National Urea Cycle Disorders Foundation Conference Presentation Defectos del Ciclo de la Urea

July 20, 2013

Defectos del ciclo de la Urea, Perspectiva en tratamiento y seguimiento para América Latina

Temas a cubrir

D

F

Dra... Soledad Kleppe

- Revisión de los defectos del ciclo de la urea (UCD) - Revisión del metabolismo del amonio (NH4) - Tratamiento agudo

C

- Presentación clínica, neonatal y tardía - Tratamiento a largo plazo - Incidencia y sobrevida - Sitios de referencia

N

U

- Preguntas

Defectos del ciclo de la Urea

• Es un grupo de enfermedades genéticas que afecta la excreción normal de Amonio. • NH4 se acumula en el cuerpo causando serios efectos de toxicidad del SNC • Frecuencia 1:30.000 nacidos vivos • Descriptos en los años 60s

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citoplasma

HCO3+NH4+2ATP CPSI

NAGS

NAGS

Carbamilfosfato

D

F

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aspartato

Citrulina

Citrulina

OTC

Ornitina

C

ASS

AArgininosuccinico ASL

mitocondria

Ornitina

Arginina

fumarato

ARGINASA

N

U

Urea

Defectos del ciclo de la urea

Enzima

Enfermedad

Localización cromosómica

Herencia

Incidencia

CPS-I

Deficiencia de CPS-I

2q 35

Autosómica 1 por 62,000 Recesiva (AR)

OTC

Deficiencia de OTC

Xp21 1 Xp21.1

Ligada al X

1 por 42 42,000 000

ASS

Citrulinemia (CITR)

9q34

AR

1 por 57,000

ASL

Argininosuccin 7 cen-q 11.2 ic Aciduria (ASA)

AR

1 por 70,000

Arginasa

Argininemia (ARG)

AR

1 por 363,000

6q23

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NH4

D

F

Que hace el dique en el rio?. Rio arriba- Rio abajo

Metabolismo del NH4

N

U

C

• Normalmente el amonio se excreta en la orina en forma de Urea, la síntesis de urea es hepática • Según que enzima del ciclo este afectada se acumulan las sustancias que estén antes del bloqueo y hay déficit de los productos post bloqueo • La primera manifestación clínica puede ser tanto en la niñez como en la edad adulta.

Metabolismo del amonio 

urea

 cerebro

 NH3:NH4 2%:98%

sangre

aminoácidos

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Metabolismo del amonio 



urea

cerebro



NH3:NH4 sangre

Presentación clínica

D

F

aminoácidos

N

U

C

• Puede verse afectado cualquier grupo etario y los síntomas de presentación pueden ser muy diversos. • Dependiendo de la actividad residual de la enzima del ciclo que este afectada, el ciclo tendrá una actividad mayor o menor y la acumulación de sustancias toxicas será también mayor o menor.

Presentación clínica de los UCD. Déficit enzimático Presentación común a todos los UCD

Presentación neonatal

Presentación tardía

Irritabilidad Mala alimentación Alcalosis respiratoria Hipotonía Letargo Convulsiones Coma

Vómitos cíclicos Evita las proteínas Retraso madurativo Cefaleas Manifestaciones psiquiatricas Desordenes del sueno Encefalopatía Coma

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Presentación clínica de los UCD Deficiencia de CPS Deficiencia de OTC Aciduria Arginino succinica

D

F

Argininemia

Episodios tipo Stroke Retardo mental Déficit neurológico focal Ataxia Tricorrexis nodosa Ataxia Coreoatetosis Ataxia, Temblor Diplegia espástica progresiva

Síntomas de hiperamonemia

Síntomas del primer episodio 260 pacientes

U

C

• Neurológicos (100%) – Disminución del nivel de conciencia (63%) – Alteraciones motoras o hipotonía (30%) – Convulsiones (10%) • Vómitos (19%) • Infecciones (30%) • Rechazo al alimento, Irritabilidad • Alcalosis Respiratoria, apnea

