Actualización en autofluorescencia retiniana Cristian Fernández Martínez1, José Juan Martínez Toldos2, Amadeo Almiñana Almiñana3, Fernando Hernández Artola3

Revista de información e investigación oftalmológica de Laboratorios Thea

(1) Médico especialista en Oftalmología del Hospital General Universitario de Elche (2) Jefe del Servicio de Oftalmología del Hospital General Universitario de Elche (3) Médico adjunto de Oftalmología del Hospital General Universitario de Elche

Abril 2013

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Revisado abril 2013

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Actualización en autofluorescencia retiniana Índice ¿Qué es la autofluorescencia?................................................................... 4 Patrón normal de autofluorescencia del fondo ocular................................ 6 Autofluorescencia y enfermedades retinianas............................................ 7 Degeneración macular asociada a la edad (DMAE)..................................... 7 Distrofias retinianas.................................................................................... 13 Coriorretinopatía serosa central.................................................................. 18 Agujero macular......................................................................................... 22 Melanomas coroideos................................................................................ 23 Uveítis posterior......................................................................................... 25 Conclusiones............................................................................................. 27 Bibliografía................................................................................................ 28

Edita: Domènec Pujades ISSN: 84-1887-4096 © N.º de registro: DEP635011267830531080 Diseño y maquetación: Impresión: Trajecte Depósito legal: B-9565/2007 Impreso sobre papel ecológico y con tintas y barnices reciclables

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Todas las publicaciones de Laboratorios Thea pueden consultarse y descargarse en formato pdf: http://www.laboratoriosthea.com/publicaciones/thea-informacion Laboratorios Thea publica íntegramente los manuscritos recibidos de sus legítimos autores sin introducir modificaciones en estos y, por ello, no se hace responsable de las opiniones e informaciones contenidas en los artículos.

¿Qué es la autofluorescencia? La estrecha relación existente entre la capa de fotorreceptores y el epitelio pigmentario de la retina (EPR) es el marco donde acontecen multitud de fenómenos metabólicos que implican a ambos tipos celulares y de cuyo buen funcionamiento depende la “vida” de cada uno de ellos. La estimulación lumínica de los pigmentos visuales alojados en la porción externa de los fotorreceptores provoca una alteración en la estructura molecular de los mismos, quedando escindidos sus dos componentes, el cromóforo y la proteína. De esta manera, la rodopsina quedaría escindida en retinol y opsina. La reintegración de estos constituyentes para obtener de nuevo el fotopigmento es catalizada por enzimas sintetizadas en las células del EPR. Cada célula del EPR fagocita los discos externos de conos y bastones suprayacentes, constituyendo los fagosomas. Estos fagosomas serán degradados por acción de las enzimas lisosómicas, gracias a las cuales es posible el reciclaje de la mayor parte de estos productos que serán reintegrados posteriormente en los fotorreceptores, el resto será eliminado a través de los capilares coroideos. Con el paso del tiempo este sistema pierde eficacia, acumulándose materiales de desecho bien en el interior de las células del EPR formando gránulos de lipofuscina, bien en la membrana de Bruch dando lugar a drusas (fig. 1).

Figura 1.

Segmentos externos de los fotorreceptores Fagocitosis de discos externos de los fotorreceptores

Fagolisosoma

Melanosoma

Lisosoma

Gránulos de lipofuscina RER

Núcleo

Aparato de Golgi

Mitocondria Membrana de Bruch

4

Capa coriocapilar

La lipofuscina posee una estructura molecular compleja integrada principalmente por fluorocromos, responsables del aspecto marronáceo que la lipofuscina otorga a los tejidos donde se acumula. Cuando la lipofuscina es estimulada por la luz genera sustancias oxidantes capaces de inducir fenómenos intracelulares tales como ruptura de lisosomas, alteración del ADN celular, estimulación de apoptosis, causando finalmente pérdida de funcionalidad y atrofia del EPR. Recientemente se ha señalado la alta toxicidad de un fluoróforo en particular de la lipofuscina, el N-retinil etanolamina o A2E; se ha documentado que este compuesto es capaz de inducir la apoptosis celular cuando es estimulado con luz azul. Hasta ahora únicamente podíamos estudiar los depósitos de lipofuscina en el tejido retiniano por medio de exámenes histológicos, con las grandes limitaciones que esto conlleva y su poca utilidad para el clínico. La autofluorescencia (AF) nos permite el estudio in vivo de los cúmulos de lipofuscina en el EPR en diferentes patologías, permitiendo el análisis de los diferentes patrones de AF que en ellas se presentan. Varias han sido las técnicas ópticas diseñadas para el estudio in vivo de la AF en la última década. El estudio de espectrofotometría demostró que la estimulación lumínica de la lipofuscina a bajas longitudes de onda produce una excitación de sus fluoróforos constituyentes en forma de emisión de luz en un rango de longitudes de onda entre 500 y 750 nm. El oftalmoscopio láser confocal de barrido (cSLO) permite valorar la distribución de las áreas de AF en el fondo ocular, ofreciendo una alta resolución espacial de imagen. Para el estudio de AF, el cSLO utiliza una fuente láser de argón “azul” (488 nm), similar a la que puede ser utilizada en angiografía fluoresceínica, combinada con un filtro de barrera para longitudes de onda de hasta 495 nm, con la finalidad de discriminar entre luz emitida hacia la retina (488 nm) y luz reflejada por esta (500-750 nm). A todo esto se añade un sistema de óptica adaptativa, que permite obtener imágenes de buena calidad a pesar de las ametropías que puedan presentarse (habitualmente hasta un rango de + 12 dioptrías). La autofluorescencia del fondo ocular posibilita el estudio de los diferentes patrones de acumulación de lipofuscina en la retina, perfilándose como una herramienta diagnóstica cuyas aplicaciones irán, a buen seguro, en aumento en los próximos años.

