La inhibición de la síntesis de  andrógenos cómo columna vertebral  del tratamiento del Cáncer de Próstata

Abiraterona José Luis González Larriba Servicio de Oncología Médica  Hospital Universitario Clínico San Carlos Universidad Complutense Madrid

Criterios de progresión y valoración de la enfermedad PCWG2 VARIABLE

CRITERIOS PCWG2

Valorar PSA

Valor mínimo inicial 2.0 ng/ml. Valorar el tiempo de doblaje del PSA  pretratamiento si se dispone de 3 o más valores separados cada 4  semanas o más 

Enfermedad medible o  tipos de lesiones diana,  ganglionares o viscerales

Emplear criterios RECIST para evaluar las lesiones de tejidos blandos  (ganglionares o viscerales) como diana o no diana. Solamente deben  considerarse ganglios linfáticos ≥ 2 cm diámetro para valorar su cambio  en tamaño. Registrar la presencia de enfermedad ganglionar y/o  visceral por separado 

Localización primaria del  tumor en la próstata

Registrar el tratamiento terapéutico previo del tumor primario. Realizar  exploraciones de imágenes pélvicas (TC, RMN, PET/TC, RMN  endorrectal, ecografía transrectal) para documentar la presencia o  ausencia de enfermedad 

Hueso

Progresión se considera cuando aparecen dos o más lesiones nuevas.  Confirmar los resultados ambiguos con otras pruebas de imágenes (TC  o RMN) 

Caso Clínico • Noviembre 2010: derivado a Oncología Médica – ECOG 0-1 -- Karnofsky: 80% (limitación funcional por el dolor). – PSA se eleva progresivamente asociado con ↑ del dolor. – Mal control del dolor a nivel lumbar y en cadera izquierda Progresión ósea radiológica

• Inicia tratamiento con Docetaxel-Prednisona + Ácido Zoledrónico – Máxima respuesta bioquímica el 7º mes, mantenida 18 meses – Tras 1º ciclo, neutropenia afebril G4 y diarrea G2 – Deterioro de función renal que obliga a suspender el Ácido Zoledrónico

Caso Clínico • Mayo 2012 – Elevación del PSA – Aparición de adenopatías retroperitoneales  patológicas (> 2 – 3 cm) – Progresión de las lesiones óseas existentes y  aparición de nuevas

Definición Cáncer de Próstata  Resistente a la Castración Asociación Europea de Urología (EAU)  Niveles séricos de testosterona < 50 ng/dl  Tres aumentos consecutivos de PSA, separados una semana, resultando en un incremento del 50% sobre el nadir, con un PSA > 2ng/ml  Haber retirado los antiandrógenos 4 semanas antes  Progresión del PSA a pesar de segunda maniobra hormonal  Progresión ósea o criterios RECIST Los pacientes con CPRC deben de ser manejados y tratados por un equipo multidisciplinar Mottet et al. Eur Urol 2011

Pregunta (I) • En este momento de progresión a Docetaxel  que actitud terapéutica tomaría: 1. 2. 3. 4.

Tratamiento de Soporte Uso de Abiraterona Otros agentes quimioterápicos activos Terapia esteroidea

Caso Clínico • Mayo-2012 • Inicio tratamiento con Abiraterona 1000mg/dia 10mg/dia

Acetato de + prednisona

Necesidad médica en CPRCm

Reducir los niveles de andrógenos a indetectables

Tratamiento del CPRCm: Acetato de abiraterona • Primer inhibidor oral e  irreversible de CYP17  (P450c17)1,2 – 17α –hydroxylase  (IC50 = 4 nM) – C17,20‐lyase (IC50 = 

2.9 nM)

3‐Acetato‐17‐(3‐piridil) androste‐5,16‐diona

• Supresión de  andrógenos a nivel  sérico y de las células  prostáticas a niveles  indetectables3,4



1. Barrie S, et al. Br J Cancer. 1993;67(suppl ):75. 2. Attard G, et al. Br J Urol Int. 2005;96:1241‐1246.   9 3. Montgomery B, et al. AACR‐GU 2009; poster. 4. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563‐4571.

CYP17: Clave para la síntesis de  andrógenos a 3 niveles

Mecanismo de acción Feedback positivo

Colesterol

Hipopotasemia Hipertensión Retención de líquidos

Desmolasa

Pregnenolona

Progesterona CYP17 17α‐ hydroxylase

17α‐OH‐ pregnenolona

17α –OH‐ progesterona

Renina

Deoxy‐ corticosterona

Corticosterona

Aldosterona

Cortisol

ACTH

11β‐Hydroxylase

11‐Deoxy‐ cortisol

CYP17 C17,20‐lyase DHEA

Androstenediona

Testosterona

5α‐reductasa

CYP19: aromatasa Estradiol 1. Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675. 2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.

DHT

Mecanismo de acción Colesterol Desmolasa

Pregnenolona

Progesterona

CYP17 17α‐ hydroxylase 17α‐OH‐ pregnenolona

Renina

Deoxy‐ corticosterona

Corticosterona

11β‐Hydroxylase

17α –OH‐ progesterona

Prednisona

11‐Deoxy‐ cortisol

Cortisol

CYP17 C17,20‐lyase DHEA

Androstenediona

Testosterona

5α‐reductasa

CYP19: aromatasa Estradiol 1. Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675. 2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.

Aldosterona

DHT

ACTH

Evolución con Abiraterona • Enero-2013: • Tras 8 meses de tratamiento continuado con acetato de abiraterona la situación del paciente muestra: – Dependencia para actividades básicas leve: índice QoL (puntuación 90 sobre 100) – Karnofsky: 90%

– Calidad

de

vida: impacto positivo (anamnesis y

exploración).

