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Actualización Fisiopatología de la obesidad Camilo Silva Froján y Pedro Pujante Alarcón Departamento de Endocrinología y Nutrición. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. Navarra. España.

La obesidad es una enfermedad crónica que se caracteriza por una acumulación excesiva de grasa corporal, desarrollada mediante la interacción de factores genéticos y ambientales. En los últimos años, la investigación en obesidad se ha centrado en los mecanismos reguladores de la ingesta alimentaria y en la secreción de productos bioactivos (adipoquinas) por parte del tejido adiposo.

Puntos clave • La obesidad consiste en una acumulación excesiva de grasa corporal, que ocurre tras la realización de balances energéticos positivos, es decir, cuando la ingesta energética es superior al gasto energético. • Hay una susceptibilidad genética en el desarrollo de la obesidad que se ha descrito, sobre todo, cuando afecta a los mecanismos reguladores del apetito. Aparte, los factores ambientales son fundamentales en el desarrollo de la obesidad. • El sistema regulador del balance energético es complejo y no del todo conocido. Está constituido por una red de hormonas, neurotransmisores, péptidos intestinales, neuropéptidos y neuronas que abarca desde el sistema nervioso central al tejido adiposo y el sistema digestivo. • El tejido adiposo se comporta como un órgano endocrino, y secreta un gran número de adipoquinas, las cuales pueden estar implicadas en la aparición de muchas de las complicaciones asociadas a la obesidad.

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La prevalencia de obesidad se ha incrementado considerablemente en las últimas décadas. En la actualidad es uno de los principales problemas sanitarios, a juzgar por su prevalencia y los evidentes efectos perjudiciales que ejerce en la salud poblacional. En el año 2003, la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad estimó que la obesidad afectaba a un 14,5% de la población española adulta. Los datos epidemiológicos procedentes de otros países no resultan alentadores y, de hecho, la obesidad es la segunda causa de muerte prevenible, detrás del consumo de tabaco, y la Organización Mundial de la Salud la considera como una epidemia de extensión mundial. En Estados Unidos, la prevalencia de obesidad aumentó de un 15 a un 33% de la población adulta entre 1980 y 2004. En este país, en el año 2002, el gasto sanitario directo derivado de la obesidad se estimó en más de 92.000 millones de dólares1. A pesar del esfuerzo investigador desarrollado durante los últimos años, los mecanismos fisiopatológicos de la obesidad todavía no se conocen en su totalidad.

Concepto de obesidad La obesidad es una enfermedad crónica causada por la interacción entre factores genéticos y ambientales, que da lugar a una acumulación excesiva de grasa corporal. Esta situación conlleva frecuentemente un exceso de peso corporal y, por ello, la obesidad se ha clasificado, tradicionalmente, según la relación peso/talla valorada mediante el índice de masa corporal (IMC). Esta medida resulta sencilla y accesible, pero no es capaz de estimar la magnitud del exceso de tejido graso. Por este motivo, en los últimos años han proliferado las técnicas de estudio de la composición corporal (impedanciometría, absorciometría con rayos X duales, Bod-Pod, etc.), que ofrecen un análisis más preciso de la cantidad de grasa presente en cada individuo. Por otra parte, el IMC no es capaz de valorar un aspecto tan importante como es la distribución de la grasa en el cuerpo. Ya que la acumulación de grasa intraabdominal se asocia con un incremento del riesgo cardiovascular, se han desarrollado métodos para estudiar este parámetro, entre los que destacan la medición de la circunferencia de la cintura, el índice cinturacadera o las técnicas radiológicas (tomografía computarizada, resonancia magnética). La obesidad se asocia con múltiples complicaciones y, en la actualidad, es una de las principales causas de muerte prevenible (tabla I). Se ha descrito un gran número de causas de obesidad, dependientes del individuo y del ambiente, que afectan a la regulación del balance energético, y provocan la acumulación excesiva de grasa corporal (fig. 1).

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Tabla I.

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Complicaciones asociadas a la obesidad

1. Diabetes mellitus tipo 2. 2. Hipertensión arterial. 3. Dislipemia. 4. Cardiopatía isquémica: angina de pecho, infarto agudo de miocardio. 5. Encefalopatía vascular: accidente cerebrovascular, demencia vascular. 6. Sobrecarga articular. Artrosis. 7. Hiperuricemia y gota. 8. Trastornos digestivos: hígado graso, hernia de hiato, reflujo gastroesofágico, litiasis biliar. 9. Trastornos respiratorios: síndrome de apnea del sueño, síndrome de hipoventilación-obesidad. 10. Trastornos psíquicos: depresión, trastornos de la conducta alimentaria, etc.