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Patrón normal de autofluorescencia del fondo ocular Si bien la lipofuscina es un producto degradativo celular, su presencia no indica necesariamente la existencia de una patología ocular, pues también está presente en las células del EPR de un ojo normal; siendo su grado de presencia directamente proporcional al grado de actividad metabólica de cada una de las células fotorreceptoras y epiteliales. En este sentido, la AF en el fondo ocular normal es altamente concordante con los datos histológicos que conocemos sobre la distribución habitual de lipofuscina en el ojo sano; siendo más intensa en el área parafoveal, donde hay mayor densidad de fotorreceptores y, por tanto, donde se registra una mayor actividad metabólica celular, y disminuyendo paulatinamente a medida que nos vamos hacia la periferia. La presencia de los pigmentos lúteos foveales y la melanina, que no son autofluorescentes, ejerce un fenómeno máscara para la lipofuscina a nivel de la foveola, apareciendo una disminución de la señal autofluorescente de la misma (fig. 2). Un incremento de la AF con respecto a este patrón normal se traduce en un evento de acumulación de lipofuscina, debido a un aumento de la actividad metabólica en los segmentos externos de los fotorreceptores o a una incapacidad del EPR para reciclar la mayor parte de los metabolitos procedentes de los fotorreceptores. Mientras que un descenso de la AF implica un descenso o la ausencia de actividad metabólica por parte de los fotorreceptores, con o sin atrofia del EPR asociada, en la mayor parte de los casos debido a la degeneración o muerte de los mismos. También puede deberse al cese total del reciclado retinoide. . Figura 2. Autofluorescencia en ojo normal. Se aprecia mayor densidad en área 7-13º alrededor de la fóvea. Ausencia completa de señal en el disco óptico y los grandes vasos retinianos.

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Autofluorescencia y enfermedades retinianas Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) Los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en el desarrollo y la progresión de la DMAE siguen sin ser comprendidos totalmente. No obstante, sabemos que el EPR es una de las estructuras celulares más agredidas por esta enfermedad. Por otra parte, la acumulación de depósitos subepiteliales (membrana de Bruch) que conforman las drusas, los depósitos lineales y los depósitos laminares basales, parecen estar compuestos por materiales con cierta actividad autofluorescente. Bindewald y colaboradores diferenciaron hasta ocho fenotipos distintos objetivables en la AF de pacientes con DMAE incipiente: 1. Normal Con AF parafoveal y descenso de la misma en foveola y periferia. En ocasiones es posible evidenciar pequeñas drusas duras (figs. A, B).

A

B

2. Cambios mínimos Sólo son objetivables pequeñas variaciones en la intensidad de la AF. Combinando ciertas áreas con discreto aumento de AF y otras con disminución de la misma respecto al patrón normal. El hallazgo funduscópico asociado a esta fase de AF es un incremento de pequeñas drusas duras (figs. C, D).

C

D

7

3. Patrón focal Se evidencia la aparición de puntos hiperfluorescentes bien definidos. Oftalmoscópicamente se evidenciará un incremento en el número de drusas duras y la aparición de drusas blandas (figs. E, F).

E

F

4. Patrón parcheado (Patchy) Observamos múltiples áreas, de tamaño superior a 200 micras, con un incremento notable de su AF, que se corresponden funduscópicamente con drusas blandas y confluyentes, asociadas, en ocasiones, a cambios pigmentarios (figs. G, H).

G

8

H

5. Patrón lineal Caracterizado por la presencia de áreas lineales aisladas de AF, que corresponden a imágenes lineales de hiperpigmentación del fondo ocular (figs. I, J).

I

J

6. Patrón en ovillo (Lace-Like) No es más que la acumulación y el entrecruzamiento de estas imágenes lineales autofluorescentes, adquiriendo una forma que recuerda a un ovillo de lana. La imagen oftalmoscópica manifiesta cambios pigmentarios múltiples en el área macular (figs. K, L).

K

L

9

7. Patrón reticular Intercala áreas de incremento de señal con otras de descenso de la misma, junto con imágenes lineales autofluorescentes entre ambas. Este patrón aparece con mayor frecuencia en la zona superotemporal a mácula (figs. M, N).

M

N

8. Patrón moteado (Speckled) Se trata de un patrón totalmente distorsionado con respecto a la AF normal y que afecta a un área extensa de polo posterior. Funduscópicamente aparecen drusas y cambios pigmentarios que sobrepasan las arcadas vasculares (figs. O, P).

O

P

Actualmente, la correlación entre los hallazgos en la AF del fondo ocular y la probabilidad de progresión a DMAE exudativa es objeto de numerosos estudios. Existen resultados contradictorios y serán necesarios futuros estudios que aporten mayor evidencia al respecto. Algunos estudios apuntan que el “patrón parcheado” se asocia con un mayor riesgo de progresión a estadio exudativo.

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En los casos de DMAE avanzada tiene lugar un fenómeno de muerte celular en el EPR. Se pierden las células del EPR y con ellas todos los fluoróforos responsables de la AF; esto da lugar a áreas de hipoautofluorescencia perfectamente definidas y diferenciadas del resto de tejido retiniano (fig. 3).

Figura 3. Imagen de atrofia geográfica en DMAE avanzada. Nótese la baja señal de AF en el área atrófica.

Figura 4 (abajo izquierda). AF en neovascularización coroidea clásica. Se constata un incremento de señal en los márgenes más cercanos a la lesión. Mayor intensidad de AF en el margen inferior. Figura 5 (abajo derecha). Angiografía fluoresceínica en neovascularización coroidea clásica. Fuga de colorante en todo el perímetro de la lesión.

