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La inhibición de la síntesis de andrógenos cómo columna vertebral del tratamiento del Cáncer de Próstata
Abiraterona José Luis González Larriba Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Clínico San Carlos Universidad Complutense Madrid
Criterios de progresión y valoración de la enfermedad PCWG2 VARIABLE
CRITERIOS PCWG2
Valorar PSA
Valor mínimo inicial 2.0 ng/ml. Valorar el tiempo de doblaje del PSA pretratamiento si se dispone de 3 o más valores separados cada 4 semanas o más
Enfermedad medible o tipos de lesiones diana, ganglionares o viscerales
Emplear criterios RECIST para evaluar las lesiones de tejidos blandos (ganglionares o viscerales) como diana o no diana. Solamente deben considerarse ganglios linfáticos ≥ 2 cm diámetro para valorar su cambio en tamaño. Registrar la presencia de enfermedad ganglionar y/o visceral por separado
Localización primaria del tumor en la próstata
Registrar el tratamiento terapéutico previo del tumor primario. Realizar exploraciones de imágenes pélvicas (TC, RMN, PET/TC, RMN endorrectal, ecografía transrectal) para documentar la presencia o ausencia de enfermedad
Hueso
Progresión se considera cuando aparecen dos o más lesiones nuevas. Confirmar los resultados ambiguos con otras pruebas de imágenes (TC o RMN)
Caso Clínico • Noviembre 2010: derivado a Oncología Médica – ECOG 0-1 -- Karnofsky: 80% (limitación funcional por el dolor). – PSA se eleva progresivamente asociado con ↑ del dolor. – Mal control del dolor a nivel lumbar y en cadera izquierda Progresión ósea radiológica
• Inicia tratamiento con Docetaxel-Prednisona + Ácido Zoledrónico – Máxima respuesta bioquímica el 7º mes, mantenida 18 meses – Tras 1º ciclo, neutropenia afebril G4 y diarrea G2 – Deterioro de función renal que obliga a suspender el Ácido Zoledrónico
Caso Clínico • Mayo 2012 – Elevación del PSA – Aparición de adenopatías retroperitoneales patológicas (> 2 – 3 cm) – Progresión de las lesiones óseas existentes y aparición de nuevas
Definición Cáncer de Próstata Resistente a la Castración Asociación Europea de Urología (EAU) Niveles séricos de testosterona < 50 ng/dl Tres aumentos consecutivos de PSA, separados una semana, resultando en un incremento del 50% sobre el nadir, con un PSA > 2ng/ml Haber retirado los antiandrógenos 4 semanas antes Progresión del PSA a pesar de segunda maniobra hormonal Progresión ósea o criterios RECIST Los pacientes con CPRC deben de ser manejados y tratados por un equipo multidisciplinar Mottet et al. Eur Urol 2011
Pregunta (I) • En este momento de progresión a Docetaxel que actitud terapéutica tomaría: 1. 2. 3. 4.
Tratamiento de Soporte Uso de Abiraterona Otros agentes quimioterápicos activos Terapia esteroidea
Caso Clínico • Mayo-2012 • Inicio tratamiento con Abiraterona 1000mg/dia 10mg/dia
Acetato de + prednisona
Necesidad médica en CPRCm
Reducir los niveles de andrógenos a indetectables
Tratamiento del CPRCm: Acetato de abiraterona • Primer inhibidor oral e irreversible de CYP17 (P450c17)1,2 – 17α –hydroxylase (IC50 = 4 nM) – C17,20‐lyase (IC50 =
2.9 nM)
3‐Acetato‐17‐(3‐piridil) androste‐5,16‐diona
• Supresión de andrógenos a nivel sérico y de las células prostáticas a niveles indetectables3,4
1. Barrie S, et al. Br J Cancer. 1993;67(suppl ):75. 2. Attard G, et al. Br J Urol Int. 2005;96:1241‐1246. 9 3. Montgomery B, et al. AACR‐GU 2009; poster. 4. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563‐4571.
CYP17: Clave para la síntesis de andrógenos a 3 niveles
Mecanismo de acción Feedback positivo
Colesterol
Hipopotasemia Hipertensión Retención de líquidos
Desmolasa
Pregnenolona
Progesterona CYP17 17α‐ hydroxylase
17α‐OH‐ pregnenolona
17α –OH‐ progesterona
Renina
Deoxy‐ corticosterona
Corticosterona
Aldosterona
Cortisol
ACTH
11β‐Hydroxylase
11‐Deoxy‐ cortisol
CYP17 C17,20‐lyase DHEA
Androstenediona
Testosterona
5α‐reductasa
CYP19: aromatasa Estradiol 1. Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675. 2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.
DHT
Mecanismo de acción Colesterol Desmolasa
Pregnenolona
Progesterona
CYP17 17α‐ hydroxylase 17α‐OH‐ pregnenolona
Renina
Deoxy‐ corticosterona
Corticosterona
11β‐Hydroxylase
17α –OH‐ progesterona
Prednisona
11‐Deoxy‐ cortisol
Cortisol
CYP17 C17,20‐lyase DHEA
Androstenediona
Testosterona
5α‐reductasa
CYP19: aromatasa Estradiol 1. Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675. 2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.
Aldosterona
DHT
ACTH
Evolución con Abiraterona • Enero-2013: • Tras 8 meses de tratamiento continuado con acetato de abiraterona la situación del paciente muestra: – Dependencia para actividades básicas leve: índice QoL (puntuación 90 sobre 100) – Karnofsky: 90%
– Calidad
de
vida: impacto positivo (anamnesis y
exploración).