N

M.Summar UCDconsortium, NIH

¿Cómo se diagnostican los UCD? • • • •

Dosaje de amonio en sangre Aminoácidos en plasma cuantitativos Ac orotico en orina, ac orgánicos en orina Test de alopurinol alopurinol, de provocación – No es especifico ya que puede tener falsos positivos (enfermedades mitocondriales)

• Estudio enzimático • Estudio molecular

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CPS

OTC

CITR

ASA

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ARG

Amonio (pl) Glutamina (pl) Citrulina (pl)

NL

Acido Arginino Succinico (pl) Arginina (pl) Acido OroticoOrotidina (U) Homocitruli na (U)

NL

NL

NL

NL

NL

Toma de muestra

D

F

pl: Plasma, U: Orina

N

U

C

• SIEMPRE tomar la muestra en momento de descompensación • Orina Frisar a – 20ºC • Plasma (con heparina) Frisar a – 20ºC • Gotas de sangre en Papel de filtro • Sangre entera con EDTA, para ADN • Biopsia piel, hígado, Frisar a – 80ºC

Diagnostico de certeza

Estudio Enzimático

CPS, OTC, NAGS en hígado

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ASS y ASL en fibroblastos

Arginasa en glóbulos rojos

Estudio Molecular Secuenciación de DNA disponible para todas las enzimas Diagnostico prenatal disponible para todas

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Tratamiento Dieta

Restringir proteinas

 Fenilbutirato Benzoato

Amonio 

Arginina Citrulina

Tratamiento agudo

D

F

Evitar

Catabolismo proteico (stress)

Urea

N

U

C

• Poner en estado anabólico! • Suspender las proteínas • PHP – Alto flujo de glucosa 8 mg/Kg/min – Insulina 0,01-0,05 UI/Kg/hora – Nutrición parenteral sin proteínas/ Intralipidos 80 cal/kg • Arginina EV o VO • Farmacológico EV o VO – Ammonul – Fenilbutirato de Na 250-500mg/kg/dia – Benzoato de Na 250-500mg/kg/dia • Hemodiálisis, hemodiafiltracion • Tratamiento de sostén

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• • • • • • •

Equipo tratamiento agudo

Especialista en enf metabólicas coordina Farmacia- medicación, suplementos Nefrólogos g diálisis Terapistas- soporte y tratamiento Cirugía Catéteres, biopsias Laboratorio- Resultados urgente Nutricionista- NPT, vía oral

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Dialisis Metodo

Clearance Rate

Comentario

Peritoneal

3-5 ml/min

Riesgo de infeccion No acceso vascular Lento aclaramiento

Hemofiltration Hemodialsis

20-30 ml/min

Poco riesgo vascular puede no ser suficiente

ECMO/Hemodialisis

170-200 ml/min

Maxima eficiencia Riesgo vascular

Nutrición

Comenzar con NPT- intralipidos 80 cal/kg/d Recomponer la vía oral rápido Formulas Aproteicas Formulas con aa esenciales 0.5 0 5 gm/kg Combino formulas Formula casera con – Polimerosa – Aceite o TCM

C

• • • • • •

D

F

Se requiere clearance > 40 ml/min

N

U

• NO ayuno por mas de 48 horas, catabolismo!

