EVOREL® CONTI ESTRADIOL / ACETATO DE NORETISTERONA Parche transdérmico

FÓRMULA CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 3,1 mg de estradiol formulado como 3,2 mg de estradiol hemihidrato. 9,82 mg de noretisterona formulada como 11,2 mg de acetato de noretisterona. Lista de excipientes EVOREL® CONTI Matriz adhesiva: copolímero de acrilato-vinilacetato y goma guar Lámina protectora: polietileno tereftalato Lámina desplegable: polietileno tereftalato siliconizado y aluminizado (se retira antes de la aplicación) FORMA FARMACÉUTICA EVOREL® CONTI es un parche transdérmico de tipo matricial. El sistema de administración transdérmica (TDS, por sus siglas en inglés), o parche transdérmico, EVOREL® CONTI, es una lámina plana de dos capas de 0,1 mm de espesor. La primera capa es una lámina protectora flexible, traslúcida y casi incolora. La segunda capa es una película (matriz) adhesiva monocapa compuesta de un adhesivo acrílico y de goma guar y contiene las hormonas. El sistema está protegido por una capa de liberación de lámina de poliéster que está fijada a la matriz adhesiva y se quita antes de aplicar el parche a la piel. La lámina de poliéster está recubierta de silicona por ambos lados. La capa de liberación tiene una abertura en forma de S para facilitar su retirada antes de usar el parche. Cada TDS se suministra dentro de un sobre protector herméticamente cerrado. EVOREL® CONTI tiene una superficie de 16 cm2 y contiene 3,2 mg de estradiol hemihidrato que corresponde a una liberación nominal de 50 μg de estradiol cada 24 horas, y 11,2 de acetato de noretisterona que corresponde a una liberación nominal de 170 μg de acetato de noretisterona cada 24 horas. La cara externa de la lámina protectora lleva impresa la marca CEN1 en el centro del borde inferior.

INDICACIONES Terapia hormonal (TH) para el alivio de síntomas menopáusicos.

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS EVOREL® CONTI contiene estradiol hemihidrato (17β-estradiol), que es un estrógeno natural preparado sintéticamente y acetato de noretisterona, el éster de acetato o noretisterona, es una progestina sintética. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Progesteronas y estrógenos en combinación, código ATC: G03FA01. Mecanismo de acción La hormona activa de EVOREL® CONTI es 17β-estradiol, el estrógeno biológicamente más potente producido por el ovario. Su síntesis en los folículos ováricos es regulada por las hormonas pituitarias. Al igual que todas las hormonas esteroides, el estradiol se difunde libremente en las células objetivo, donde se une a macromoléculas específicas (los receptores). El complejo estradiol-receptor interacciona luego con el ADN genómico para alterar la actividad transcripcional. Esto lleva a aumentos o disminuciones de la síntesis de proteínas y a cambios de las funciones celulares. El estradiol es producido a distintas velocidades durante el ciclo menstrual. El endometrio es altamente sensible al estradiol, el cual regula la proliferación endometrial durante la fase folicular del ciclo y, juntamente con la progesterona, induce cambios de secreción durante la fase luteal. Cerca de la menopausia, la secreción del estradiol se vuelve irregular y eventualmente finaliza por completo. La falta de estradiol es asociado con síntomas menopáusicos, tales como inestabilidad vasomotora, trastornos del sueño, depresión, signos de atrofia vulvovaginal y urogenital y aumento de decalcificación. Existen además crecientes indicios de un aumento de las enfermedades cardiovasculares ante la ausencia de estrógeno. A diferencia de lo que ocurre con la administración oral de estrógenos, con la administración transdérmica de estrógenos se evita en gran medida la estimulación de la síntesis proteica en el hígado. En consecuencia, existe una falta de efecto sobre las concentraciones circulantes del sustrato de la renina, la globulina de unión a hormonas tiroideas, la globulina de unión a hormonas sexuales y la globulina de unión al cortisol. Asimismo, los factores de la coagulación tampoco parecen verse afectados. El tratamiento de reemplazo de estrógenos compensa de manera eficaz la depleción de los estrógenos endógenos en la mayoría de las mujeres posmenopáusicas. Se ha demostrado que la administración transdérmica de estradiol de 50 µg diarios es eficaz en el tratamiento de los síntomas de la menopausia y en la pérdida ósea posmenopáusica. En las mujeres posmenopáusicas, EVOREL® CONTI aumenta las concentraciones de estradiol hasta los valores existentes en las etapas iniciales de la fase folicular con una reducción significativa consecuente de los sofocos, una mejora del índice de Kupperman y un cambio beneficioso en la citología vaginal.

