REVISIÓN

Acciones neurotróficas del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I en el oído interno L. Rodríguez-de la Rosa a, J. Contreras-Rodríguez a,b, R. Cediel-Algovia a,c, Y. León a,d, H. Sánchez-Calderón a, S. Murillo-Cuesta a, R. Riquelme-Galiana a, J.I. de Diego-Sastre e, M.P. Prim-Espada e, I. Varela-Nieto a. Grupo de Neurobiología de la Audición ACCIONES NEUROTRÓFICAS DEL FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA DE TIPO I EN EL OÍDO INTERNO Resumen. Introducción. La pérdida de audición constituye una de las deficiencias sensoriales invalidantes más frecuentes en el mundo desarrollado. En la actualidad se estudian diferentes abordajes terapéuticos, entre los que se incluyen el tratamiento con células madre, la manipulación genética y la protección farmacológica. Objetivo. Evaluar el papel del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-I) en el desarrollo, el mantenimiento y la reparación de la función auditiva. Desarrollo. El desarrollo del oído interno depende de la adecuada coordinación de los procesos celulares de proliferación, diferenciación, neurogénesis y muerte celular programada, que se encuentran regulados por distintos factores entre los que se encuentra el IGF-I. Durante la embriogénesis del oído interno, este factor se expresa abundantemente y es fundamental para la supervivencia celular y el mantenimiento de los precursores neuronales. El estudio del ratón nulo Igf-1–/– ha puesto de manifiesto su importancia en el desarrollo y mantenimiento funcional del oído interno. Los ratones deficientes en este gen presentan alteraciones morfológicas que se corresponden con graves deficiencias funcionales, confirmadas mediante el análisis de los potenciales evocados auditivos de tronco cerebral. El déficit de IGF-I en humanos también se acompaña de hipoacusia sensorial profunda. Conclusión. En este escenario, se perfila el IGF-I como un factor clave para el desarrollo de la función auditiva y un candidato para la terapia regenerativa del oído interno. [REV NEUROL 2007; 45: 245-50] Palabras clave. Desarrollo ótico. Factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I. Función auditiva. Hipoacusia neurosensorial. Potenciales evocados auditivos de tronco cerebral. Relación fenotipo-genotipo.

DESARROLLO DEL OÍDO INTERNO El desarrollo del oído interno de los vertebrados comienza con la especificación de la placoda ótica en el ectodermo. La placoda ótica se engrosa e invagina hasta formar la copa ótica, que se separa posteriormente del ectodermo y se cierra para originar la vesícula ótica (Fig. 1). La vesícula ótica contiene la información necesaria para formar el laberinto del oído adulto y sus diferentes tipos celulares, que incluyen células secretoras, de sostén y sensoriales, además de las neuronas óticas. Los experimentos de transplante, cultivo de órganos y estudios genéticos indican que las señales procedentes del rombencéfalo son críticas para la etapa de inducción. Durante el desarrollo posterior, la vesícula ótica experimenta un período de gran proliferación celular, acompañado de cambios morfológicos complejos y diAceptado tras revisión externa: 28.06.07. a

Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols. Consejo Superior de Investigaciones Científicas-Universidad Autónoma de Madrid. b Departamento de Anatomía. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid. c Departamento de Medicina y Cirugía Animal. Hospital Clínico Veterinario. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid. d Departamento de Biología (Fisiología Animal). Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. e Servicio de Otorrinolaringología. Hospital Universitario La Paz. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid, España. Correspondencia: Dra. Isabel Varela Nieto. Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols. CSIC-UAM. Arturo Duperier, 4. E-28029 Madrid. Fax: +34 915 854 401. E-mail: [email protected] Trabajo financiado en parte gracias a los siguientes proyectos de investigación: FIS03/203, BMC03-07751, PIO05, BFU05, CAM IV PRICIT, y a la colaboración de la empresa DIGNA Biotech. H. Sánchez-Calderón disfruta de un contrato posdoctoral I3P del CSIC. © 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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ferenciación celular, lo que dará lugar a los distintos tipos celulares que componen el oído interno maduro. La coordinación de esos procesos permite la transformación de la vesícula ótica embrionaria en el complejo oído interno del adulto. La muerte celular programada contribuye al desarrollo del oído interno controlando el número de células y determinando la organización final del órgano adulto [1-3] (Fig. 1). Las neuronas del ganglio cocleovestibular (CVG) se generan en el epitelio neurogénico de la zona ventromedial del esbozo ótico. Los neuroblastos epiteliales migran para formar el CVG, proliferan y se diferencian en neuronas que conectarán los órganos sensoriales con los núcleos auditivos cerebrales [4-6]. El desarrollo correcto del oído interno depende, por lo tanto, de la coordinación de los procesos de proliferación, neurogénesis, diferenciación y muerte celular programada, que están regulados por factores extrínsecos e intrínsecos. Entre ellos se encuentra el factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-I), que es fundamental para la supervivencia celular. El sistema del IGF está formado por varios factores, de los cuales los más significativos son la insulina, el IGF-I y el IGF-II, por los receptores celulares de estos factores y por sus proteínas de transporte en plasma (IGFBP-1 a 6). Los receptores celulares se clasifican en dos subgrupos. El primero está formado por los receptores con actividad tirosina cinasa, que incluyen el receptor de insulina y el de IGF de tipo 1 (IGF1R), y el segundo, por el receptor de IGF de tipo 2 (IGF2R), sin funciones catalíticas conocidas. El receptor de insulina y el IGF1R son típicos receptores transmembrana tirosina cinasa y regulan la respuesta celular a los factores de la familia. El IGF1R presenta la mayor afinidad y especificidad por el IGF-I, mientras que el IGF2R participa en el tráfico intracelular de proteínas y en el control de los niveles de IGF. La