– Toxicidad: ninguna – Respuesta clínica y bioquímica: mantenida. – Respuesta por imagen: gammagrafía ósea a los 6 meses
valores psa ago‐yy 650 nov‐yy 500 feb‐yy 150 may‐yy 140 ago‐yy 170 nov‐yy 400 feb‐yy 500 may‐yy 660 ago‐yy 700 nov‐yy 150 feb‐yy 170
feb‐yy
ene‐yy
dic‐yy
nov‐yy
oct‐yy
sep‐yy
ago‐yy
800
jul‐yy
jun‐yy
may‐yy
abr‐yy
mar‐yy
feb‐yy
ene‐yy
dic‐yy
nov‐yy
oct‐yy
sep‐yy
ago‐yy
jul‐yy
jun‐yy
may‐yy
abr‐yy
mar‐yy
feb‐yy
ene‐yy
dic‐yy
nov‐yy
oct‐yy
700
sep‐yy
ago‐yy
Título del eje
Evolución de PSA trimestral Abiraterona
Docetaxel
600
500
400
300
200
100
0
• N=1195 • 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel
ALEATORIZACIÓN 2:1
Ensayo clinico COU‐AA‐301 Estudio Fase III de Abiraterona+prednisona en CPRCm que han progresado tras uno o dos regímenes de quimioterapia
Abiraterona 1000 mg día Prednisona 10 mg N=797
Objetivo principal • OS Objetivos secundarios • TTPP
Placebo Prednisona 10 mg n=398
www.thelancet.com/oncology Published online September 18, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70379-0
• rPFS • Respuesta PSA
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Carácterísticas demográficas de los pacientes
Gráfico extraído de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.
Aumento significativo de la Supervivencia Global en pacientes que progresan tras docetaxel
+4,6 meses
Mediana de seguimiento: 20.2 months Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo
Disminución del riesgo de muerte un 26% 16 www.thelancet.com/oncology Published online September 18, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70379-0
Beneficio en supervivencia global en todos los subgrupos de pacientes
www.thelancet.com/oncology Published online September 18, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70379-0
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Pregunta (II) • Con estos resultados de Abiraterona en pacientes con CPRCm, ¿habría algún subgrupo en el que no utilizaría este agente tras la progresión a Docetaxel + Prednisona? 1. Evitaría su uso en grupos de mal pronóstico (edad, dolor, bajo PS, etc.) 2. No lo usaría en pacientes con metástasis viscerales 3. Solo lo prescribiría si hay progresión bioquímica (PSA) 4. Todos los subgrupos se benefician de Abiraterona
COU‐AA‐301 Beneficio en pacientes de peor pronóstico < 65 Years
Abiraterone 15.0 months
Placebo: 11.2 months
20
0
80 Survival (%)
(%) Survival
80
40
100
100
0
6
12
18
24
30
Placebo: 11.1 months
40
0
Abiraterone 15.6 months
60
60
20
AA Placebo
80
Abiraterone 16.2 months
Survival (%)
100
60
≥ 75 Years
≥ 65 Years
20
AA Placebo 0
6
12
Placebo: 9.3 months
40
18
24
30
0
AA Placebo 0
6
12
18
24
Time to Death (Months)
Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.
30
COU‐AA‐301 Beneficio en pacientes de peor pronóstico Pacientes con progresión radiológica ±progresión PSA Radiographic + PSA 100
Survival (%)
80
Abiraterone: 14.8 months
60 40 Placebo: 10.5 months AA Placebo
20 0
0
559 273
6 12 18 24 Time to Death (Months) 452 206
318 117
177 61
10 3
30 0 0
Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.
COU‐AA‐301 Beneficio en pacientes de peor pronóstico Sin MTS viscerales
MTS viscerales
Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.
COU‐AA‐ 301 Análisis de la población con enfermedad visceral “¿Resulta eficaz la inhibición de andrógenos con abiraterona en pacientes con CPRCm con metástasis viscerales?”
22
COU‐AA‐301 Análisis de la población con enfermedad visceral Independientemente de si el paciente presenta afectación visceral o no se mantiene el beneficio de Abiraterona frente al grupo control.
Oscar B. Goodman, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 14) *Fizazi et The Lancet Oncology, 2012
COU‐AA‐301 Análisis de la población con enfermedad visceral Con abiraterona se mantiene el beneficio en OS, rPFS, tasa de respuesta del PSA y tasa de respuesta objetiva en el grupo de pacientes con CPRC con enfermedad visceral.
4.6 meses
4.8 meses
Oscar B. Goodman, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 14)
Pregunta (III) • Los resultados obtenidos en pacientes con “peor pronóstico” ¿quieren decir que debemos esperar para utilizar Abiraterona a que tengan una mala situación general? 1. Solo debemos utilizarlo cuando existen metástasis viscerales y bajo PS 2. Abiraterona no es útil en las fases iniciales de CPRCm 3. Solo se debe utilizar en pacientes con elevación de PSA 4. Es más útil cuanto más precozmente se inicie el tratamiento
COU‐AA‐301 Optimización del tratamiento
Aquellos pacientes con una puntuación del BPI basal < 4:
Mediana SPV global 18,4 vs 13,9 meses (HR = 0,71; 95% IC = 0,59-0,85)
En los pacientes que presentaban progresión sólo por PSA: Mediana SPV global 18,3 vs 13,6 meses (HR = 0,63; 95% IC = 0,47-0,84)
COU‐AA‐301 Optimización del tratamiento Un solo régimen de QT
ESMO 2011
COU‐AA‐ 301 Efecto en calidad de vida Aumenta de forma significativa la tasa de reducción del dolor
Tasa de reducción del dolor (% de pacientes)
P