Artículo de Revisión en Obstetricia

ACIDO FOLICO EN LA PREVENCION DE DEFECTOS DEL TUBO NEURAL Dra. Angela Schnettler Morales (1).

Introducción

Embriología del Sistema Nervioso Central

Las malformaciones congénitas ocupan el

El SNC aparece al comienzo de la tercera

2° lugar entre las causas de muerte en el niño menor

semana del desarrollo con un engrosamiento del

de un año. Entre las malformaciones congénitas

ectodermo en forma de zapatilla, la placa neural.

únicas, los defectos del tubo neural (DTN) -

Poco después sus pliegues se elevan y forman los

anencefalia, encefalocele y espina bífida abierta

pliegues neurales, los que al continuar elevándose y

(meningocele y mielomeningocele) - se sitúan en el

al acercarse a la línea media se fusionan formando

2° lugar en frecuencia, a continuación de las cardíacas.

el tubo neural. La fusión de los pliegues comienza

Presenta una incidencia de 1 a 3 por 1.000 recién

en la región cervical y continúa de manera algo

nacidos. En Santiago de Chile un estudio que incluyó

irregular en dirección cefálica y caudal. En los

a las nueve maternidades públicas, considerando

extremos craneal y caudal del embrión la fusión se

todos los nacidos vivos (59.627) y mortinatos (455)

retarda y temporalmente los neuroporos craneal y

durante 1999, encontró una incidencia global de 1,56

caudal comunican la luz neural con la cavidad

x 1.000 nacidos vivos. De ellos el 57% eran de sexo

amniótica. El cierre del neuroporo craneal ocurre al

femenino, 42% masculino y 1% de sexo ambiguo.

vigésimo quinto día del desarrollo, el neuroporo

La espina bífida fue el defecto más frecuente, con

caudal se cierra unos días más tarde (2). Así, a fines

una incidencia de 0,76 x 1.000 nacidos vivos, seguida

de la cuarta semana, se ha completado el cierre (sexta

de la anencefalia con un 0,62 x 1.000 y el encefalocele

semana de amenorrea).

con un 0,18 x 1.000. Este estudio marca la base para evaluar el impacto de la fortificación de ácido fólico

Etiología

en harina, comenzada en Enero de 2.000 (1). El riesgo

De etiología poligénica multifactorial, se

de recurrencia empírico conocido es de 3 a 5% al

sabe que las alteraciones en el metabolismo del ácido

tener sólo un hijo afectado o cuando uno de los

fólico tienen un rol fundamental, existiendo un

progenitores posee un defecto de ese tipo, subiendo

polimorfismo de los genes que codifican enzimas y

al 10% cuando la pareja ha tenido dos hijos afectados.

receptores claves del metabolismo del ácido fólico. Se han observado elevados niveles plasmáticos de homocisteína y bajos de folato en madres de niños

(1) Becada I° Obstetricia y Ginecología, UFRO-Minsal.

con DTN. Esto sugiere un defecto en el metabolismo de homocisteína dependiente de folato, el cual estaría Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.25

Ácido Fólico en la prevención de Defectos del Tubo Neural determinado por mutación de los genes que codifican

embarazo ( en muchos casos el primero) a recibir

su metabolismo. Dos mutaciones en los genes que

una sola tableta de un suplemento multivitamínico (

codifican la metilen-tetra-hidro-reductasa (MTRH)

12 vitaminas incluyendo 0,8 mg de ácido fólico, 4

están asociadas con un elevado riesgo de DTN y

minerales y 3 elementos traza) o un suplemento de

causan elevadas concentraciones de homocisteína.

elementos traza (cobre, manganeso, zinc y una dosis

Estos niveles pueden ser normalizados mediante la

muy baja de vitamina C) diariamente desde al menos

ingesta de folato (3).

un mes antes de la concepción y hasta al menos dos períodos de atraso menstrual. El embarazo se confirmó

Ácido Fólico y Defectos del Tubo Neural

en 4.753 mujeres. El producto de la concepción fue

Hace 34 años Hibbard y Smithells asociaron

conocido en 2.104 mujeres que recibieron el

la deficiencia de ácido fólico en el embarazo con los

suplemento vitamínico y en 2.051 de las que recibieron

DTN. Luego Smithells realizó una serie de estudios

los elementos traza. Las malformaciones congénitas

observacionales y de intervención que mostraron que

fueron significativamente más prevalentes en el grupo

al mejorar los niveles de ácido fólico temprano en el

que recibió elementos traza en relación al que recibió

embarazo de madres que previamente habían tenido

el multivitamínico: 22,9 y 13,3 por 1.000

un hijo con un DTN, se reducía la recurrencia durante

respectivamente (p =0,02). Hubo seis casos de DTN

esa gestación (4).

en el grupo de los elementos traza comparado con ninguno en el grupo del multivitamínico (p =0,029).