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Sin embargo, existen indicios substanciales de que la terapia de reemplazo de estrógenos es asociada con un aumento del cáncer endometrial. Existe además evidencia suficiente de que un tratamiento adicional de progesterona protege contra el cáncer endometrial ocasionado por el estrógeno. Por lo tanto, las mujeres con útero deberían recibir una terapia de sustitución de hormonas basada en la combinación de estrógeno y progesterona. El acetato de noretisterona, usado en el TDS EVOREL® CONTI, es hidrolizado rápidamente a la noretisterona, un derivado sintético de 19-nortestosterona del grupo de 13-metil gonano, con una poderosa actividad progestacional. La administración transdérmica del acetato de noretisterona previene la proliferación endometrial asociada al estrógeno. La terapia combinada de estradiol 17β y acetato de noretisterona es eficaz para tratar las deficiencias asociadas con la menopausia. Efectos farmacodinámicos Estudios clínicos Alivio de los síntomas por deficiencia de estrógeno Información de estudios clínicos: Alivio de los patrones de síntomas por deficiencia de estrógeno: En mujeres sanas posmenopáusicas de 40 a 65 años, la reducción de los síntomas vasomotores después de 3 meses de tratamiento fue mejor que el 80%, y después de un año, mejor que el 90%. Patrones de sangrado Información de estudios clínicos: Patrones de sangrado: Al comenzar con EVOREL® CONTI, los episodios de sangrado ocurren principalmente durante el primer mes de tratamiento, con una rápida mejoría del perfil de sangrado. En las mujeres que usaron TH por primera vez o después de un período libre de hormonas de al menos 2 semanas, se observó falta de sangrado en el 33% de las mujeres durante los primeros tres meses de tratamiento y el 54% no tuvo sangrado durante los meses 2 y 3. Cuando se empezó con EVOREL® CONTI después de un ciclo de TH secuencial, solamente el 7,5% de las mujeres no tuvo sangrado durante los primeros tres meses y el 47% no informó sangrado durante los meses 2 y 3. Con el tiempo, el sangrado se detuvo en la mayoría de las mujeres y de esta manera el 63% de las mujeres de cualquiera de los grupos no tuvo sangrado durante los últimos 3 meses de un período de tratamiento de 12 meses con EVOREL® CONTI. En mujeres con menopausia bien establecida (media de 7 años desde el último período menstrual natural), el 56% no tuvo sangrado durante los primeros tres meses de tratamiento y el 92% no tuvo sangrado durante los meses 10-12. El sangrado duró cinco o menos días y en no más de 2 episodios por trimestre en >95% de las personas.

