La Leptina como factor condicionante del sobrepeso en la Diabetes Mellitus tipo l. Jorge Ureña Bogantes, Dr, MSc. 1 2 V Esquivel Salís, , MSc.

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Médico Pediatra Neonatólogo, Máster en Nutrición Humana Nutricionista, Profesora e Investigadora de la Universidad de Costa Rica, Máster en Nutrición Humana

Dirección para correspondencia: Jorge Ureña tel 384-3069, [email protected] Acta Pediátrica Costarricense 2004, volumen 18, número 3. La obesidad y el sobrepeso son un problema creciente a nivel mundial, tanto en niños como en adultos y esto forma parte de un proceso global de transición demográfica y epidemiológica que experimentan los países latinoamericanos, incluyendo por supuesto a Costa Rica (Peña y Bocallao, 2000. Aunque la mayoría de las complicaciones de la obesidad ocurren durante la adultez, existe morbilidad y mortalidad significativas durante la infancia, las más obvias son los problemas ortopédicos, incluyendo genu varum, deformidades valgus y epífisis femorales capitales desplazadas. Otras alteraciones en la niñez son el Cerebri pseudomotor, la apnea obstructiva, la complicación que potencialmente amenaza más la vida en la edad pediátrica, esteatohepatitis, sobre todo cuando la obesidad aparece en la juventud y la infancia y se relaciona más con la resistencia a la insulina (Hoppin, 1999). Recientemente, un grupo de científicos que investigaban la genética de la obesidad, lograron caracterizar un gen responsable de este trastorno en ratones, identificando una región del ADN humano, similar en el 84 % al de los ratones. El producto genético ya fue aislado y se le dio el nombre de Leptina (Wardley, 2000). Este hallazgo ha ayudado a dilucidar un nuevo factor asociado a la obesidad, lo cual eventualmente ayudaría en el control de la enfermedad y consecuentemente de las complicaciones propias de esta patología.

Diabetes Mellitus tipo 1 y obesidad

La Diabetes Mellitus asociada a problemas de sobrepeso u obesidad potencia las complicaciones propias de la patología, agudizando aún más el padecimiento en estos niños (Alleyne, 2000). Cada vez se hace más evidente la asociación de ambas patologías, como muestran los hallazgos en la consulta de Nutrición del Hospital Nacional de Niños (H.N.N.) (Registros de Consulta de Nutrición del H.N.N, 1999) La incidencia de DM tipo 1 en niños menores de 14 años varía notablemente de un país a otro, siendo tan baja como de 0.8/100.000 habitantes en Japón y tan alta como de 28.6/100000 habitantes en Finlandia. Se ha observado un aumento en la prevalencia en los últimos años, e incluso han llegado a duplicarse las cifras, estimándose que para el año 2005 se evidenciará un aumento de 27 millones a 60 millones de niños diagnosticados de Diabetes Mellitus, siendo más importante en países en desarrollo (200%) que en países desarrollados (45%) (Ettore, 1994 y SmithKline Beecham, 1999). Una de las principales interrogantes que existen en el país, está relacionada con el desconocimiento de los factores que están mediando para que los niños diabéticos desarrollen problemas de sobrepeso u obesidad, a pesar de permanecer bajo manejo médico constante. El paciente con diabetes mellitus tipo 1, no debería presentar obesidad si tiene una dosis adecuada de insulina, sin

embargo, hay un aumento importante de consulta en el departamento de nutrición del H.N.N, por problemas de sobrepeso y obesidad. Concretamente, en el año 1999, a 37 pacientes con DM tipo I se les prescribieron dietas hipocalóricas, y a 20 de ellos se les diagnosticó algún grado de sobrepeso (Consulta de Nutrición, H.N.N., 1999).

ambientes separados por más de 20 años, tienen un grado de obesidad comparable, lo cual indica que existe una gran contribución de los factores genéticos en la génesis de la obesidad (Laeíble, 1986 y Wardley, 2000). Otro ejemplo de esta participación, mostrando la correlación existente entre el índice de Masa Corporal (IMC) de los hijos adoptados con los padres biológicos, la cual no existe al estudiar a los mismos niños con los padres adoptivos.