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disponibilidad de una variedad de modelos de ratones transgénicos para los elementos del sistema del IGF ha proporcionado información valiosa sobre sus funciones durante el desarrollo [710]. En invertebrados, se han descrito otros factores y receptores relacionados con la insulina, que han puesto de manifiesto la importancia de este sistema en el envejecimiento celular [11,12]. Durante el desarrollo del sistema nervioso, la actividad paracrina y autocrina de los factores de la familia de la insulina tiene un interés particular puesto que los IGF y sus receptores se expresan abundantemente [13]. En el desarrollo posnatal y la edad adulta, la expresión se restringe a aquellas áreas que mantienen la capacidad neurogénica. Se sabe que los IGF participan en el mantenimiento de las células madre neuronales y que regulan positivamente el tamaño celular, la proliferación, la supervivencia, la diferenciación neuronal y otros procesos relacionados tales como la axonogénesis y la mielinización, y además modulan la sinaptogénesis y la neurotransmisión [9,14,15]. Este arsenal de actividades, junto con la renovada expresión de elementos del sistema de la insulina que se inducen durante el daño neural, condujeron a formular la hipótesis de que los IGF podrían utilizarse en neuroprotección y en terapias encaminadas a la regeneración neuronal [16-21]. EL IGF-I, FACTOR DE SUPERVIVENCIA DURANTE EL DESARROLLO DEL OÍDO INTERNO El IGF-I y el IGF1R se expresan en el embrión de pollo en desarrollo. Desde el estadio de copa ótica hay sitios de unión de alta afinidad para el IGF-I en el epitelio ótico y en los neuroblastos óticos [22,23]. La (pro)insulina y el receptor de insulina también se expresan, lo cual sugiere que los factores de la familia de la insulina pueden tener funciones redundantes y/o complementarias durante el desarrollo del oído [9,24]. Una función principal del IGF-I durante el desarrollo ótico es mantener la supervivencia celular y, por lo tanto, equilibrar la muerte celular programada en situación normal o en caso de lesión [2,25,26]. El desarrollo del esbozo ótico puede estudiarse en el embrión in ovo, pero también se puede diseccionar la vesícula ótica del embrión y mantenerla en cultivos ex vivo en un medio definido. Las vesículas óticas quiescentes, cultivadas en ausencia de suero, reingresan en el ciclo celular y proliferan al tratarse con los factores de la familia de la insulina [27]. Además, el IGF-I exógeno protege a las vesículas óticas de la muerte celular causada por una variedad de estímulos proapoptóticos, que incluyen la privación de suero, la activación del receptor de muerte p75NTR o el tratamiento con dosis farmacológicas del esfingolípido ceramida [25,26]. Se han explorado los mecanismos responsables de la acción del IGF-I (Figs. 2 y 3), que incluyen la modulación de la actividad de cinasas de lípidos y proteínas, como la familia de cinasas Raf, la ceramida cinasa, la proteína cinasa B/Akt y la c-Jun N-terminal cinasa (JNK). Tras la unión del IGF-I al receptor de alta afinidad IGF1R, se activa la cascada Raf/MAPK y se elevan los niveles de c-Jun, c-Fos y del antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA), de manera que aumenta la proliferación celular [2,27,28]. En paralelo, una serie de rutas converge en la activación de Akt, una cinasa fundamental para el control de la supervivencia celular mediante la inactivación de las rutas proapoptóticas y la regulación del ciclo celular [26,29-31]. Los cultivos ex vivo de vesículas óticas de pollo mantienen la capacidad de generar neuronas óticas en ausencia de suero fetal y factores exógenos; por lo tanto, podemos concluir que un