Suplemento de Ácido Fólico.

Se concluye que el uso periconcepcional de vitaminas

Prevención de recurrencia:

disminuye la incidencia de un primer episodio de

Un estudio publicado en 1991, randomizado,

DTN(6).

doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo

Luego de estos estudios varios otros han

evaluó la eficacia del suplemento de ácido fólico (4,0

mostrado resultados similares. Tras ellos, en el Reino

mg), otras vitaminas, ambos o ninguno

Unido se generaron campañas para aumentar los

periconcepcionalmente en la prevención de DTN. Se

niveles de folatos desde antes de la concepción hasta

incluyó 1.817 mujeres de alto riesgo (un hijo previo

las doce semanas de edad gestacional mediante el

con DTN), las que fueron randomizadas a recibir una

aumento de la ingesta de alimentos ricos en éstos y

de las terapias. De ellas 1.195 completaron un

mediante el suplemento de ácido fólico.

embarazo cuyo producto fue conocido, de las cuales 27 tuvieron un DTN, 6 en el grupo con ácido fólico y 21 en los otros. Se vió un efecto protector de recurrencia del ácido fólico de 72% (RR 0,28; IC 0,32-1,72)(5). Prevención de un primer episodio (ocurrencia): En otro estudio publicado en 1992 se randomizó a mujeres que están planificando un Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.26

Tabla N° 1. Principales fuentes naturales de folato Alimento Vegetales de hoja verde Otros Vegetales Frutas (*cítricos) Legumbres Granos Cereales e desayuno

mg de Folato por 100 gr de alimento 120-160 40-100 50-100 50-300 60-120 100 ó 400

Angela Schnettler Morales. Un Cochrane Review cuyo objetivo fue

de desarrollo embrionario (6ª de amenorrea), momento

evaluar los efectos en el aumento del consumo de

en el cual la mujer recién está tomando conciencia

multivitamínicos o folatos periconcepcionalmente

de su embarazo. La recomendación de que toda mujer

en la incidencia de DTN, revisó los trabajos

que esté considerando embarazarse tome suplementos

randomizados y semirandomizados existentes. Se

de ácido fólico es impracticable: la mitad de los

incluyeron cuatro trabajos que envolvían a 6.425

embarazos en norte américa no son planificados. En

mujeres. Se encontró que el suplemento

la práctica médica el suplemento de ácido fólico sólo

periconcepcional de folatos reducía la incidencia de

ha sido exitoso en la prevención de la recurrencia de

DTN (OR 0,28; IC 95% 0,15 - 1,43). El suplemento

los DTN, pero no en la prevención primaria, ya que

de folatos no aumentó significativamente los abortos

la adherencia al tratamiento es mala (sólo el 29% de

espontáneos, embarazos ectópicos o mortinatos,

las mujeres en edad fértil en USA lo consumían) y

siendo posible un aumento de las gestaciones

como dijimos antes, una gran proporción de

múltiples, y los multivitamínicos solos no se asociaron

embarazos son no planificados. Por eso se ha

con efecto protector. Las conclusiones de los revisores

determinado que la mejor estrategia para disminuir

fueron: que el suplemento periconcepcional de folatos

la ocurrencia de DTN es la fortificación con ácido

tiene un fuerte efecto protector contra los DTN, que

fólico de los alimentos de consumo masivo. Así, al

la información de los folatos debiera ser difundida

fortificar los alimentos se aseguraría una ingesta de

a través de los sistemas de salud y educación, que a

ácido fólico entre 0,5 a 1 mg diario, basado en la

las mujeres cuyos hijos o fetos tienen DTN se les

dieta habitual de una mujer en edad fértil.

debería ofrecer suplemento continuo de folatos. Sin

En 1996 la FDA reguló la fortificación con

embargo, los beneficios y riesgos de fortificar

ácido fólico de los alimentos derivados de granos

alimentos básicos, como el harina, con folatos,

para reducir los DTN, siendo de carácter obligatorio

permanece sin resolver (7).

el 1° de enero de 1998, en una dosis de 140 mg por cada 100 gr de producto. En Chile las autoridades en