Controles de laboratorio

• NH4

– Depende del nivel inicial de amonio – Primeras horas cada 4 horas – 6 a 12 horas después de cada cambio

• Aminoácidos – En agudo – Según ajustes de la dieta • Gases, Ionograma, Glucemia, etc

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Tratamiento crónico • Dieta restringida en proteínas – cantidades suficientes para permitir el crecimiento – restricción adecuada para evitar la sobrecarga del ciclo

Tratamiento crónico • Dieta restringida en proteínas

D

F

• Suplementación de aminoácidos críticos para prevenir deficiencias secundarias • Drogas barredoras de amonio • Carnitina • Vitaminas • Fe, Ca, Zinc

C

– cantidades suficientes para permitir el crecimiento – restricción adecuada para evitar la sobrecarga del ciclo

N

U

• Suplementación de aminoácidos críticos para prevenir deficiencias secundarias • Drogas barredoras de amonio • Carnitina • Vitaminas • Fe, Ca, Zinc

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• • • • •

Nutrición

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Dietas restringidas 1 gr/kg/dia según edad Formulas de aa esenciales Casos severos 50% de formula 50% dieta C l í con fformulas Calorías l sin i proteínas t í Formula casera con

– Polimerosa – Aceite o TCM • Suplemento de aa ramificados si uso Fenilbutirato de Na (Leu, Ileu Val)

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Tratamiento crónico • Dieta restringida en proteínas – cantidades suficientes para permitir el crecimiento – restricción adecuada para evitar la sobrecarga del ciclo

C

D

F

• Suplementación de aminoácidos críticos para prevenir deficiencias secundarias • Drogas barredoras de amonio • Carnitina • Vitaminas • Fe, Ca, Zinc

Cit li Citrulina

NH4

U

Arginina

Muy poco rio abajo

N

Demasiado rio arriba

citoplasma

HCO3+NH4+2ATP CPSI

NAGS

NAGS

Carbamilfosfato

Citrulina

aspartato

Citrulina

OTC

Ornitina

ASS

AArgininosuccinico ASL

mitocondria

Ornitina Arginina Urea

ARGINASA

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fumarato

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HCO3+NH4+2ATP CPSI

NAGS

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NAGS

Carbamilfosfato

aspartato

Citrulina

Citrulina

OTC

ASS

Ornitina

AArgininosuccinico ASL

Ornitina

mitocondria

Arginina fumarato

ARGINASA

citoplasma

HCO3+NH4+2ATP CPSI

NAGS

NAGS

Carbamilfosfato

D

F

Urea

aspartato

Citrulina

Citrulina

OTC

C

ASS

Ornitina

AArgininosuccinico ASL

Ornitina

mitocondria

Arginina

ARGINASA

fumarato

N

U

Urea

citoplasma

HCO3+NH4+2ATP CPSI

NAGS

NAGS

Carbamilfosfato

Citrulina

aspartato

Citrulina

OTC

Ornitina

ASS

AArgininosuccinico ASL

mitocondria

Ornitina Arginina Urea

ARGINASA

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fumarato

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HCO3+NH4+2ATP CPSI

NAGS

July 20, 2013

NAGS

Carbamilfosfato

aspartato

Citrulina

Citrulina

OTC

ASS

Ornitina

AArgininosuccinico ASL

Ornitina

mitocondria

Arginina fumarato

ARGINASA

citoplasma

HCO3+NH4+2ATP CPSI

NAGS

NAGS

Carbamilfosfato

D

F

Urea

aspartato

Citrulina

Citrulina

OTC

Ornitina

C

ASS

AArgininosuccinico ASL

mitocondria

Ornitina

Arginina

ARGINASA

fumarato

N

U

Urea

Tratamiento crónico

• Dieta restringida en proteínas

– cantidades suficientes para permitir el crecimiento – restricción adecuada para evitar la sobrecarga del ciclo

• Suplementación de aminoácidos críticos para prevenir deficiencias secundarias • Drogas barredoras de amonio • Carnitina • Vitaminas • Fe, Ca, Zinc

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Removedores de amonio COO-

CH2COO-

Glicina

Glutamina

Fenilbutirato

Fenilacetato

Benzoato

CH2CO-NH-CH-(CH2)2-CONH2 COO-

CO-NH-CH2-COO-

Hipurico

Removedores de amonio

D

Glicerolfenilbutirato?