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Figura 1. Esquema del desarrollo temprano del oído interno. El oído interno de los vertebrados se origina a partir de la placoda ótica, un engrosamiento del ectodermo cefálico que se invagina para formar la copa ótica. Posteriormente, la copa se cierra y da lugar a la vesícula ótica u otocisto, que experimenta un período de intensa proliferación celular, morfogénesis y diferenciación celular. La coordinación de estos procesos biológicos es necesaria para generar los diferentes tipos celulares que constituyen el oído interno adulto. La muerte celular programada o apoptosis ocurre en áreas definidas del epitelio ótico y en el ganglio cocleovestibular asociado, y contribuye así a controlar el número final de células y la morfología del oído interno. En paralelo, los precursores neuroepiteliales del ganglio delaminan de la pared ventromedial de la vesícula ótica para formar el ganglio cocleovestibular, que dará lugar, en el adulto, a los ganglios coclear y vestibular. El origen y las etapas del desarrollo temprano del oído interno son muy similares en vertebrados, aunque la morfología final es diferente y el desarrollo del oído en mamíferos se encuentra retrasado respecto al de las aves. Reproducido parcialmente de [33]. cd: conducto coclear; cvg: ganglio cocleovestibular; ed: conducto endolinfático; oi: oído interno.

Figura 2. Vías de señalización activadas por el factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-I) en la vesícula ótica. La unión del IGF-I a su receptor de alta afinidad (IGF1R) causa su autofosforilación en los residuos de tirosina y la consiguiente activación de varias rutas intracelulares. Durante el desarrollo temprano del oído interno se ha descrito la activación de dos rutas principales: 1) la ruta de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) / proteína cinasa B o Akt, que bloquea las rutas apoptóticas y promueve la supervivencia celular; y 2) la cascada de cinasas activadas por mitógenos (Raf/MEK/ERK) desencadenante de la proliferación celular. En las microfotografías de la izquierda se muestra el efecto proliferativo de la sobreexpresión de c-Raf mediante vectores retrovirales en cultivos ex ovo de vesícula ótica y el incremento concomitante en los niveles del antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) determinados mediante Western blotting. Los paneles fotográficos intercalados a la derecha del esquema muestran que el IGF-I causa la activación mediante fosforilación de Akt y ERK1/2, determinada mediante la misma técnica. En cultivos expuestos a ceramida sintética se han descrito efectos protectores del IGF-I y, como consecuencia, la existencia de una nueva vía de supervivencia desencadenada por el IGF-I y mediada por la activación de la ceramida cinasa (CERK).