Diversos autores coinciden en señalar al EPR como uno de los principales agentes en la progresión y regresión de la neovascularización coroidea. En esta línea, varios estudios publicados encuentran alteraciones en el patrón de AF en la DMAE exudativa. Así, se han descrito incrementos en la señal de AF en el contorno más inmediato a la lesión neovascular, especialmente en el margen inferior. Si comparamos estos cambios de intensidad adyacentes a la lesión con lo que vemos en una angiografía fluoresceínica, comprobamos que esta misma zona corresponde a una fuga de colorante. No es de extrañar que se haya especulado con la posibilidad de que se trate en realidad de una acumulación de fluido subretiniano cuya distribución tienda más hacia la zona inferior por acción de la gravedad (figs. 4 y 5).

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Por otra parte, las porciones de retina afectadas por hemorragias, exudados o atrofia del EPR no emiten señal lumínica de respuesta, apareciendo como áreas oscuras en la imagen del fondo. Algunos estudios señalan que estas zonas de disminución o ausencia de señal autofluorescente son más prevalentes en membranas neovasculares de tipo clásica, atribuyendo este hecho a una mayor destrucción de EPR por parte de este tipo de neovascularizaciones coroideas. Dandekar y colaboradores realizaron un estudio prospectivo en 65 ojos afectados por neovascularización coroidea clásica con el fin de describir los hallazgos más relevantes tras el examen con autofluorescencia. Los pacientes fueron divididos en tres grupos en función del tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la inclusión en el estudio. El grupo de ojos con diagnóstico reciente mostraron patrones de AF muy cercanos a la normalidad. Los ojos con un mes o más de diagnóstico mostraron un descenso de la AF en zonas que correspondían a fugas intensas de colorante en las angiografías con fluoresceína previas. Los autores sugieren que las áreas de fuga de contraste presentan dos fases en la AF, una primera o inicial donde observaríamos un incremento de la AF, y otra más tardía caracterizada por un descenso de esa señal, incluso por debajo de la normalidad. Esto parece explicarse por la muerte progresiva de las células del EPR en las áreas de fuga. El tiempo transcurrido entre una fase y otra es de unos 6 meses. Este hallazgo podría ser de una elevada trascendencia pronóstica, pues nos indica que existe un periodo de tiempo en el curso evolutivo de la neovascularización subretiniana en el que existen células del EPR viables y, por tanto, con mayores posibilidades de recuperación funcional tras el tratamiento. Por ejemplo, un paciente con neovascularización coroidea que presente un patrón de AF tendiente a la normalidad tendrá mejor pronóstico funcional y mejores perspectivas de éxito terapéutico.

Figura 6. Cicatriz disciforme en paciente con DMAE. Disminución de AF en el área cicatricial con pequeño aumento de la misma en el borde de la cicatriz.

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Finalmente, el patrón más constante en los casos de DMAE con cicatriz disciforme es el descenso de AF en el área cicatricial y fibrótica, lo que se traduce en una pérdida total del EPR y fotorreceptores. Alrededor de esta área puede aparecer (en la mitad de los pacientes, según algunas series) un borde de incremento de la AF, fenómeno atribuido a una pigmentación irregular y un plegamiento de las capas del EPR adyacentes a la cicatriz (fig. 6).

Distrofias retinianas Los nuevos descubrimientos en genética y biología molecular están permitiendo un mayor conocimiento científico acerca de los mecanismos moleculares y patogénicos que subyacen a estas enfermedades. El avance en este sentido es harto necesario, pues se trata de patologías complejas, de mal pronóstico en la mayoría de los casos y con escasos o nulos procedimientos terapéuticos para contrarrestarlas. Hoy conocemos que la matriz fisiopatológica de este grupo de enfermedades retinianas se encuentra en una alteración de la interfase metabólica existente entre los fotorreceptores y el EPR que, a la postre, desemboca en una función anómala de ambos tipos celulares y su posterior desaparición. Se está estudiando la utilidad de la AF en el diagnóstico y seguimiento de estas patologías. En la retinitis pigmentosa (RP) se ha descrito un patrón de AF muy constante, pues está presente en las formas hereditarias autosómicas dominante y recesiva, en las ligadas al cromosoma X, así como en los casos esporádicos. Su prevalencia varía según los diferentes estudios entre el 50 % y el 95 % de los pacientes con RP. Se trata de un incremento de la señal de AF parafoveal en forma de anillo (fig. 7), con una extensión que puede variar entre los 3 y los 20 grados, y con un alto grado de simetría interocular. Figura 7. Anillo de AF incrementada en región parafoveolar en pacientes con RP.

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Este anillo parafoveal refleja actividad metabólica anómala del EPR y los fotorreceptores, incluso en fases iniciales de la enfermedad, pues ha sido descrito en niños menores de 2 años. Recientes estudios han demostrado diferencias claras de sensibilidad entre las áreas de dentro y fuera del anillo. En concreto, han demostrado una sensibilidad preservada de los conos que están dentro del anillo y una pérdida de la sensibilidad de los fotorreceptores por fuera del anillo. Existe además una correlación entre el diámetro de este anillo y la constricción del campo visual del paciente (fig. 8). La pérdida centrípeta y casi concéntrica de fotorreceptores va produciendo un patrón de sobrecarga metabólica en las sucesivas hileras de células que, al no estar dotadas de una maquinaria molecular adecuada, son incapaces de realizar su función, produciendo la acumulación de multitud de metabolitos y gránulos de lipofuscina como paso previo a su apoptosis. Esto sugiere que el anillo de AF podría facilitarnos un mapeo sobre la desaparición de fotorreceptores y el grado de constricción del campo visual del paciente. No obstante, este anillo no es del todo específico de la RP, ya que imágenes similares pueden ser captadas en otras distrofias retinianas, como la amaurosis congénita de Leber, la distrofia de conos y bastones, la enfermedad de Best y la retinosquisis ligada al cromosoma X.

Figura 8. Obsérvese la correlación entre el diámetro del anillo de AF y el grado de contracción del campo visual. Pérdida de fotorreceptores fuera del anillo.