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Propiedades farmacocinéticas El estradiol se absorbe fácilmente en el aparato digestivo y es metabolizado intensamente por la mucosa intestinal y por el hígado durante el primer paso por el hígado. La administración transdérmica de estradiol es suficiente para causar un efecto sistémico. El estradiol se distribuye ampliamente por los tejidos corporales y se une a la albúmina (~60-65 %) y a la globulina de unión a hormonas sexuales (~35-45 %) en suero. Las fracciones de unión a proteínas séricas se mantienen inalteradas después de la administración transdérmica de estradiol. El estradiol se metaboliza principalmente a estrona y sus conjugados, que poseen menor actividad farmacológica. El estradiol, la estrona y el sulfato de estrona se convierten entre sí y se excretan en la orina como glucurónidos y sulfatos. La piel metaboliza el estradiol sólo en una pequeña cantidad. El estradiol se elimina rápidamente de la circulación sistémica. La vida media de eliminación es de ~1 hora tras la administración intravenosa. En un estudio de aplicación simple y múltiple en mujeres postmenopáusicas, las concentraciones séricas de estradiol aumentaron rápidamente a partir de los niveles de pre-tratamiento (~5 pg/ml) después de la aplicación de un TDS EVOREL® CONTI. Cuatro horas después de la aplicación, la concentración media de estradiol era de ~19 pg/ml. Se observó una media en la concentración sérica máxima de estradiol de ~41 pg/ml por encima del valor anterior al tratamiento alrededor de 23 horas posteriores a la aplicación. Las concentraciones séricas de estradiol se mantuvieron elevadas durante el período de aplicación de 3,5 días. Las concentraciones volvieron a bajar rápidamente a los niveles anteriores al tratamiento dentro de las 24 horas de retirar el TDS. Se determinó en el suero un tiempo de vida media de ~6,6 horas después de quitar el TDS; indicativa del efecto del depósito en la piel. Una aplicación múltiple de TDS no tuvo ningún o casi ningún efecto sobre la acumulación de estradiol en la circulación sistémica. Antes del tratamiento, la relación entre la concentración media de estradiol con respecto a la de estrona (E2/E1) fue inferior a 0,3 en las mujeres post-menopaúsicas estudiadas. Durante el uso de TDS EVOREL® CONTI, las relaciones E2/E1 aumentaron rápidamente y fueron mantenidas a niveles fisiológicos cerca de 1. Las relaciones E2/E1 volvieron a sus niveles anteriores al tratamiento antes de 24 horas después de quitar el TDS. El acetato de noretisterona es hidrolizado rápidamente al progestágeno activo, la noretisterona. Luego de la administración oral, la noretisterona es sujeta a un pronunciado metabolismo de primer paso que reduce su biodisponibilidad. La administración transdérmica de acetato de noretisterona produce un nivel mantenido y efectivo de noretisterona en la circulación sistémica. La noretisterona se distribuye ampliamente por los tejidos corporales y se une a la albúmina (~61%) y a la globulina de unión a hormonas sexuales (~36%) en suero. La vida media de eliminación es de ~6 a ~12 horas luego de la administración oral, y no es alterada por una terapia prolongada. La noretisterona es metabolizada prevalentemente en el hígado por la reducción de la estructura α,β-insaturada de cetona en el anillo A de la molécula. Entre los posibles cuatro tetrahidrosteroides estereoisométricos, el derivado 5β-, 3α-hidróxido parece ser el metabolito predominante. Estos compuestos son excretados en la orina y en las heces como sulfato y conjugados glucurónidos.