F

Fenilacetilglutamina

1:2

1:1

!Glicerolfenilbutirato COO-

CH2COO-

Fenilbutirato

Para ver esta película, debe disponer de QuickTime™ QuickTime y de Fenilacetato un descompresor TIFF (LZW).

Benzoato

CO-NH-CH2-COO-

Hipurico

CH2CO-NH-CH-(CH2)2-CONH2 COO-

Fenilacetilglutamina

1:2

N

U

1:1

Glutamina

C

Glicina

Cuidado!

• Evitar las siguientes drogas (asociadas a descompensación aguda) – Ácido Valproico, asociado a episodios agudos de hiperamonemia – Haloperidol, asociados a episodios agudos de hiperamonemia – Acetaminofeno, la hepatotoxicidad podría empeorar el curso de la enfermedad – Antieméticos, enmascaran síntoma critico de la hiperamonemia- vómitos

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Objetivos clínicos y bioquímicas

Importante

D

F

 Crecimiento pondoestatural normal  Desarrollo intelectual normal  Nivel de amonio < 40 μmol/l  Nivel de Glutamina 100 μmol/l

• Valores 0,5 limite superior valores NL diarios

• Valores 0,5 LS menos crisis descompensación

N

U

• Beneficio al tener NH4 1045 episodios) - Sobrevida/episodio total 981/1045 - 94% - Neonatal < 21 dias (104 pacientes) Sobrevida 68% primer episodio (34 muertes) Sobrevida siguientes episodios 95% - Portadoras OTC Sobrevida 95% por episodio - Pacientes > 30 Dias sobrevida 909/939 - 97% Cortesia Dr Marshall Summar

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Desarrollo intelectual en pac UCD Neonatal vs.. Presentación tardía (edad 3-16) Neonatal (N=16)

Tardia (N=52)

Average or above

4% 21% 31%

Borderline/Low Average Mild Intellectual Disability Severe Intellectual Disability

19%

10% 19%

65%

31%

Pronostico en LA

D

F

Cortesia Dr Marshall Summar

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N

U

C

• El pronóstico de los UCD cambio con el tratamiento actual • Es bueno en p pacientes de p presentación tardía • Evaluar la posibilidad de hacer transplante hepático o de hepatocitos en pacientes con déficit severos, de difícil control y de difícil acceso al tratamiento recomendado

Disponibilidad de productos

• • • • • • • •

Benzoato de Na Fenilbutirato de Na Glicerol Fenilbutirato Formulas de aa esenciales Formulas aproteicas Arginina EV/VO Citrulina VO Carnitina

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Disponibilidad de Estudios Amonio accesible Aminoácidos cuantitativos A id Orotico Acido O ti Estudio molecular Estudio enzimático

N

U

C

Fuentes consulta

D

F

• • • • •

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Protein as

CPS OTC

Valina Leucina Isoleucin a

0.7 gr/kg/dia

Arginina EV

Citrulli na

0.2 gr/kg/dia

0.1-0.2

0.6 gr/kg/dia

CITR

Na Benzoate/ Na Phenylace tate 0.25/0.25 gr/kg/dia

0.25/0.25 gr/kg/dia

0.6 gr/kg/dia

ASA

0.7 gr/kg/dia

0.1

0.1

0.1

0.25/0.25 gr/kg/dia

0.1

U

ARG

LCarnitin a

C

Tratamie nto agudo

D

F

Gracias!

N

)

Tratamie nto cronico (Oral)

CPS/ OTC

Protein as gr/Kg/d ia

Valina Leucina Isoleucina gr/Kg/dia

0.7

0.7

Arginina gr/Kg/dia

Citrulina gr/Kg/di a

Fenilbutir ato Na gr/Kg/dia

LCarnitina gr/Kg/dia

0.25-0.6

0.1

0.1-0.2

CITR

1.5

0.4-0.7

0.25-0.6

0.1

ASA

1.5

0.4-0.7

0.25-0.6

0.1

ARG

0.7

0.25-0.6

0.1

0.7

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