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Especial mención merece el patrón de AF que aparece en la amaurosis congénita de Leber (ACL). Esta precoz, rara y severa forma de distrofia retiniana presenta una gran heterogeneidad tanto en sus bases genéticas como en sus manifestaciones clínicas. En la AF también persiste esta heterogeneidad, pues puede manifestarse como un patrón relativamente normal o en forma de anillo parafoveal, pero suele ser característica la presencia de una AF marcada en todo el polo posterior (a diferencia de la RP, donde el descenso de la señal fuera del anillo es muy evidente) junto con una apariencia moteada de la señal (fig. 9). Las distrofias maculares, como la distrofia viteliforme del adulto, la distrofia reticular, el “fundus pulverulentus”, entre otros, suelen presentar un patrón de AF caracterizado por áreas de atrofia del EPR, junto con puntos de aumento de señal (spots), y, sobretodo, una alta correlación con la imagen del fondo ocular (figs. 10-13).

Figura 9. ACL. Anillo parafoveal, persistencia de la AF fuera del anillo y aspecto moteado de la distribución de señales.

Figura 10 (abajo). Distrofia macular viteliforme. Nótese la alta correlación entre la imagen funduscópica y el patrón de AF obtenido.

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La enfermedad de Stargardt, también llamada fundus flavimaculatus, es la patología distrófica de herencia recesiva más frecuente. Puede afectar a personas de cualquier raza o género, existiendo una gran variabilidad en cuanto a su severidad, afectación del fondo y edad de manifestación. Está causada por mutaciones en el gen ABCA4, generando con ello una deficiencia en el transporte de retinoides desde el lado plasmático del fotorreceptor hacia el lado citosólico. Con la progresión de la enfermedad se produce un incremento de lipofuscina y A2E en el EPR del área macular. El patrón de AF manifestado en estadios iniciales de la enfermedad consiste en la aparición de spots de incremento y descenso de AF en el área macular con respecto del área foveal (fig. 11). En fases más avanzadas se aprecian lesiones hiperfluorescentes de distribución centrípeta con la clásica morfología en “boca de pez” (fig. 12). Figura 11. Estadio inicial de enfermedad de Stargardt, obsérvense la mezcla de puntos hiper e hipoautofluorescentes en el área macular.

Figura 12. Incremento de AF de las lesiones en boca de pez.

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En estadios más avanzados de la enfermedad puede observarse una atrofia total del EPR del área macular y foveal (fig. 13). Estudios recientes apuntan la fisiopatología de la distrofia de Best hacia una alteración del transporte celular transmembrana en el EPR debido a la síntesis anómala de una proteína, la bestrofina. Esto produce una importante alteración del EPR, siendo ésta especialmente más intensa en aquellas áreas con mayor actividad metabólica, es decir, en el área foveal. La afectación del EPR pasa por diferentes estadios; inicialmente se produce una gran acumulación de lipofuscina y otros productos metabólicos. En esta fase el hallazgo más frecuente en AF es el incremento de señal circunscrito al área foveal (fig. 14). Tras ella se produce una muerte progresiva de células epiteliales, apareciendo un descenso del área hiperfluorescente, que característicamente sigue una distribución de superior a inferior, dando lugar a una imagen de “pseudohipopion” (fig. 15). En estadios finales la imagen más frecuente es la de una pérdida generalizada del EPR en el polo posterior (fig. 16).

Figura 13. Enfermedad de Stargardt. Imagen de AF caracterizada por un área central de atrofia con ausencia de señal, rodeada de un patrón moteado con puntos activos de aumento y otros de disminución de intensidad.

Figura 14. Enfermedad de Best.

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Figura 15. Imagen de pseudohipopion en la enfermedad de Best.

Figura 16. Imagen de atrofia de EPR en polo posterior en fases avanzadas de la enfermedad de Best.

Coriorretinopatía serosa central Se trata de una patología caracterizada histológicamente por la presencia de áreas con flujo exudativo a través del EPR, que producen un levantamiento de la retina neurosensorial en el área foveal. Habitualmente es un cuadro autolimitado con recuperación visual íntegra tras su resolución. No obstante, en algunos casos la alteración se cronifica, produciendo un importante deterioro de la agudeza visual. Habitualmente no es hasta pasado el primer mes desde la aparición del levantamiento neurosensorial cuando podemos apreciar cambios en la AF. Es entonces cuando podemos observar un incremento de la AF en el área desprendida, por lo general bastante uniforme, con tendencia a mostrar una acumulación en las partes más declives de la lesión. En ocasiones puede estar acompañado de un cierto patrón granular subyacente y un realce de la AF en los márgenes (fig. 17). Mención especial requieren los diferentes puntos hiperautofluorescentes que conforman la granularidad subyacente en estos cuadros patológicos. Al parecer se trata de depósitos muy focalizados de material de deshecho en el espacio subretiniano, y que en bastantes ocasiones toman una disposición puramente gravitacional colocándose en las partes más declives de la lesión (fig. 18).

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Diversos estudios han contrastado este patrón granular con las imágenes obtenidas por tomografía de coherencia óptica (TCO), demostrando que estos supuestos depósitos o precipitados corresponden a material hiperreflectivo en la capa externa de los fotorreceptores (figs. 19 y 20).

Figura 17. Incremento de la AF en el área del levantamiento neurosensorial con realce de márgenes, nótese la clara correspondencia anatómica con la retinografía.

A

B

Figura 18. Patrón granular en la AF en paciente con coriorretinopatía central serosa (CCS).

Figura 19 (abajo). Correspondencia AF-TCO en un paciente con CCS en resolución, obsérvese los depósitos de material hiperreflectante en la capa externa de los fotorreceptores.

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Figura 20. TCO en paciente con CCS muestra depósitos subretinianos hiperreflectantes.