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En un estudio de aplicación simple y múltiple en mujeres posmenopaúsicas, las concentraciones de noretisterona en el suero subieron rápidamente dentro de 1 día luego de la aplicación de TDS EVOREL® CONTI a un valor medio en estado estacionario de ~199 pg/ml. Se mantuvieron concentraciones de noretisterona en el rango entre ~141 y ~224 pg/ml durante todo el período de aplicación de 3,5 días luego de aplicaciones múltiples. Las concentraciones medias declinaron rápidamente hacia el límite inferior del ensayo de cuantificación a las 24 horas luego de quitar el TDS. Se determinó en el suero un tiempo de vida media de ~15 horas después de quitar el TDS; indicativa del efecto del depósito en la piel. Como se esperaba con la administración transdérmica de la mayoría de los medicamentos, se observó únicamente un incremento transitorio y limitado de las concentraciones de noretisterona en el suero después de una aplicación múltiple del TDS. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN Posología – Adultos Los TDS EVOREL® CONTI deben aplicarse individualmente sin interrupción. Los TDS se deben aplicar dos veces por semana, cada tres o cuatro días, en el tronco debajo de la cintura. Si se desprende un parche debe ser sustituido inmediatamente por otro nuevo. Sin embargo, debe mantenerse el día normal de sustitución del TDS. Poblaciones especiales Población pediátrica EVOREL® CONTI no está indicado en niños. Población de edad avanzada (mayores de 65 años) No hay datos suficientes sobre el uso de EVOREL® CONTI en personas de edad avanzada. Insuficiencia renal No existen datos suficientes disponibles para guiar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática No existen datos suficientes disponibles para guiar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave. Otras poblaciones Se debe usar la dosis efectiva más baja para el tratamiento de síntomas posmenopaúsicos. La terapia hormonal se debe continuar sólo mientras el beneficio en el alivio de los síntomas severos supere los riesgos de la terapia hormonal. Administración

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El TDS EVOREL® CONTI debe aplicarse en una zona limpia, seca, sana e intacta de la piel del tronco, por debajo de la cintura. Las cremas, lociones o polvos pueden afectar a las propiedades adherentes del parche. El TDS no debe aplicarse en las mamas ni cerca de ellas. Hay que rotar la zona de aplicación; debe transcurrir una semana como mínimo para repetir la aplicación en un punto concreto. La zona de piel elegida no podrá estar herida ni irritada. No se debe aplicar en la zona de la cintura ya que se puede rozar demasiado el TDS. El TDS debe ser utilizado inmediatamente después de abrir la bolsa. Retirar una parte de la lámina protectora. Aplicar la zona expuesta del adhesivo en el punto de aplicación, desde el borde hacia el centro; evita que el TDS se arrugue. Ahora debe retirarse la segunda parte de la lámina protectora y aplicar la parte del parche recién destapada. Seguir evitando que se arrugue el parche y utilizar la palma de la mano para presionar el parche sobre la piel y para que adopte la temperatura de la piel, a la que el efecto de adhesión es óptimo. La paciente debe evitar el contacto entre los dedos y la parte adhesiva del TDS durante la aplicación. Si se desprende un parche debe ser sustituido inmediatamente por otro nuevo. Sin embargo, debe mantenerse el día normal de sustitución del parche. No es necesario quitarse el parche para bañarse o ducharse. No obstante, se recomienda retirarlo antes de tomar una sauna, y poner uno nuevo inmediatamente después si el anterior no se adhiere adecuadamente. Ante el olvido del cambio de un parche, éste debe aplicarse apenas se recuerde. Sin embargo, debe mantenerse el día normal de sustitución del parche. El olvido de una dosis puede incrementar la posibilidad de sangrado y manchado durante el ciclo. Para retirar el TDS EVOREL® CONTI, levantar un borde y tirar con suavidad. (Ver Instrucciones de uso, manipulación y desecho). Si queda adhesivo sobre la piel después de retirar el TDS EVOREL® CONTI puede eliminarse lavando la zona con agua y jabón, o frotando con los dedos. CONTRAINDICACIONES • • • • • • • • •

Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes Cáncer de mama actual o pasado o sospecha del mismo Tumores estrógeno dependientes malignos conocidos o presuntos (p. ej. cáncer de endometrio) o tumores premalignos (p. ej. hiperplasia endometrial atípica sin tratamiento) Hemorragia genital no diagnosticada Embarazo o lactancia Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas Tromboembolia venosa previa o actual (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) Alteración trombofílica conocida Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej. accidente cerebrovascular, infarto de miocardio)