Factores que condicionan el sobrepeso en el niño.

Aunque los factores genéticos y metabólicos determinan cuáles niños tienen mayor riesgo de obesidad, otros factores podrían tornarse dominantes. Puede ser por ejemplo, que del patrón general de alimentación y del ejercicio dependa realmente que una persona llegue a desarrollar sobrepeso. (Wardley, 2000).

Se han planteado numerosas hipótesis que tratan de establecer porqué algunos individuos engordan y otros permanecen delgados, así como las razones por las cuales al obeso le es tan difícil perder peso y mantenerlo estable, a pesar de someterse a dietas rígidas y procesos de larga duración. Aunque se han realizado numerosos estudios al respecto, ninguno ha logrado explicar del todo la físiopatogenia de la obesidad, la cual sigue siendo un aspecto de gran interés en la investigación (Serrano et al., 1994, Schonfeld-Warden, 1997 y Wardley et al., 2000).

2. Factores socioculturales: Antiguamente se creía que el sobrepeso era signo de salud, por lo que las madres se empeñaban en sobre alimentar a los niños, llevándolos a la obesidad. Los hábitos alimentarios de la familia interferirán en gran parte en la conducta alimentaria del niño, sin dejar de lado la influencia de los medios de comunicación colectiva y el ambiente social (Smith, 1999).

La obesidad en la infancia y adolescencia es el resultado de la interacción de varios factores. Existen numerosos estudios que intentan definir con mayor exactitud las posibles causas asociadas con la aparición de la misma en el niño, dentro de las que se destacan las alteraciones metabólicas, la presencia de patologías asociadas, el excesivo consumo de alimentos, las alteraciones genéticas, factores psicológicos, sedentarismo, entre otros. (Serrano, 1994, Smith, 1999 y Wardley et al., 2000).

3. Sedentarismo: Los avances tecnológicos que el mundo experimentó en el último siglo han facilitado enormemente el desarrollo de muchos trabajos, lográndose realizar en pocas horas, minutos y segundos, lo que se hacía en días, semanas o meses. Esto ha llevado a cambios en el modo de vida, ocasionando una disminución en la actividad física de los niños. Los hábitos de ejercicio son formados durante la niñez y deben de inculcarse con el ejemplo. Los niños y jóvenes que ven a sus padres hacer trabajo físico o cumplir un plan regular de ejercicio, siguen este ejemplo. En un estudio realizado por Moore y col. en 1991, se encontró que los hijos de padres físicamente activos, eran seis veces más activos que los hijos de padres inactivos. (Franz, 2000; Smíth, 2000 y Wardley et al., 2000). Aunado al desarrollo tecnológico, el crecimiento tan importante que han experimentado las grandes ciudades ha

1.Factores genéticos: Varias publicaciones citan la relación entre el sobrepeso de los padres y la obesidad de los hijos y esta probabilidad se incrementa cuando ambos padres son obesos (Laeible, 1986; Serrano, 1994; Smith, 1999 y Wardley, 2000). En 1986 encontraron en gemelos idénticos, una correlación importante entre el peso, la estatura y los pliegues cutáneos, lo que pone de manifiesto la importancia de la participación genética en la obesidad. Gemelos idénticos que han vivido en

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evaluando el efecto del uso de Leptina a nivel farmacológico como alternativa para la pérdida de peso en aquellos niños con una deficiencia congénita de la misma (Faroogi et al., 1999).

llevado a la disminución de espacios abiertos donde los niños puedan realizar de manera segura, una actividad fisica adecuada. Algunos niños, especialmente hijos de familias de bajos recursos, tienen menos oportunidades para realizar actividad física (Smith, 1999).