Curiosamente, en casos avanzados y con gran riesgo de cronificación se han objetivado menos depósitos subretinianos en el examen con TCO, que se corresponden con una disminución de la AF en el fondo ocular. No obstante, en estos casos también se ha apreciado una atenuación de la reflectividad tomográfica normal del EPR y una mejor visualización de la señal coroidea. Todo ello sugiere que podría tratarse de un proceso atrófico del EPR (fig. 21). Se han reportado casos muy evolucionados en los que se objetiva grandes tractos de fluido subretiniano hacia las partes más declives de la retina, junto con auténticas áreas de atrofia geográfica macular (figs. 22 y 23).

Figura 21. Paciente con CCS cronificada que muestra una hipoautofluorescencia del fondo ocular y una imagen topográfica caracterizada por una atenuación del EPR y un incremento de la señal coroidea, AV 0,5.

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Figura 22. CCS crónica en fase avanzada, se objetiva tractos de fluido subretiniano hacia las porciones más declives que muestran un incremento de la AF. Nótese ademán el realce autofluorescente de los márgenes de las diferentes lesiones activas y el patrón granular acompañante.

Figura 23. CCS avanzada con grandes áreas de atrofia geográfica.

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Agujero macular En el primer estudio que se realizó sobre la distribución de la AF en el contexto del agujero macular (AM) se demostró que cuando el AM se encuentra en estadio 1 no existían cambios en el patrón de AF con respecto a la normalidad, únicamente se encontró algún caso con un incremento muy discreto de la señal foveal comparado con el ojo contralateral. Sin embargo, en todos los casos de AM en estadio 2 se demostró un incremento de señal de AF foveal que era correspondiente y proporcional en extensión y localización al AM. De igual manera, se objetivó dicho incremento de señal en los AM en estadio 3 y 4. Este incremento de la señal tan localizado en el área foveal se explica si pensamos en las bases histológicas de la AF. Recordemos que la AF es el resultado de la acumulación de lipofuscina en las células del EPR; recordemos también que en el patrón normal de AF existía una atenuación de dicha señal en el área foveal como consecuencia de la presencia de pigmento lúteo. En el AM, la ruptura de la retina desplaza el pigmento lúteo del área foveal, quedando expuesto únicamente el EPR. En ocasiones es posible objetivar la presencia de un opérculo o pseudo-opérculo sobre el AM ya que este, al interferir sobre la señal de AF emitida por el EPR, se proyecta como una sombra sobre el foco hiperautofluorescente foveal. Por otro lado, es muy habitual encontrar un halo de desprendimiento neurosensorial en la retina más próxima a los márgenes del agujero; esto se traducirá en un descenso marcado en la señal de AF, debido a que el fluido subretiniano que ocupa este levantamiento interfiere la señal. Tras una cirugía exitosa de AM el patrón de AF regresa a la normalidad, lo que sugiere una recuperación anatomohistológica completa de la lesión. Una de las principales limitaciones de la AF en el AM es la incapacidad para diferenciar entre el agujero lamelar y el completo, ya que ambos muestran un patrón muy similar de hiperautofluorescencia foveal debido a la pérdida y/o redistribución de pigmento lúteo en ambos casos. No obstante, la presencia de un halo de ausencia de señal en los márgenes del agujero correspondiente a un área de levantamiento neurosensorial nos sugiere que se trata de un agujero macular de espesor completo (figs. 24 y 25).

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Figura 24. Se objetiva un agujero macular completo (estadio IV) con incremento foveal de AF, nótese la ausencia de AF en márgenes del agujero debido a la presencia de fluído subretiniano.

Figura 25 (abajo). AM estadio IV con opérculo, sin halo de desprendimiento neurosensorial. Nótese la sombra proyectada por el opérculo sobre la AF foveal.

Melanomas coroideos El melanoma coroideo es el tumor intraocular primario más frecuente y el segundo tipo de melanoma maligno más frecuente del cuerpo humano. Se trata de una malignización de los melanocitos coroideos, que, de forma indirecta, produce afectación y cambios en las células del EPR, manifestándose como áreas de atrofia, drusas, acumulación de lipofuscina e incluso zonas de desprendimiento del EPR. Si bien las lesiones grandes suelen ser diagnosticadas correctamente y sin grandes dudas, puede existir una cierta controversia en cuanto al diagnóstico de lesiones melánicas de pequeño tamaño y su diferenciación respecto a nevus coroideos o hipertrofias del EPR. Existen diversos hallazgos clínicos que pueden ayudarnos a orientar de una manera más adecuada el diagnóstico en casos de lesiones pequeñas y de difícil catalogación, de esta manera sabemos que una talla superior o igual a 2 mm, la presencia de síntomas visuales y fluido subretiniano acompañante, la aparición de pigmento naranja en la superficie de la lesión, así como la cercanía a la papila son grandes marcadores de riesgo de malignidad. Recientemente diversos grupos de trabajo han valorado el papel de la AF en el diagnóstico y pronóstico de estos tumores.

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En 1976, Shields y colaboradores demostraron la presencia de cúmulos de lipofuscina en los macrófagos y células del EPR en los melanomas malignos. Es conocida la presencia relativamente frecuente del denominado pigmento naranja en la superficie o márgenes de estos tumores, así como la aparición de alteraciones pigmentarias, algo más parduzcas en los casos de melanomas amelanóticos. Diversos estudios histopatológicos sugieren que estos pigmentos son realmente producidos por la acumulación de lipofuscina.

Figura 26. Nevus coroideo en arcada temporal inferior del ojo derecho, obsérvese la nula afectación del patrón normal de AF. Figura 27 (abajo). Melanoma coroideo en región de arcada temporal superior con pigmento naranja en superficie, nótese la elevada correlación entre las áreas de pigmento y el incremento de AF.