Las recomendaciones de la Sociedad

salud determinaron que a partir del 1° de enero de

Canadiense de Pediatría sobre el uso de ácido fólico

2000 es obligatoria la fortificación de la harina de

son:

panificación (Resolución Exenta N° 543 de 2000) -Mujeres en edad fértil: consumo de 0,4 a

(1). El nivel elegido es de 220 mg de ácido fólico

0,8 mg de ácido fólico día (400 a 800 mg/día).

por cada 100 gr de harina. Con un promedio de ingesta

-Mujeres con antecedentes de DTN: dosis

de pan de la mujer en edad fértil de 220 gr /día, se

entre 0,8 a 4,o mg de ácido fólico, aunque la dosis

aseguraría un aporte mínimo de 360 mg de ácido

óptima no se ha encontrado (8).

fólico sólo a través del consumo de pan fortificado.

Fortificación

Evidencia al respecto:

Como mencionamos previamente, el cierre

Un estudio publicado en 1999 realizó

del tubo neural se completa al final de la 4ª semana

mediciones plasmáticas de los niveles de folatos y Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.27

Ácido Fólico en la prevención de Defectos del Tubo Neural homocisteína total (marcador sensible del nivel de

diciembre 1996) y su comparación con los posteriores

folato) usando muestras sanguíneas del Framingham

a ella (octubre 1998 a diciembre 1999). Se encontró

Offspring Study para evaluar el efecto de la

que la prevalencia de DTN en los certificados

fortificación de ácido fólico en el nivel de folatos.

disminuyó de 37,8 por 1.000 nacidos vivos antes de

Las distintas visitas del estudio correspondieron al

la fortificación a 30,5 por 100.000 después de ésta,

nivel basal y al nivel de seguimiento. Se dividió la

representando una disminución del 19% (RR 0,81;

cohorte en dos grupos en base a la fecha del examen

IC 95% 0,75-0,87). Sin embargo, otros factores

de seguimiento: el grupo en estudio consistió en 350

además de la fortificación pueden haber contribuido

sujetos que fueron vistos después de la fortificación

a esta disminución. Por otro lado, esta reducción es

( septiembre de 1997 a marzo de 1998) y el grupo

menos de la mitad de la observada en Inglaterra y

control en 756 que fueron visitados antes de la

Gales en la década de los 80’ sin un programa de

fortificación (enero 1995 a septiembre 1996).

fortificación.

Encontraron que en personas que no usaban vitaminas

Si bien los beneficios de la fortificación son

suplementarias, la concentración de folatos subió

aparentemente claros, e incluso la mejoría en los

desde 4,6 a 10,0 ng/ml desde la basal hasta la fecha

niveles plasmáticos de folatos ayudan a prevenir otras

de seguimiento (p < 0,001). La prevalencia de bajas

patologías como la vascular y algunos cánceres, los

concentraciones de folatos (< a 3 ng/ml) disminuyó

posibles perjuicios de esta política no lo son tanto.

desde un 22,0 a un 1,7% (p < 0,001). La concentración

Por ejemplo en pacientes con deficiencia de vitamina

total de homocisteína disminuyó desde 10,1 a 9,4

B-12, el consumo de folatos puede enmascarar la

mmol/l durante el período (p < 0,001) y la prevalencia

anemia megaloblástica, la cual puede progresar a

de altas concentraciones de homocisteína disminuyó

una degeneración de las astas posterolaterales de la

desde 18,7 a 9,8% (p < 0,001). En el grupo control

médula espinal sin ser detectada. Sin embargo, el

no hubo cambios estadísticamente significativos en

enmascaramiento hematológico de la anemia

la concentración de folatos u homocisteína. Se

megaloblástica no ocurre a las dosis recomendadas

concluyó así en el estudio que la fortificación de

para prevenir DTN. Los folatos interfieren además

productos derivados de cereales con ácido fólico está

con algunas drogas antiepilépticas o antifolatos. Por

asociado con una mejoría sustancial en el nivel de

otro lado, no existe evidencia suficiente sobre la

folatos en la población de edad media y adultos

eficacia y seguridad de la fortificación con ácido

mayores ( quienes eran los sujetos del estudio de

fólico. Se debería haber aprendido la lección de haber

Framingham) (9).

fortificado la comida de los niños con vitamina D para prevenir el raquitismo: esto resultó pero, a

Otro estudio publicado en 2001 (10) evaluó el impacto de la fortificación en 45 estados de USA y Washington, mediante la revisión de los certificados de nacimiento y sus reportes de espina bífida y anencefalia previo a la fortificación (octubre 1995 a Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.28

expensas de hipercalcemia en una significativa minoría. Un programa de fortificación debe estar compuesto de seis pasos:

Angela Schnettler Morales. 1. Determinar el status del nutriente en la población

elección o indicación.