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ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Antes de comenzar, y periódicamente durante la terapia de reemplazo de estrógeno, se recomienda realizar un examen ginecológico y físico minucioso en la paciente. Se debe hacer una historia clínica completa de antecedentes médicos y familiares. Si durante el tratamiento se presentan repetidamente sangrados repentinos, sangrados vaginales inesperados y se detectan cambios durante el examen de las mamas será necesario un nuevo examen médico. Se debe llevar a cabo una evaluación cuidadosa de la relación riesgo-beneficio antes de iniciar un tratamiento a largo plazo. La evidencia sobre los riesgos asociados al TH en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo nivel del riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, el equilibrio entre los beneficios y riesgos de estas mujeres puede ser más favorable que en mujeres de mayor edad. Condiciones que requieren supervisión: Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo, la paciente debe vigilarse estrechamente. Se debe considerar que estas condiciones pueden reaparecer o agravarse durante el tratamiento con EVOREL® CONTI, en particular: • • • • • • • • • • • •

Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis Factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación) Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p. ej. cáncer de mama en familiares de primer grado Hipertensión Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático) Diabetes mellitus Colelitiasis Migraña o cefalea (grave) Lupus eritematoso sistémico Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación) Epilepsia Mastopatía

Condiciones que requieren un seguimiento durante la terapia estrogénica: • • • •

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos. La disfunción cardíaca o renal se debe observar cuidadosamente. Alteraciones o insuficiencia leve de la función hepática. Antecedentes de ictericia colestática. Hipertrigliceridemia pre-existente. Con la terapia estrogénica, se han notificado casos raros

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de aumentos importantes de los triglicéridos en plasma que provocaron pancreatitis. Razones para la retirada inmediata de la terapia: Se debe discontinuar la terapia en caso de identificar una contraindicación y en las siguientes situaciones: • Ictericia o deterioro de la función hepática • Aumento significativo en la presión arterial • Nuevo episodio de cefalea tipo migraña • Embarazo Cáncer de mama La evidencia general sugiere un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando como combinaciones de estrógenos-progestágenos y posiblemente también TH basado sólo en estrógenos, el cual es dependiente de la duración de la administración de la TH. Terapia combinada estrógeno-progestágeno: El estudio clínico controlado con placebo y aleatorizado Women’s Health Initiative (WHI) y otros estudios epidemiológicos son consistentes identificando un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos combinados con progestágenos como TH que comienza a aparecer después de 3 años. Terapia basada sólo en estrógeno: El estudio clínico WHI identificó que no hay aumentos en el riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas que utilizan terapia hormonal basada sólo en estrógenos. Los estudios observacionales han identificado un pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama identificado menor que el encontrado en las pacientes tratadas con combinaciones de estrógeno y progestágeno. El incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y retorna a los valores iniciales dentro de unos pocos años (al menos cinco) después de suspender el tratamiento. La TH, especialmente la combinación estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama. Cáncer de ovario El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. La evidencia epidemiológica de un meta-análisis grande sugiere un aumento del riesgo en mujeres que reciben TH de estrógeno solo o combinación de estrógeno y progestágeno que se vuelve aparente dentro de los 5 años de uso y disminuye con el tiempo después de suspender el tratamiento. Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos informaron un aumento del riesgo de cáncer de ovario en mujeres que reciben actualmente TH en comparación con mujeres que nunca usaron TH (RR 1,43, IC del 95% [1,31-1,56]). En mujeres de 50 a 54 años que no reciben TH, aproximadamente 2 de 2000 mujeres se diagnosticarán con cáncer de ovario en un período de 5 años. Para mujeres de 50 a 54