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Los nevus coroideos son lesiones benignas, habitualmente con una talla inferior a 1 mm y un diámetro de base inferior a 5 mm, y en las que no se aprecian signos de malignidad, como los referidos al inicio de este apartado. En los nevus coroideos la imagen obtenida mediante AF es la de un patrón normal sin áreas de descenso o incremento de la fluorescencia (fig. 26). Gunduz y colaboradores encontraron una correlación estadísticamente significativa entre las áreas de incremento de señal de AF y el pigmento naranja. Además, la presencia de fluido subretiniano acompañante suele incrementar la AF hasta en un 61 % de los casos (fig. 27).

Uveítis posterior

Figura 28. Coriorretinopatía de Birdshot donde podemos apreciar el aspecto hipopigmentado del fondo especialmente en arcada inferior, alrededor del nervio óptico y cerca del área macular. En la imagen autofluorescente podemos observar una disminución difusa y parcheada de la señal de AF.

La inflamación retiniana característica de los cuadros de uveítis posterior supone una de las patologías con mayor potencial lesivo que puede afectar al ojo. Sus consecuencias más frecuentes son la aparición de edema macular, asociado en muchas ocasiones a desprendimientos neurosensoriales que pueden afectar tanto al polo posterior como a la retina periférica. Formas más agresivas son capaces de producir una inflamación severa de los vasos retinianos, con liberación de material inflamatorio al humor vítreo y la producción de grandes áreas de isquemia retiniana, que a la postre darán lugar a la aparición de neovasos. Es bien sabido que la señal de AF es producida por la lipofuscina acumulada en las células del EPR, pero además, recientemente, diversos estudios indican que el incremento de lipofuscina en las células microgliales y en los macrófagos retinianos también es el causante de parte del background de AF registrada en el fondo ocular. En ambos casos la acumulación de lipofuscina a lo largo de los años conlleva el aumento de la señal autofluorescente; no obstante, es posible apreciar un incremento súbito de lipofuscina ante fenómenos inflamatorios agudos, a expensas en parte de las células que intervienen en la inflamación, tales como microglía y macrófagos. De esta manera, es esperable encontrar cambios en la distribución normal de AF en casos de uveítis posterior. A esto se añade el hecho de que las células del EPR son la principal diana celular de muchos de estos fenómenos inflamatorios, siendo atacadas bien de forma autoinmune, bien de forma directa por organismos patógenos. Estas células del EPR sufren un alto grado de daño y destrucción durante los procesos uveíticos posteriores. Al hilo de lo comentado, podemos deducir que muy frecuentemente encontraremos áreas de destrucción y atrofia del EPR que pueden adoptar diferentes patrones según el tipo de cuadro clínico. Así, tendremos un patrón de atrofia difusa y moteada del EPR en los casos de coroidopatía de Birdshot (fig. 28) o grandes lesiones atróficas lineales como en la coroidopatía serpiginosa (fig. 29).

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Figura 29. Coroiditis serpiginosa donde observamos una reducción intensa de la señal de AF en el área de atrofia retiniana, junto con un área de aumento de la señal que indica persistencia de actividad.

Una de las facetas donde más útil nos resultará la utilización de la AF es en el diagnóstico del edema macular cistoide (EMC), ya que es posible visualizarlo en la AF antes que en la exploración clínica o con angiografía fluoresceínica. Cuando apenas hay un ligero engrosamiento, despigmentación o atrofia incipientes en el área foveal, ya podemos detectarlo mediante la AF (fig. 30). En estos casos observamos pequeñas áreas de incremento de AF en la zona foveomacular; esto se explica debido a que en el contexto del EMC existe una redistribución del pigmento lúteo que en condiciones normales bloquea la señal. Otra de las aplicaciones importantes que podemos atribuirle a la AF es la de ser una buena herramienta para el seguimiento y control evolutivo de estos pacientes, permitiéndonos calibrar no sólo el pronóstico, sino también el impacto positivo o no del tratamiento propuesto.

Figura 30. Imágenes de EMC en diferentes estadios evolutivos vistas en AF. Obsérvese el incremento de señal en los espacios quísticos que componen el edema incluso en las formas menos evolucionadas.

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Conclusiones La profundización en el conocimiento acerca de la AF, tanto en sus bases fisiológicas como en los sistemas de detección y estudio, abre la puerta a una técnica exploratoria sencilla, rápida, barata, no invasiva y de fácil interpretación, que proporciona información nueva y útil al oftalmólogo. Además, aporta una visión novedosa de la patología retiniana, ya que, en esencia, la autofluorescencia nos da información sobre el metabolismo celular en el EPR por medio de la acumulación de materiales de desecho y productos metabólicos intermedios; por tanto, nos permite valorar el EPR no sólo desde un punto de vista anatómico (como en la angiofluorescencia), sino también desde un punto de vista funcional o cualitativo. Por su elevado campo de aplicación, aportando información complementaria y adyuvante al diagnóstico, seguimiento y pronóstico en diversas enfermedades retinianas, y por el resto de ventajas comentadas previamente, la autofluorescencia es una técnica de exploración retiniana claramente pujante y con serias opciones de generalizarse en breve.