(hay varios estudios disponibles en relación al ácido fólico).

Conclusiones

2. Elección de un nutriente apropiado y un alimento

Podemos afirmar que el ácido fólico es eficaz

que sirva de vehículo (ácido fólico-harina parecen

tanto en disminuir la recurrencia como la ocurrencia

ser elecciones razonables).

de un DTN. El aporte de ácido fólico dado por la

3. Establecer la aceptabilidad y estabilidad del

fortificación prácticamente cubre la dosis

alimento fortificado (el harina es aceptada;

recomendada para la prevención primaria de los DTN

personas con enfermedad celíaca en una dieta

por lo que no sería necesario un suplemento adicional

libre de gluten no estarían cubiertas, pero el

en mujeres sin factores de riesgo.

suplemento con ácido fólico sería parte de su manejo individual).

Si bien no existen ensayos clínicos controlados que avalen la fortificación de ácido fólico, pareciera

4. Evaluar la biodisponibilidad del nutriente desde

ser que ésta no causa mayores perjuicios (considerar

el vehículo (pasos 3 y 4 están completos, ya que

sí que la dosis de fortificación en Chile es mayor que

las concentraciones plasmáticas en adultos

la de USA, aunque en dicho país se fortificaron todos

norteamericanos han aumentado entre un 50 a un

los alimentos derivados de cereales y no sólo el harina

100%).

de panificación).

5. Llevar a cabo un ensayo clínico controlado ( las

Las mujeres que han tenido hijos con DTN

experiencias norteamericanas no son ensayos

deberían recibir suplemento de ácido fólico a dosis

controlados).

de 4 mg diarios periconcepcionalmente, aunque

6. Implementación de un programa de fortificación

algunos recomiendan que sea permanente.

regional o nacional. Bibliografía En lo concerniente al ácido fólico se ha

1. Cortés F, Mellado C, Hetrampf E, Alliende A, Castillo

completado hasta el paso 4, y en nuestro país (y en

S: Frecuencia de los defectos de cierre del tubo neural

USA) se saltó al paso 6 sin tener el paso 5. La

en las maternidades públicas de Santiago durante el

reducción del 19% en la prevalencia de los DTN luego de la fortificación de ácido fólico en USA se ha utilizado para validar “la decisión del Gobierno

año 1999. Rev Med Chil 2001;129 (3):277-84. 2. Moore KL: Embriología Clínica. Editorial Interamericana. 4ª edición, 1989. Capítulo 18: Sistema nervioso, Sistema nervioso central. Pág. 399-401.

de USA para intervenir a escala masiva. Si bien este

3. Van der Put NM, Van Straaten HW, Trijbels FJ, Blom

estudio provee cierta evidencia dista mucho de ser

HJ: Folate, homocystine and neural tube defects: an

un ensayo clínico controlado (4).

overview. Exp Biol Med 2001 Apr, 226(4) 243-70.

Por el momento la fortificación obligatoria y

(Abstract).

universal no necesita la misma evidencia necesaria

4. Warthon B, Booth I: Editorials: Fortification of flour

para el uso de un fármaco. Pero una droga no es

with folic acid A controlled field trial is needed. BMJ

dada en dosis imprecisa a toda la población sin

2001; 323: 1198-1199.

Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.29

Ácido Fólico en la prevención de Defectos del Tubo Neural 5. MRC Vitamin Study Research Group: Prevention of

8. Drug Therapy and Hazardous Substances Committee,

neural tube defects: results of the Medical Research

Canadian Paediatric Society: Periconceptional use of

Council Vitamin Study. Lancet 1991 Jul 20; 338 (8760):

folic acid for reduction of the risk of neural tube defects.

131-7.

Paediatric and Child Health 1997; 2(2):152-4.

6. Vzeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural tube

9. Jacques P, Selhub J, Bostom A, Wilson P and Rosenberg

defects by periconceptional

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vitamin supplementation. N Engl J Med 1992; 327:

Folate and Total Homocystine Concentrations. N Eng

1832-1835.

J Med May 13, 1999; 340(19): 1449-1454.

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JAMA 2001 Jun 20; 285 (23): 2981-6.

Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.30