La Leptina como factor condicionante del sobrepeso en el DMID

Estas limitaciones han llevado a un aumento en el sedentarismo, lo cual se manifiesta con la presencia de largas horas frente al televisor, o en juegos electrónicos en la computadora. En USA, los pequeños ven televisión tantas horas al día como las que pasan en la escuela y aunque ello no cambia el metabolismo del niño, sí aumenta el tiempo de inactividad (Gortmaker et al.,1996; Schonfeld-Warde, 1997 y Smith, 1999).

La Diabetes Mellitus tipo 1 descompensada provoca innumerables alteraciones metabólica las cuales podrían estar condicionando la génesis de la obesidad en este grupo de niños y adolescentes. Un grupo de genetistas lograron caracterizar en ratones, un gen responsable de la obesidad, identificándolo en una región del DNA humano, similar en el 84 % al de los ratones. El producto genético fue aislado, denominándolo como Leptina (Wardley, 2000). El receptor de Leptina ObR, clonado por Tartaglia et al. Y Lee et al., en 1995, se encuentran ampliamente expresado en muchos tejidos, y se han descrito al menos nueve isoformas (Hoppin y Kaplan, 1999 y Ahima, 2000). La Leptina es una hormona polipeptídica (protehormona) de 167 aminoácidos, posee una estructura terciaria semejante a una citoquina tipo 1 con receptores de ligando tipo 1, con una secuencia de aminoácidos semejantes a otras proteínas. Tiene un peso molecular de 16 Kda y fue descubierta por Zhang et al. en 1994 al reportar la clonación del gen responsable del fenotipo obeso (Alvarado y Gómez G, 1999 Y Hoppin y Kaplan, 1999). Esta hormona que actúa como un Iipostato es producida principalmente en el tejido adiposo. Más recientemente se han identificado otras fuentes de Leptina como: células hepáticas, la placenta y las glándulas fúndicas gástricas aunque el significado fisiológico de estos otros sitios no está clara (Hoppin & Kaplan,1999 y Quinton, et al., 1999).

Por otro lado, es probable que los menores obesos posean menores aptitudes físicas que los esbeltos, pero no se ha determinado si esto es causa o efecto (Schonfeld-Warden, 1997). 4. Excesivo consumo de alimentos: El abuso en el consumo de comidas rápidas y de bocadillos, en particular los que tienen abundantes grasas y carbohidratos, y de bebidas carbonatadas, aumenta importantemente cuando el niño ve televisión. Este hábito es alentado por los anuncios publicitarios que aparecen entre los programas que ven los niños (Wardley et al., 2000).

5. Factores hormonales y neurológicos: Recientes investigaciones con respecto a la obesidad están permitiendo aclarar sitios importantes en la regulación de las grasas en el humano, y más aún, se ha logrado determinar que los factores hormonales y neurológicos intervienen de manera importante en la regulación del peso corporal. Estos factores están determinados por mecanismos genéticos que regulan en última instancia la saciedad y el hambre (Hoopin y Kaplan, 1999).

Mecanismos de acción de la Leptina: Básicamente Leptina son tres:

las

acciones

de

la

1. Contribuye a regular el apetito actuando sobre el metabolismo de las grasas, como un regulador estático y en el metabolismo de la glucosa, al aumentar la sensibilidad de la insulina empleando mecanismos centrales y

La deficiencia de Leptina es una de las principales alteraciones metabólicas que está siendo ampliamente estudiada en la actualidad por su relación con la etiología de la obesidad. Algunas investigaciones están

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posiblemente también periféricos ( Hoppin y Kaplan, 1999 y Campfield, 2000).

restricción de comida reduce dramáticamente la expresión del gen de Leptina y los niveles plasmáticos, de manera más rápida y desproporcionada a la pérdida de peso corporal asociada (Hoppins y Kaplan, 1999 y Wilkinson et al., 2000).

2- Estimula el sistema reproductivo, ya que sirve como una señal permisiva para el mantenimiento de la función reproductiva y parece estar involucrada en la iniciación de la pubertad. Participa en la regulación del crecimiento. (Hoppin y Kaplan, 1999 Campfield, 2000 y Cheung et al.,2000).