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años que reciben 5 años de TH, este resultado es de, aproximadamente, 1 caso adicional por cada 2000 usuarias, o alrededor de 3 casos por cada 2000 en el grupo tratado. Algunos otros estudios, incluido el estudio WHI, sugieren que el uso de TH combinadas se pueden asociar con un riesgo similar o ligeramente inferior. Tromboembolia venosa La TH se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolia venosa (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un estudio controlado aleatorizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un período de 5 años es de aproximadamente 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan TH durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un período de 5 años sería de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con TH que con posterioridad. Los factores de riesgo generalmente reconocidos para TEV incluyen antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca de la posible función de las várices en la aparición del TEV. Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la TH puede aumentar este riesgo. Se deberá investigar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolia o aborto espontáneo recurrentes con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica. En estas pacientes, el uso de TH se debe considerar contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación exhaustiva de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante requieren una consideración cuidadosa del beneficio-riesgo sobre el uso de TH. El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa. El tratamiento con EVOREL® CONTI debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

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Arteriopatía coronaria (AC) Terapia basada solamente en estrógenos: Datos controlados y aleatorizados no sugieren aumentos en el riesgo de arteriopatía coronaria en mujeres histerectomizadas que usan terapia basada exclusivamente en estrógenos. Hay una evidencia de que el inicio de terapia basada sólo en estrógenos al comienzo de la menopausia puede reducir el riesgo de AC. Terapia combinada estrógeno-progestágeno: El riesgo relativo de arteriopatía coronaria durante el uso de terapia hormonal combinada estrógeno-progestágeno está ligeramente aumentado. El riesgo absoluto de arteriopatía coronaria depende fuertemente de la edad. El número de nuevos casos de arteriopatía coronaria debido al uso de estrógeno-progestágeno es muy bajo en mujeres sanas próximas a la menopausia, pero aumenta con edad avanzada. Accidente cerebrovascular En un gran estudio clínico aleatorizado (estudio WHI, Women’s Health Initiative) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un período de 5 años es de aproximadamente 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales sería de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si el aumento del riesgo también se extiende a otros productos de TH. La terapia combinada estrógeno-progestágeno y la terapia basada sólo en estrógeno está asociada a un aumento de 1,5 veces el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o momento de inicio de la menopausia. No obstante, dado que el riesgo inicial de accidente cerebrovascular está fuertemente ligado a la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan TH aumentará con la edad. Demencia El uso de TH no mejora la función cognitiva. Existe alguna evidencia del aumento del riesgo de posible demencia en mujeres que comienzan a usar la TH continua combinada o basada sólo en estrógenos después de los 65 años de edad. Se ha informado que la administración de estrógeno sin oposición en pacientes con útero aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y de carcinoma endometrial. Por lo tanto, se recomienda estrógeno en combinación con progestágeno como en EVOREL® CONTI para las mujeres con útero, para así reducir el riesgo de hiperplasia o de carcinoma endometrial. EVOREL® CONTI no se usa como anticonceptivo.

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EVOREL® CONTI debe mantenerse fuera del alcance de niños y mascotas. Interacciones Los fármacos que causan inducción enzimática en el hígado pueden alterar el metabolismo de los estrógenos y progestágenos. Algunos ejemplos de estos fármacos son barbitúricos, hidantoinas, carbamacepina, meprobamato, rifampicina, rifabutina, bosetán y ciertos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (p. ej. nevirapina y efavirenz). El ritonavir y nelfinavir, aunque sean conocidos inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides. El metabolismo del fármaco puede verse afectado por preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum), que inducen ciertas isoenzimas del citocromo P450 en el hígado (p. ej. CYP 3A4) así como también la p-glucoproteína. La inducción de las isoenzimas del citocromo P450 puede reducir concentraciones plasmáticas del componente estrógeno de EVOREL® CONTI, posiblemente produciendo una disminución de los efectos terapéuticos y hemorragia no programada. Con la administración transdérmica se evita el efecto de primer paso hepático y, por lo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos puede estar menos afectada por los medicamentos inductores enzimáticos que por la administración oral de hormonas. Es posible que la inducción de estas mismas isoenzimas pueda producir una disminución del efecto protector contra hiperplasia endometrial inducida por estrógenos. Los anticonceptivos orales que contienen estrógenos han mostrado una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se coadministran debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones. Aunque no se ha estudiado la interacción potencial entre la terapia hormonal sustitutiva con estrógenos y lamotrigina, se espera que exista una interacción similar, que podría llevar a una reducción del control de las convulsiones entre mujeres que toman ambos medicamentos juntos. Por lo tanto, puede ser necesario un ajuste de la dosis de lamotrigina. Embarazo y lactancia Embarazo Si se produce el embarazo durante el tratamiento con EVOREL® CONTI, éste debe interrumpirse inmediatamente. El uso de EVOREL® CONTI está contraindicado en el embarazo. Lactancia El uso de EVOREL® CONTI está contraindicado durante la lactancia.