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3 y 5, y el análisis del perfil de expresión génica de la cóclea de rata demostró la presencia de IGF-II e IGFBP-2 y 6 [34-37]. Algunos estudios en preparación de expresión génica en el ratón nulo Igf-1–/– indican que los niveles de elementos del sistema IGF, tales como IGF-1R, IGFBP-2 y 3, están disminuidos respecto a los encontrados en animales Igf-1+/+. El estudio de modelos de ratones transgénicos para el gen Igf-1 ha puesto de manifiesto la importancia de este factor durante el desarrollo del sistema nervioso. El ratón nulo Igf-1 tiene una elevada mortalidad perinatal y presenta un retraso en el crecimiento, con una disminución asimétrica del tamaño de sus órganos. En el sistema nervioso, su fenotipo incluye un tamaño Figura 3. El factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-I) protege de la muerte celular programada. La ausencia de factores tróficos (control), el factor de crecimiento nercerebral reducido, aunque en menor medida que vioso (NGF) y la ceramida sintética (C2-Cer) causan la muerte celular en cultivos de esbozo el corporal, una pérdida selectiva de poblaciones ótico, lo que se puede visualizar mediante ensayos de TUNEL (paneles superiores). En toneuronales y un retraso acusado en la mielinizadas estas circunstancias, el tratamiento con IGF-I evita la apoptosis y promueve la supervivencia celular (paneles inferiores). En las microfotografías se muestran vesículas óticas en ción y en la velocidad de conducción nerviosa las que los núcleos de las células apoptóticas se visualizan como puntos verdes densos y periférica [38-43]. Por otra parte, los ratones transbrillantes. Todas las vesículas tienen la misma orientación. Los paneles inferiores se reproducen parcialmente de [25,26]. A, anterior; D, dorsal; cvg, ganglio cocleovestibular; IGF-I: génicos que sobreexpresan el IGF-I presentan el factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I; NGF: factor de crecimiento nervioso; C2-Cer: fenotipo opuesto, que incluye un mayor tamaño ceramida sintética. Barra, 100 μm. cerebral, hipermielinización y una disminución en la muerte neuronal programada [44-48]. factor o grupo de factores de producción endógena es el responAnálogamente, el análisis de la cóclea de ratones nulos para sable de los pasos iniciales en la neurogénesis del CVG. El IGF-I Igf-1 demostró que este factor participa en la maduración y el es uno de los factores secretados por el epitelio ótico que modu- mantenimiento funcional del oído interno [32,49]. La deficienla y mantiene la neurogénesis. De hecho, el bloqueo de la acti- cia en IGF-I en el oído interno del ratón afecta seriamente a la vidad endógena del IGF-I causa un incremento de la apoptosis y supervivencia posnatal y a la diferenciación de las neuronas auuna disminución en la proliferación de los precursores neurona- ditivas, y causa la inervación anormal del órgano de Corti. El les, e impide la diferenciación a neuronas posmitóticas [23]. IGF-I también desempeña un papel importante en la mielinizaAunque el IGF-II y la insulina estimulan la proliferación celular ción del octavo par craneal y del ganglio coclear, que está muy en la vesícula ótica y en el CVG, estos factores no parecen afec- disminuida en los ratones nulos [32,49]. Sin embargo, el déficit tar a la diferenciación de los neuroblastos [22,23,27]. Por el con- en IGF-I no afecta al número de células del ganglio coclear a trario, el IGF es capaz de incrementar la expresión de genes pro- P5, lo que sugiere que otros miembros de la familia, posiblepios de neuroblastos, como el factor de transcripción Islet1/2 y mente IGF-II, compensan la acción del IGF-I durante el desalos neurofilamentos β-tubulina 1 (TuJ-1) y G4, pero los mecanis- rrollo temprano [50]. El análisis del fenotipo del oído para otros mos moleculares por los cuales el IGF-I promueve la diferencia- mutantes del sistema del IGF ayudaría a resolver esta cuestión. ción de los neuroblastos no se conocen en detalle ya que han si- En contraste con la situación observada en el nacimiento, desde do menos explorados que los implicados en la proliferación y la P5 hasta P20 las neuronas cocleares se vuelven estrictamente supervivencia [23]. Una pregunta que plantean estos datos es si dependientes de IGF-I y su déficit causa un retraso en la maduel IGF-I participa en la especificación del destino neural dentro ración y un descenso en la supervivencia celular. De hecho, dudel epitelio ótico, aspecto que estamos explorando. rante el desarrollo coclear posnatal, cerca de 3.500 neuronas se pierden en el ganglio coclear de los ratones nulos. La pérdida de células en el ganglio coclear ocurre por apoptosis y se asocia EFECTOS TRÓFICOS DEL IGF-I EN EL DESARROLLO con un aumento de la forma activa de la caspasa-3 en células de POSNATAL Y EN EL OÍDO INTERNO ADULTO la glia y neuronas. El índice más alto de apoptosis ocurre en P8 Los estudios en cultivos primarios de células y en modelos ani- en la base de la cóclea y en P20 en el apex, lo que sugiere que males genéticamente modificados han demostrado que el IGF-I las neuronas maduras son más sensibles al déficit de IGF-I [32, es esencial para el desarrollo normal y el funcionamiento del sis- 49]. Aunque el órgano de Corti tiene una citoarquitectura nortema nervioso de los vertebrados. Distintas evidencias indican mal, en el ratón nulo para Igf-1 hay deficiencias evidentes en la que el IGF-I también tiene un papel trófico crucial en el oído in- inervación y la maduración a la edad de P20. De hecho, nuesterno. El IGF-I es una hormona secretada por el hígado adulto tros datos indican que a P30, el umbral auditivo del ratón nulo que puede alcanzar el oído interno posnatal a través de la circu- para Igf-1 está aumentado en comparación con ratones heterocilación general, pero, además, también se expresa localmente en gotos y controles [51]. Será interesante examinar si las alterala cóclea de los ratones recién nacidos [32,33]. No hay informa- ciones observadas en las neuronas cocleares de los ratones nución disponible sobre el patrón de expresión local de otros ele- los Igf-1 afectan a la supervivencia de las células ciliadas del órmentos del sistema del IGF en el oído interno. Sin embargo, el gano de Corti a medio plazo. análisis de una librería de ADN complementario (ADNc) cocleLos experimentos realizados en cultivos celulares primarios ar fetal humano ha demostrado la presencia de IGF-I e IGFBP-1, derivados del oído interno de roedor y de ave también apoyan la