Investigaciones han señalado que altas dosis de corticosteroides y mediadores inflamatorios incluyendo el TNF-a inducen la producción de Leptina y la pérdida de peso en vivo y en vitro. La insulina también aumenta la producción de Leptina en vivo (Hoppins y Kaplan,1999).

3- Activa la diferenciación de las células hematopoyéticas a través de los receptores de Leptina en células seleccionadas y en la regulación del sistema inmune, trabajando por medio del TNF-a para regular la actividad proinflamatoria (Hoppins y Kaplan, 1999).

La Leptina se expresa en el tejido adiposo tanto blanco como marrón. Una vez segregada por los adipocitos se integra en un mecanismo regulador entre el tejido adiposo y el cerebro. Se ha sugerido que cuando aumenta el número o tamaño de los adipositos en gen ob, se inicia la producción de Leptina. La regulación del gen de la Leptina parece estar dada por receptores 13-3adrenégicos del sistema nervioso simpático (Portillo, 1998 y Campfield, 2000).

La Leptina no es congruente con algunos comportamientos fisiológicos observados en ciertos estudios, en los que se menciona la asociación existente entre la concentración de Leptina con relación al aumento o pérdida de peso (Rosembaun y Raible, 1998 y Wilkinson et al., 2000). En humanos, los niveles de Leptina se correlacionan con la masa grasa y el peso corporal, tanto en pacientes normales como en obesos. En estos últimos los niveles más altos de Leptina fluctúan en períodos cortos de ayuno o realimentación, sin ningún cambio significativo en el contenido graso corporal total, lo cual hace pensar que la Leptina actúa como un regulador sensitivo de este, por lo que el metabolismo lipídico corporal podría estar estrechamente asociado con la regulación de la Leptina (Jacobson et al., 1999). Una de las mayores interrogantes es porqué los niveles aumentados de Leptina en el obeso no logran frenar la acumulación de grasa corporal. Aparentemente, dicha hormona no está relacionada a ningún defecto en los receptores de Leptina en el humano (Jacobson, 1999).

En los últimos años se han realizado numerosos esfuerzos para lograr en pacientes obesos una pérdida de peso satisfactoria, sostenida y que no cause alteraciones en el comportamiento. Ante los constantes fracasos, hay evidencia de que la grasa corporal es biológicamente regulada. Por este motivo la obesidad está siendo definida como el resultado de la insuficiencia de la hormona estimulante hipotalámica melanocito (MSH) (Yanoski y Janouski, 1999). La obesidad se ha relacionado con niveles bajos de Leptina en deficiencias congénitas. Sin embargo, por la resistencia de los receptores de Leptina en pacientes obesos, eleva los niveles plasmáticos de esta hormona (Farooqi et al., 1999). El reciente descubrimiento de la Leptina ha llevado a un rápido progreso en la definición de mecanismos moleculares y fisiológicos de la homeostasis del peso corporal. Probablemente, gran parte de la obesidad humana no es causada por defectos genéticos relacionados sólo con la Leptina o su receptor, un complejo sistema sino que involucra homeostático en el cual participa esta hormona como parte de una multitud de genes y eventos regulatorios, cuyos efectos podrían

Producción y regulación de leptina: La Leptina está fuertemente regulada por una variedad de influencias hormonales y ambientales. Los niveles circulantes de Leptina se correlacionan estrechamente con la masa grasa, lo cual sugiere que la Leptina actúa como señal estática de los almacenamientos corporales de grasa. La

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una de estas vías anabólicas afectadas por la Leptina, es un componente importante del sistema regulador que responde a la hambruna o a reservas corporales de energía inadecuadas (Hoopin y Kaplan, 1999; Mobbs y Mizumo, 2000).