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Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No hay datos conocidos sobre los efectos de EVOREL® CONTI sobre la capacidad de conducir vehículos o de utilizar maquinaria. Información preclínica El estradiol y el acetato de noretisterona, que se han empleado en la práctica clínica a nivel mundial durante muchos años, y son el tema de monografías en muchas de las principales farmacopeas, poseen un uso medicinal bien establecido, una eficacia reconocida y un nivel aceptable de seguridad. El estradiol es el estrógeno natural en humanos y animales. El etinil estradiol (EE), un estrógeno sintético ampliamente usado, es muy similar al estradiol desde el punto de vista de la acción estrogénica pero de potencia más alta y por lo tanto potencialmente más tóxico que el estradiol. Se han llevado a cabo estudios de toxicidad aguda de EE en ratones, ratas y perros. Los valores DL50 en ratas fueron calculados como 5,3 g/kg para los machos y 3,2 g/kg para las hembras. En el perro, después de dosis únicas de hasta 5,0 g/kg, no se observó mortalidad. Estas dosis representan aproximadamente 50.000 a 78.000 veces la dosis clínica proyectada. En estudios crónicos y de carcinogenicidad de estrógenos en roedores, se observó una exageración de los efectos farmacológicos. En estudios de toxicidad crónica administrada las diferencias entre especies con respecto a la regulación hormonal y metabolismo son cruciales. Por lo tanto, la extrapolación de estudios en animales a la situación humana requiere una cuidadosa consideración de las diferencias entre especies. El estradiol no indujo aberraciones cromosómicas en células de la médula ósea de ratones tratados in vivo. Se encontraron nucleótidos inusuales en el ADN del riñón de los hámsters tratados. Éste indujo micronúcleos pero no aneuploidia, aberraciones cromosómicas ni intercambios de cromátidas hermanas en células humanas in vitro. En células de roedores indujo aneuploidea y síntesis de ADN no programada pero no fue mutagénico y no indujo rupturas de las hebras de ADN o intercambios de cromátidas hermanas. No fue mutagénico para las bacterias. Existen diversos estudios que muestran efectos embriotóxicos de estrona en ratas y ratones y reducciones de fertilidad dependientes de la dosis en ratas. Estos efectos están evidentemente conectados con la acción hormonal. El acetato de noretisterona es hidrolizado rápidamente al progestágeno activo, la noretisterona (NET). Los estudios agudos de NET no indicaron toxicidad manifiesta. Después de la administración crónica y subcrónica de dosis repetidas en ratones (1,5 años), perros (7 años) y monos (10 años), los resultados indicaron efectos hormonales típicos. En un estudio perinatal y posnatal realizado en perros, se observó retardo del crecimiento en la generación F1. Se observó embriotoxicidad pero no teratogenicidad significativa en conejos o ratas a los que se les administró dosis de 1,4 a 3,5 mg/kg. Se realizaron estudios de combinación agudos y subcrónicos en varias relaciones NET:FE en ratones, ratas y perros. Los valores 50LD calculados fueron muy elevados (rango g/kg), lo cual indicó una toxicidad muy baja. En los estudios subcrónicos (14 días) realizados en ratas, en dosis de hasta 250 veces la dosis humana propuesta, no se atribuyeron lesiones al compuesto analizado con excepción de una hiperplasia endometrial muy leve con la dosis más elevada analizada. Otros estudios subcrónicos en ratas (30 días) y perros (8 días) no mostraron síntomas indicativos de toxicidad inducida por el fármaco. Los estudios crónicos en varias especies (2 años en ratas, 1,5 años en ratones, 7 años en perras, 10 años en monas) han mostrado efectos farmacológicos típicos exagerados de esteroides hormonales. En las ratas se observó una mayor incidencia de hepatomas relacionados con la

