccionado del grupo formado por cloruro, sulfato, fosfato y acetato, y

60

dicha sal est´ a en su forma cristalina anhidra; para la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento del rechazo de aloinjertos, incluyendo especialmente rechazo de aloinjerto card´ıaco, rechazo de aloinjerto pancre´ atico y rechazo de aloinjerto renal, y trastornos autoinmunes, psoriasis, enfermedades 16

ES 2 123 831 T3 inflamatorias, incluyendo en particular la artritis reumatoide, diabetes, tumores y enfermedades v´ıricas.

5

12. Uso de una composici´ on de las reivindicaciones 5-7, para la preparaci´ on de una formulaci´ on intravenosa que comprende adem´ as un medio l´ıquido, combinando dicho medio l´ıquido y dicha composici´ on antes de la administraci´on. 13. Un procedimiento para preparar una formulaci´ on intravenosa, que comprende mezclar: a) un compuesto de la f´ ormula

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en donde: el compuesto est´a complejado en forma de una sal con un ani´ on seleccionado del grupo formado por cloruro, sulfato, fosfato y acetato, y

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dicha sal est´ a en su forma cristalina anhidra; b) excipientes farmac´euticamente aceptables; y c) un medio l´ıquido.

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14. Un kit u ´til para preparar una formulaci´ on intravenosa, que comprende: a) una composici´ on que comprende un compuesto de la f´ ormula

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en donde: 45

el compuesto est´a complejado en forma de una sal con un ani´ on seleccionado del grupo formado por cloruro, sulfato, fosfato y acetato, y dicha sal est´ a en una forma cristalina anhidra; y excipientes farmac´ euticamente aceptables; y 50

b) una cantidad apropiada de un medio l´ıquido.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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