predisponer a los humanos a la obesidad (Hoppin y Kaplan, 1999 y Elmquist, 2000). La Leptina influye en muchos sistemas neuroendocrinos (esta involucrada con la pubertad, fertilidad y la homeostasis energética), por medio de un receptor que desencadena una serie de reacciones que intervienen en la regulación de la ingesta de alimentos. La deficiencia o resistencia genética de Leptina promueve la hiperfagia, obesidad, almacenamiento preferencial de calorías como tejido adiposo, infertilidad, susceptibilidad a la diabetes, hipometabolismo, alteraciones en el crecimiento somático y elevación en la concentración sanguínea de glucocorticoide (Rosembaum el al, 1999 y Farooqui el al., 1999).

La Leptina también afecta las vías la catabólicas, estimulando proopiomelanocortina que es un precursor de la hormona estimuladora de melanocito-a (aM8H), y un agonista de los receptores hipotalámicos de melanocortina (involucrando a las melanocortinas), que da como resultado hiperfagia y obesidad. La Leptina también aumenta la producción de la hormona neuropéptida liberadora de corticotropina (CRH) en el núcleo paraventricular y realza los efectos de los péptidos de saciedad de corta acción derivados del intestino, tales como la colecistoquinina (CCK) (Hoopin y Kapaln, 1999 y Mobbs y Mizumo, 2000).

Mecanismos de acción de la Leptina sobre el metabolismo energético La Leptina parece ejercer su efecto a través de una compleja red de neurohomonas. Actúa inhibiendo las vías anabólicas y el apetito y estimulando las vias catabólicas.

Clínicamente, la hipoleptinemia se presenta como un déficit congénito de Leptina que se manifiesta en un problema de obesidad severa desde la infancia. Es muy rara, hay sólo tres casos reportados en la literatura, encontrados en una familias pakistaní, una turca y una de origen kabilianoy. Todos coinciden con un fenotipo de obesidad, presentando modos autosomales recesivos de herencia y ocurrió en familias altamente consanguíneas. En estos casos también se presento un retardo o ausencia del desarrollo puberal (Farooqi el al., 1999).

La Leptina inhibe el NPY en el hipotálamo ventromedial, esto disminuye el apetito y aumenta el gasto energético, además también se integran señales de otros reguladores del metabolismo energético, incluyendo la insulina, (inhibe la señal del NPY), y los glucocorticoides, los cuales parecen tener efectos opuestos. Los defectos en el señalamiento del neuropéptido Y contrarrestan muchos de los efectos de la señal de Leptina (Hoopin y Kapaln, 1999 y Widdowson y Wilding, 2000).

La mayoría de las personas obesas presentan hiperleptinemia, de hecho, existe una relación lineal entre el índice de masa corporal y los niveles de Leptina en ayunas. Estas observaciones sugieren que la mayor parte de la obesidad humana, está asociada con resistencia funcional a la Leptina. Muchas de esas personas no tienen defectos en los receptores de Leptina por sí solos, pero una variedad de otras alteraciones podrían explicar la resistencia aparente a dicha hormona (Rosenbaum y Laible, 1998).

Otras vías anabólicas inhibidas por la Leptina, incluyen al péptido relacionado con el gen agouti (AGRP), una neurohormona que antagoniza los receptores de melanocortina, la hormona concentradora de melanina (MCH), y las orexinas. El MCH y las orexinas están localizadas en el hipotálamo lateral y estimulan la alimentación. La expresión del gen MCH está estimulado en caso de deficiencia de Leptina o ayuno; la expresión del gen orexina también está estimulado por el ayuno, pero se inhibe en presencia de Leptina, sugiriendo que estas dos hormonas responden a diversas combinaciones de diferentes señales reguladoras del peso. Cada

Para futuras investigaciones es importante definir cuáles son los factores que influyen en el sobrepeso del diabético tipo 1 y qué papel juega la Leptina en el paciente diabético tipo 1 con sobrepeso ó con peso

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normal, considerando que en nuestro país no se han realizado investigaciones que establezcan la prevalencia de Leptina en estos niños.

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