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Bibliografía 1. Boulton M, Rozanowska M, Rozanowski B, et al. The photoreactivity of ocular lipofuscin. Photochem Photobiol Sci 2004; 3: 759-64. 2. Seehafer S, Pearce P. You say lipofuscin, we say ceroid. Defining autofluorescent storage material. Neurobiol Aging 2006; 27: 576-88. 3. Feeney L. Lipofuscin and melanin of human retinal pigment epithelium. Fluorescence, enzyme cytochemical, and ultrastructural studies. Invest Opththalmol Vis Sci 1978; 17: 583-600. 4. Delori FC, Goger DG, Dorey CK. Age-related accumulation and spatial distribution of lipofuscin in RPE of normal subjects. Invest Opththalmol Vis Sci 2001; 42: 1855-66. 5. Wing GL, Clanchard GC, Weiter JJ. The topography and ate relationship of lipofuscin concentration in the retinal pigment epithelium. Invest Opththalmol Vis Sci 1978; 17: 601-7. 6. Lamb LE, Simon JD. A2E: a component of ocular lipofuscin. Photochem Photobiol 2004; 79: 127-36. 7. Sparrow JR, Nakanishi K, Parish CA. The lipofuscin fluorophore A2E mediates blue-light-induced damage to retinal pigmented epithelial cells. Invest Opththalmol Vis Sci 2000; 41: 1181-9. 8. Sparrow JR, Cai B. Blue light-induced apoptosis of A2E-containing RPE: involvement of caspase-3 and protection by bcl-2. Invest Opththalmol Vis Sci 2001; 42: 1356-62. 9. Ben-Shabat S, Itagaki Y, Jockusch S, et al. Formation of a nonaoxirane from A2E, a lipuscin fluorophore related to macular degeneration, and evidence of singlet oxygen involvement. Angew Chem Int Ed Engl 2002; 41: 814-7. 10. Sparrow JR, Zhou J, Ben Shabat S, et al. Involvement of oxidative mechanisms in blue-light-induced damage to A2E-laden RPE. Invest Opththalmol Vis Sci 2002; 43: 1222-7. 11. Von Rückmann A, Fitzke FW, Bird AC. Distribution of fundus autofluorescence with a scanning laser ophthalmoscope. Br J Ophthalmol 1995; 79: 407-12. 12. Webb RH, Hughes Gw, Delori FC. Confocal scanning laser ophthalmoscope. Appl Optics 1987; 26: 1492-9.

28

13. Bindewald A, et al. cSLO digital fundus autofluorescence imaging. Ophthalmologe 2005; 102: 259-64. 14. Bellmann C, et al. Fundus autofluorescence imaging compared with different confocal scanning laser ophthalmoscopes. Br J Ophthalmol 2003; 87: 1381-6. 15. Smith RT, Korniarek JP, Chan JK, et al. Autofluorescence characteristics of normal foveas and reconstruction of foveal autofluorescence from limited data subsets. Invest Opththalmol Vis Sci 2005; 46: 2940-6. 16. Bindewald A, Bird AC, Dandekar SS, et al. Classification of fundus autofluorescence patterns in early age-related macular disease. Invest Opththalmol Vis Sci 2005; 46: 3309-14. 17. Lois N, Owens SL, Coco R, et al. Fundus autofluorescence in patients with age-related macular degeneration and risk of visual loss. Am J Ophthalmol 2002; 133: 341-9. 18. Spaide RF. Fundus autofluorescence in age-related macular degeneration. Ophthalmology 2003; 110: 392-9. 19. Von Rückmann A, Fitzke FW, Bird AC. Fundus autofluorescence in agerelated macular disease imaged with a laser scanning ophthalmoscope. Invest Opththalmol Vis Sci 1997; 38: 478-86. 20. Smith RT, Chan JK, Busuoic M, et al. Autofluorescence characteristic of early, atrophic, and high-risk fellow eyes in age-related macular degeneration. Invest Opththalmol Vis Sci 2006; 47: 5495-504. 21. Einbock W, Moessner A, Schnurrbusxch UE, et al. Changes in fundus autofluorescence in patients with age-related maculopathy. Correlation to visual function: a prospective study. Graefes Arch Clin Ophthalmol 2005; 243: 300-5. 22. Holz FG, Bindewald-Wittich A, Fleckenstein M, et al. Progression of geographic atrophy and impact of fundus autofluorescence patterns in agerelated macular degeneration. Am J Ophthalmol 2007; 143: 463-472. 23. Schimtz-Valckenberg S, Bindewald-Wittich A, Dollar-Szczasny J, et al. Correlation between the area of increased autofluorescence surrounding geographic atrophy and disease progression in patients with AMD. Invest Opththalmol Vis Sci 2006; 47: 2648-54. 24. Vaclavik V, Vujosevic S, Dandekar SS, et al. Autofluorescence imaging in age-related macular degeneration complicated by choroidal neovascularization: a prospective study. Ophthalmology 2008; 115: 342-6.

29

25. McBain VA, Townend J, Lois N. Fundus autofluorescence in exudative age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2007; 91: 491-6. 26. Dandekar SS, Jenkins SA, Peto T, et al. Autofluorescence imaging of choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 2005; 123: 1507-13. 27. Scholl HP, Chong NH, Robson AG, et al. Fundus autofluorescence in patients with leber congenital amaurosis. Invest Opththalmol Vis Sci 2004; 45: 2747-52. 28. Wabbels B, Demmler A, Paunescu K, et al. Fundus autoflurescence in children and teenagers with hereditary retinal diseases. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006; 244: 36-45. 29. Murakami T, Akimoto M, Ooto S, et al. Association between abnormal autofluorescence and photoreceptor disorganization in retinitis pigmentosa. Am J Ophthalmol 2008; 145: 87-94. 30. Robson AG, Saihan Z, Jenkins SA, et al. Functional characterisation and serial imaging of abnormal fundus autofluorescence in patients with retinitis pigmentosa and normal visual acuity. Br J Ophthalmol 2006; 90: 472-9. 31. Popovic P, Jarc-Vidmar M, Hawlina M. Abnormal fundus autofluorescence in relation to retinal function in patients with retinitis pigmentosa. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2005; 243: 1018-27. 32. Robson AG, Michaelides M, Saihan Z, et al. Functional characteristics of patients with retinal dystrophy that manifest abnormal parafoveal annuli of high density fundus autofluorescence; a review and update. Doc Ophthalmol 2008; 116: 79-89. 33. Robson AG, Egan CA, Luong VA, et al. Comparaison of fundus autofluorescence with photopic and scotopic fine-matrix mapping in patients with retinitis pigmentosa and normal visual acuity. Invest Opththalmol Vis Sci 2004; 45: 4119-25. 34. Meyerle CB, Fisher YL, Spaide RF. Autofluorescence and visual field loss in sector retinitis pigmentosa. Retina 2006; 26: 248-50. 35. Felbor U, Schilling H, Weber BHF. Adult vitelliform macular dystrophy is frequently associated with mutations in the peripherin/RDS gene. Hm Mutat 1997; 10: 301-9.