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idea de que los factores similares a la insulina son esenciales para la proliferación y la supervivencia de las células del oído interno. Varios autores han descrito que el IGF-I y la insulina, solos o combinados con otros factores tróficos, protegen a las células ciliadas de la cóclea frente al daño ototóxico e incrementan el índice de proliferación de las células sensoriales vestibulares [52-61]. Finalmente, la importancia del IGF-I en el desarrollo y la maduración del oído interno se ve acentuada por el hecho de que una deficiencia en IGF-I da lugar a una hipoacusia neurosensorial sindrómica en humanos [62-64]. Figura 4. Alteraciones morfológicas y funcionales en el oído interno del ratón nulo para

el gen Igf-1. La cóclea de los animales nulos Igf-1–/– presentó importantes alteraciones EL RATÓN NULO PARA EL GEN IGF-1: morfológicas. Se presentan las secciones de celoidina teñidas mediante la técnica de UN NUEVO MODELO DE HIPOACUSIA Nissl de los animales control (secciones A, C y E) y nulos (B, D y F). Las alteraciones inNEUROSENSORIAL HUMANA cluyen, entre otras, una reducción del tamaño de la cóclea (comparar A con B), la presencia de una membrana tectoria inmadura que permanece aún unida a las células ciliaLos modelos animales son una poderosa herramienta das (comparar C con D) y una apoptosis incrementada que causa una reducción del núpara la caracterización de las funciones de los genes mero y el tamaño medio neuronal y del volumen del ganglio coclear, que presenta granidentificados en estudios genéticos como responsa- des espacios intercelulares (comparar E con F). Los ratones nulos presentan una hipoacusia neurosensorial grave, con un incremento en el umbral auditivo determinado mebles de hipoacusia. Para comprender cuál es la fun- diante los potenciales evocados auditivos de tronco cerebral (PEATC) (G). Por tanto, el ción del IGF-I en la función auditiva y poder formular déficit del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-I) causa alteraciones en el receptor auditivo del ratón que resultan en una audición defectuosa. una hipótesis sobre los cambios morfológicos y elec- morfológicas Reproducido parcialmente de [32,51]. trofisiológicos que puedan ocurrir en el oído interno humano, se han analizado los potenciales evocados auditivos de tronco cerebral (PEATC) en un modelo de ratón de- sa más común de enfermedad profesional. El impacto social de ficiente en IGF-I. El estudio indicó que los ratones control y hete- la pérdida de audición está creciendo de forma imparable debirocigotos para el gen Igf-1 presentan umbrales auditivos similares do al ruido ambiental y al incremento de la edad media de la po(40 dB SPL), mientras que el del ratón nulo se encontraba au- blación. En la actualidad no existe tratamiento para ninguna formentado (80 dB SPL). Estos resultados indican que las alteracio- ma de hipoacusia. Únicamente se dispone de prótesis, como son nes morfológicas antes descritas se corresponden con un déficit los audífonos y los implantes cocleares. funcional (Fig. 4). Los datos electrofisiológicos también demuesLa hipoacusia neurosensorial está causada por la pérdida de tran que los ratones que no expresan el gen Igf-1 presentan un re- las células sensoriales ciliadas y de las neuronas auditivas que traso conductivo en la respuesta a los estímulos acústicos que se las inervan. Hasta el momento no se ha descrito la regeneración va incrementando a lo largo de la vía auditiva. Estos resultados natural de estas células en humanos. Uno de los mayores retos indican que el sistema nervioso central contribuye a la pérdida en el tratamiento de las enfermedades del oído interno es, por lo auditiva en los ratones nulos y esto podría estar relacionado con tanto, conseguir un tratamiento basado en la regeneración de las la reducción en la mielización que se ha observado en el ganglio células dañadas, aunque la primera línea de defensa frente al dacoclear y en otras neuronas periféricas y centrales [46,47,65-67]. ño acústico se basa en la protección. Una vez que el daño ha Las mutaciones homocigóticas en el gen IGF-1 humano se ocurrido, la estrategia es prevenir el daño permanente con trataasocian con hipoacusia neurosensorial en todos los casos des- mientos farmacológicos basados en la aplicación de factores critos; sin embargo, la mutación de una copia del gen no se aso- neurotróficos que apoyen la supervivencia de las neuronas audicia tan claramente con los problemas auditivos, aunque es un tivas dañadas, en la administración de antioxidantes que proteaspecto en estudio. Otros síndromes humanos y enfermedades gen del trauma por ruido y de la ototoxicidad inducida por fárasociadas con la deficiencia en IGF-I presentan pérdida auditiva macos, y en la utilización de agentes antiapoptóticos que ate[62-64,68-72]; sin embargo, todavía no está demostrada la aso- núan la muerte celular [73,74]. Otra línea de actuación se encaciación directa entre los niveles de IGF-I y la capacidad auditi- mina a la búsqueda de la aplicación clínica de las estrategias bava en humanos. sadas en la manipulación genética [75,76] y en la terapia celular para el reemplazo de las células dañadas [77,78].