– Toxicidad: ninguna – Respuesta clínica y bioquímica: mantenida. – Respuesta por imagen: gammagrafía ósea a los 6 meses

valores psa ago‐yy 650 nov‐yy 500 feb‐yy 150 may‐yy 140 ago‐yy 170 nov‐yy 400 feb‐yy 500 may‐yy 660 ago‐yy 700 nov‐yy 150 feb‐yy 170

feb‐yy

ene‐yy

dic‐yy

nov‐yy

oct‐yy

sep‐yy

ago‐yy

800

jul‐yy

jun‐yy

may‐yy

abr‐yy

mar‐yy

feb‐yy

ene‐yy

dic‐yy

nov‐yy

oct‐yy

sep‐yy

ago‐yy

jul‐yy

jun‐yy

may‐yy

abr‐yy

mar‐yy

feb‐yy

ene‐yy

dic‐yy

nov‐yy

oct‐yy

700

sep‐yy

ago‐yy

Título del eje

Evolución de PSA trimestral Abiraterona

Docetaxel

600

500

400

300

200

100

0

• N=1195 • 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel

ALEATORIZACIÓN 2:1

Ensayo clinico COU‐AA‐301 Estudio Fase III de Abiraterona+prednisona en  CPRCm que han progresado tras uno o dos  regímenes de quimioterapia

Abiraterona 1000 mg día Prednisona 10 mg N=797

Objetivo principal • OS Objetivos secundarios • TTPP

Placebo Prednisona 10 mg n=398

www.thelancet.com/oncology Published online September 18, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70379-0

• rPFS • Respuesta PSA

14

Carácterísticas demográficas de los pacientes

Gráfico extraído de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.

Aumento significativo de la Supervivencia Global  en pacientes que progresan tras docetaxel

+4,6 meses

 

Mediana de seguimiento: 20.2 months Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo

Disminución del riesgo de muerte un 26% 16 www.thelancet.com/oncology Published online September 18, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70379-0

Beneficio en supervivencia global en todos los  subgrupos de pacientes

www.thelancet.com/oncology Published online September 18, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70379-0

17

Pregunta (II) • Con estos resultados de Abiraterona en  pacientes con CPRCm, ¿habría algún subgrupo  en el que no utilizaría este agente tras la  progresión a Docetaxel + Prednisona? 1. Evitaría su uso en grupos de mal pronóstico  (edad, dolor, bajo PS, etc.) 2. No lo usaría en pacientes con metástasis  viscerales 3. Solo lo prescribiría si hay progresión bioquímica  (PSA) 4. Todos los subgrupos se benefician de  Abiraterona

COU‐AA‐301 Beneficio en pacientes de peor pronóstico < 65 Years

Abiraterone 15.0 months

Placebo: 11.2 months

20

0

80 Survival (%)

(%) Survival

80

40

100

100

0

6

12

18

24

30

Placebo: 11.1 months

40

0

Abiraterone 15.6 months

60

60

20

AA Placebo

80

Abiraterone 16.2 months

Survival (%)

100

60

≥ 75 Years

≥ 65 Years

20

AA Placebo 0

6

12

Placebo: 9.3 months

40

18

24

30

0

AA Placebo 0

6

12

18

24

Time to Death (Months)

Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.

30

COU‐AA‐301 Beneficio en pacientes de peor pronóstico Pacientes con progresión radiológica ±progresión PSA Radiographic + PSA 100

Survival (%)

80

Abiraterone: 14.8 months

60 40 Placebo: 10.5 months AA Placebo

20 0

0

559 273

6 12 18 24 Time to Death (Months) 452 206

318 117

177 61

10 3

30 0 0

Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.

COU‐AA‐301 Beneficio en pacientes de peor pronóstico Sin MTS viscerales

MTS viscerales

Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.

COU‐AA‐ 301 Análisis de la población con enfermedad  visceral “¿Resulta eficaz la inhibición de andrógenos con abiraterona en  pacientes con CPRCm con metástasis viscerales?”

22

COU‐AA‐301 Análisis de la población con enfermedad  visceral Independientemente de si el paciente presenta afectación visceral o no se mantiene el beneficio de Abiraterona frente al grupo control.

Oscar B. Goodman, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 14) *Fizazi et The Lancet Oncology, 2012 

COU‐AA‐301 Análisis de la población con enfermedad  visceral Con abiraterona se mantiene el beneficio en OS, rPFS, tasa de respuesta del PSA y tasa de respuesta objetiva en el grupo de pacientes con CPRC con enfermedad visceral.

4.6 meses

4.8 meses

Oscar B. Goodman, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 14)

Pregunta (III) • Los resultados obtenidos en pacientes con  “peor pronóstico” ¿quieren decir que  debemos esperar para utilizar Abiraterona a  que tengan una mala situación general? 1. Solo debemos utilizarlo cuando existen  metástasis viscerales y bajo PS 2. Abiraterona no es útil en las fases iniciales de  CPRCm 3. Solo se debe utilizar en pacientes con elevación  de PSA 4. Es más útil cuanto más precozmente se inicie el  tratamiento

COU‐AA‐301 Optimización del tratamiento 

Aquellos pacientes con una puntuación del BPI basal < 4:

Mediana SPV global 18,4 vs 13,9 meses (HR = 0,71; 95% IC = 0,59-0,85)

En los pacientes que presentaban progresión sólo por PSA: Mediana SPV global 18,3 vs 13,6 meses (HR = 0,63; 95% IC = 0,47-0,84)

COU‐AA‐301 Optimización del tratamiento  Un solo régimen de QT

ESMO 2011

COU‐AA‐ 301 Efecto en calidad de vida Aumenta de forma significativa la tasa de reducción del dolor

Tasa de reducción del dolor  (% de pacientes)

P