30

36. Seddon JM, Afshari MA, Sharma S, et al. Assessment of mutations in the Best macular dystrophy VMD2 gene in patients with adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy, age related maculopathy and bull’s eye maculopathy. Ophthalmology 2001; 108: 2060-7.

37. Parodi MB, Iacono P, Pedio M, et al. Autofluorescence in adult onset foveomacular vitelliform dystrophy. Retina 2008; 28: 801-7. 38. Boon CJ, Jeroen Klevering B, Keunen JE, et al. Fundus autofluorescence imaging in retinal dystrophies. Vision Res 2008; 48: 2569-77. 39. Gomes NL, et al. Visual function, fundus autofluorescence and structure in Stargardt disease. ARVO 2008; 2041. 40. Spaide RF, Klancnik Jr JM. Fundus autofluorescence and central serous chorioretinopathy. Ophthalmology 2005; 112: 825-33. 41. Eandi CM, Ober M, Iranmanesh R, et al. Acute central serous chorioretinopathy and fundus autofluorescence. Retina 2005; 25: 989-93. 42. Framme C, Walter A, Gabler B, et al. Autofluorescence in acute and chronicrecurrent central serous chorioretinoopathy. Acta Ophthalmolol Scand 2005; 83: 161-7. 43. von Rückmann A, Fitzke FW, Fan J, et al. Abnormalities of fundus autofluorescence in central serous retinopathy. Am J Ophthalmol 2002; 133: 780-6. 44. von Rückmann, Fitzke FW, Gregor ZJ. Fundus autofluorescence in patients with macular holes imaged with laser scanning oophthalmoscope. Br J Ophthalmol 1998; 82: 346-51. 45. Framme C, Roider J. Fundus autofluorescence in macular hole surgery. Ophthalmic Surg Lasers 2001; 32: 383-90. 46. Wakabayasi T, Ikuno Y, Sayanagi K, et al. Fundus autofluorescence related to morphological and functional changes in idiopathic macular holes. Acta Ophthalmol 2008; 86: 897-901. 47. Shields CL, Cater J, Shields JA, et al. Combination of clinical factors predictive of growth of small choroidal melanocytic tumors. Arch Ophthalmol 2000; 118: 360-4. 48. Font RL, Zimmerman LE, Armaly MF. The nature of the orange pigment over a melanoma. Histochemical and electron microscopical observations. Arch Ophthalmol 1974; 91: 359-62. 49. Smith LT, Irvine R. Diagnostic significance of orange pigment accumulation over choroidal tumors. Am J Ophthalmol 1973; 76: 212-6. 50. Lavinsky D, Belfort RN, Navajas E, et al. Fundus autofluorescence of choroidal nevus and melanoma. Br J Ophthalmol 2007; 91: 1299-302.

31

51. Gunduz K, Pulido JS, Bkri SJ, et al. Fundus autofluorescence in choroidal melanocytic lesions. Retina 2007; 27: 681-7. 52. Shields CL, Bianciotto C, Pirondini C, et al. Autofluorescence of orange pigment overlying small choroidal melanoma. Retina 2007; 27: 1107-11. 53. McBain VA, Forrester JV, Lois N. Fundus autofluorescence in the diagnosis of cystoid macular oedema. Br J Ophthalmol 2008; 92: 946-9. 54. Haen SP, Spaide RF. Fundus autofluorescence in multifocal choroiditis and panuveítis. Am J Ophthalmol 2008; 145: 847-53.

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AZYDROP

Azitromicina dihidrato 15 mg/g

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Revisado abril 2013

6 monodosis sin conservantes

Ketotifeno 0,25 mg/ml

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 0,4 ml contiene 0,138 mg de fumarato de ketotifeno, correspondiente a 0,1 mg de ketotifeno. Cada gota contiene 9,5 microgramos de fumarato de ketotifeno. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Colirio en solución, en envases unidosis. Solución transparente, incolora y ligeramente amarilla. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas. Tratamiento sintomático de la conjuntivitis alérgica estacional. 4.2 Posología y forma de administración. Adultos, ancianos y niños (a partir de 3 años de edad): una gota de Zaditen en el saco conjuntival, dos veces al día. El contenido de un envase unidosis es suficiente para una administración en ambos ojos. El contenido es estéril hasta que se rompe el cierre original. Para evitar la contaminación, no toque la punta del envase con ninguna superficie. No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 3 años. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al ketotifeno o a alguno de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Ninguna. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Si se está administrando concomitantemente Zaditen con otra medicación por vía oftálmica, debe dejarse un intervalo de aplicación de al menos 5 minutos entre las dos medicaciones. El uso de las formas orales de administración de ketotifeno puede potenciar los efectos de los depresores del SNC, los antihistamínicos y el alcohol. Aunque estos efectos no se han observado con Zaditen colirio, no se puede excluir la posibilidad de su aparición. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo. No existen datos adecuados del uso de ketotifeno colirio en solución en mujeres embarazadas. Los estudios en animales, a los que se administran dosis orales tóxicas a la madre, demuestran una mayor mortalidad pre y posnatal, pero no teratogénesis. Los niveles sistémicos tras una administración ocular de ketotifeno son mucho más bajos que después de su uso oral. Se deberán tomar precauciones cuando se prescriba a mujeres gestantes. Lactancia. Aunque los datos en animales tras una administración oral demuestran su paso a la leche materna, es poco probable que la administración tópica en el ser humano produzca cantidades detectables en la leche materna. Zaditen colirio puede usarse durante la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Después de la instilación, puede aparecer visión borrosa transitoria o somnolencia que puede afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Si aparecen estos efectos, el paciente debe esperar hasta que la visión sea nítida antes de conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia usando el siguiente criterio: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a