NUEVAS TERAPIAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPOACUSIA La pérdida de audición es una de las deficiencias sensoriales invalidantes más frecuentes en el mundo desarrollado; más de 20 millones de personas en la Unión Europea la padecen. La hipoacusia congénita afecta aproximadamente a uno de cada 500 nacidos y las formas tardías de hipoacusia neurosensorial, denominadas colectivamente presbiacusia, afectan a un 10% de la población entre los 45 y 55 años; este porcentaje aumenta hasta el 25% entre los 65 y los 75. Por último, la pérdida de audición debida al daño por exposición a ruido representa la tercera cau-

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CONCLUSIONES El estudio de modelos animales y la generación de ratones transgénicos facilita información sobre las bases moleculares del desarrollo y funcionalidad del oído. El desarrollo en paralelo de técnicas no invasivas de evaluación de la función auditiva en animales de laboratorio facilita el estudio detallado de la respuesta al daño ótico y el seguimiento de la función auditiva durante el envejecimiento del animal. Los ratones nulos Igf-1–/– presentan hipoacusia neurosensorial por la pérdida de neuronas auditivas. El estudio de este modelo animal está proporcionan-

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do las bases para la comprensión de los mecanismos de la hipoacusia causada por la deficiencia de IGF-I en humanos. Con el objetivo de conseguir la regeneración de las células auditivas, se están desarrollando distintos abordajes que pasan por el tratamiento con células madre, la manipulación genética y la protección farmacológica. El IGF-I se ha aceptado como un

factor neurotrófico y se considera un potencial agente terapéutico para mitigar enfermedades neurodegenerativas. En el oído interno, la capacidad del IGF-I para inducir la supervivencia y la diferenciación de neuroblastos y neuronas auditivas lo convierten en candidato para la terapia regenerativa del oído tras daño ótico o durante el envejecimiento.

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NEUROTROPHIC ACTION OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-I IN THE INNER EAR Summary. Introduction. Loss of hearing constitutes one of the most frequent disabling sensory impairments in the developed world. Different therapeutic approaches are currently being studied, including treatment with stem cells, genetic manipulation and pharmacological protection. Aim. To evaluate the role played by insulin-like growth factor-I (IGF-I) in the development, maintenance and repair of auditory functioning. Development. Proper development of the inner ear is dependent on a suitable coordination of the cell processes of proliferation, differentiation, neurogenesis and programmed cell death, which are regulated by different factors, one of which is IGF-I. During the embryogenesis of the inner ear, this factor is expressed in abundance and is essential for cell survival and maintaining neuronal precursors. Studies conducted in Igf-1–/– null mice have highlighted its importance in the development and continued functioning of the inner ear. Mice with a deficit in this gene display morphological disorders that correspond to severe functional deficiencies, which are confirmed by analysing brainstem auditory evoked potentials. A deficit of IGF-I in humans is also accompanied by profound sensory hypoacusis. Conclusions. In a scenario like this, IGF-I appears as a key factor in the development of auditory functioning and a candidate for regenerative therapy of the inner ear. [REV NEUROL 2007; 45: 245-50] Key words. Auditory function. Brainstem auditory evoked potentials. Insulin-like growth factor-I. Neurosensory hypoacusis. Otic development. Phenotype-genotype relationship.

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