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dosis; en los ratones, un aumento de tumores pituitarios; en los perros, una mayor incidencia de neoplasia mamaria, alopecia, alteración de la fisiología genital, y algunos valores sanguíneos alterados; y en los monos, ningún signo de toxicidad específica del fármaco o mortalidad. Un carcinoma de células transicionales de la vejiga en un ratón que recibió altas dosis y tumores de vejiga no metastásicos en dos perros tratados con dosis altas de NET:EE se consideran ser específicos de las especies ya que no existe indicación a partir de la experiencia a largo plazo en humanos de que haya un potencial similar en humanos. Se han llevado a cabo otros estudios de toxicidad que incluyen estudios de tolerancia local en conejos y estudios de sensibilización dérmica en conejillos de Indias para respaldar el registro de EVOREL® CONTI. Estos estudios indican que EVOREL® CONTI produjo una leve irritación local de la piel. Es reconocido que los estudios de ensayos en conejos pronostican una mayor irritación cutánea que la que ocurre en las personas. EVOREL® CONTI pareció ser un sensibilizador débil en el modelo del conejillo de Indias. La experiencia de ensayos clínicos del uso de TDS con una duración de más de un año no reveló ningún hecho clínicamente relevante de sensibilización en las personas.

REACCIONES ADVERSAS A lo largo de esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se considera están asociados de manera razonable con el uso de estradiol y acetato de noretisterona, en base a la evaluación exhaustiva de la información sobre el evento adverso. No se puede establecer de forma fiable una relación causal con estradiol y acetato de noretisterona en casos individuales. Además, dado que los ensayos clínicos son realizados bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden ser comparados directamente con los de otro fármaco y puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. Datos de estudios clínicos La seguridad de EVOREL® CONTI se evaluó en 196 sujetos en 3 estudios clínicos (incluidos 2 estudios controlados con activo y 1 estudio de grupo único). La tabla 1 muestra las reacciones adversas presentadas por = 1% de los sujetos tratados con EVOREL® CONTI.

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Tabla 1: Reacciones adversas informadas por = 1% de los sujetos tratados con EVOREL® CONTI en 3 estudios clínicos de EVOREL® CONTI EVOREL® CONTI Clasificación por sistema y órgano % Reacción adversa (n=196) Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad 1,0 Trastornos psiquiátricos Depresión 2,6 Nerviosismo 2,6 Ansiedad 1,0 Insomnio 1,0 Trastornos del sistema nervioso Cefalea 8,2 Parestesia 1,0 Trastornos cardíacos Palpitaciones 2,6 Trastornos vasculares Hipertensión 3,6 Vasodilatación 2,6 Vena varicosa 1,0 Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal 4,1 Náuseas 2,6 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción eritematosa 1,0 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Artralgia 3,1 Dolor de espalda 2,6 Trastornos del aparato reproductor y de la mama Trastorno menstrual 7,1 Dolor de mama 5,1 Metrorragia 3,6 Flujo genital 1,5 Pólipo cervical 1,0 Dismenorrea 1,0 Hiperplasia endometrial 1,0 Menorragia 1,0 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Reacción en el lugar de la aplicación 11,7 Edema 4,1 Fatiga 3,1 Dolor 1,0 Exploraciones complementarias Aumento de peso 2,0

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La Tabla 2 muestra las reacciones adversas informadas por