Se han descrito más de 200 genes relacionados con la obesidad, pero sólo están descritos 5 genes como causa de obesidad (obesidad monogénica) que, además, afectan a un reducido grupo de individuos en todo el mundo, a excepción de las mutaciones del receptor de melanocortina 4 (MC4-R), que son más prevalentes3. Estos trastornos genéticos afectan al control de la ingesta, y sitúan a ésta como un elemento fundamental en la regulación del balance energético. La obesidad también puede aparecer como componente de síndromes genéticos raros, de los cuales el más frecuente y conocido es el síndrome de Prader-Willi. A pesar de la susceptibilidad genética al desarrollo de obesidad que algunos individuos puedan tener, resulta incorrecto explicar por este motivo el aumento de la prevalencia del exceso de peso durante las últimas décadas, ya que el período abarcado es demasiado breve como para albergar cambios genéticos significativos.

11. Trastornos cutáneos: infecciones por hongos, estrías, fisuras, etc. 12. Cáncer: colon, próstata, mama, endometrio, etc. 13. Trastornos ginecológicos y obstétricos: infertilidad, trastornos menstruales, hiperandrogenismo, diabetes mellitus gestacional, etc.

Factores genéticos Los estudios genéticos realizados con gemelos, familias y personas adoptadas indican que los factores hereditarios podrían ser la causa de un 45-75% de la variación interindividual del IMC2.

Figura 1.

Factores ambientales Entre los factores ambientales, destacan el sedentarismo y la sobreingesta. Probablemente, la inactividad física ha sido uno de los cambios más relevantes acontecidos en nuestra sociedad en las últimas décadas. La introducción de tecnología en el ámbito laboral y sociofamiliar ha sustituido al esfuerzo físico, que ha caracterizado a la actividad humana durante siglos. En las sociedades desarrolladas, el fácil acceso a una dieta con mayor cantidad y densidad de energía (alimentos ricos en grasas y azúcares) también ha promovido en gran medida la actual epidemia de obesidad4.

Factores determinantes de la obesidad.

Actividad física

Sedentarismo laboral y sociofamiliar.

Factores psiconeurológicos

Trastornos hipotalámicos, trastornos de la conducta alimentaria, depresión.

Factores genéticos

Síndromes congénitos (Prader Willi, Bardet-Biedl, Alstrom, Cohen). Obesidad monogénica (deficiencia de leptina, deficiencia del receptor de leptina, mutaciones del gen de la POMC, mutaciones en prohormona convertasa 1, mutaciones del MC4R).

Factores hormonales

Hipotiroidismo, síndrome de Cushing, hipogonadismo, déficit de hormona de crecimiento, síndrome de ovario poliquístico.

Factores socioculturales

Fácil acceso a dietas hipercalóricas, encarecimiento de los alimentos menos calóricos, comidas frecuentes fuera de casa, escasa formación poblacional en aspectos nutricionales básicos, falta de tiempo para cocinar, pobres conocimientos culinarios.

Factores nutricionales

Sobreingesta, ingesta de alimentos con elevada densidad energética, reparto inadecuado de la ingesta durante el día, toma de bebidas azucaradas, consumo de alimentos ricos en grasas.

Fármacos

Corticoides, antipsicóticos, antiepilépticos, insulinoterapia, antidiabéticos orales, antihistamínicos, bloqueadores beta, antidepresivos.

Gasto energético Equilibrio energético positivo

Obesidad

Ingesta energética

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Componentes del balance energético

Componentes de la reserva energética

El cuerpo humano necesita energía para la realización de sus actividades conscientes e inconscientes (actividad cerebral, procesos digestivos, actividad física, respiración, circulación sanguínea, regeneración tisular, crecimiento, etc.). Constituye un modelo de balance energético en el que hay un ingreso y un gasto de energía, regulado por el primer principio de termodinámica: “La energía no se crea ni se destruye, se transforma” (fig. 2). A lo largo de los siglos, la supervivencia del ser humano ha exigido la adaptación metabólica a situaciones de ayuno o semiayuno, derivadas de la carencia de alimentos. Para ello, el organismo cuenta con la capacidad de almacenar energía, y puede sobrevivir durante semanas o meses, dependiendo de la intensidad de la deprivación calórica que experimente.

Glucógeno Se utiliza en las primeras horas de un estado de ayuno o semiayuno, y durante el esfuerzo físico de corta duración. A partir de los depósitos hepáticos y musculares de glucógeno, el cuerpo obtiene energía de forma rápida y sencilla, pero la energía que contienen es escasa, por lo que, si la situación se prolonga, será necesario obtener la energía desde otras fuentes.

Componentes del ingreso energético El cuerpo humano obtiene la energía que necesita mediante la ingesta de alimentos y, más concretamente, de los nutrientes que aportan energía –nutrientes energéticos–, es decir, los hidratos de carbono (densidad energética [DE] = 4 kcal/g), las grasas (DE = 9 kcal/g) y las proteínas (DE = 4 kcal/g). El consumo de bebidas alcohólicas (DE = 7 kcal/g de etanol) supone un ingreso energético opcional. El agua, las vitaminas y los minerales no aportan energía al organismo –nutrientes no energéticos–, sin embargo, son imprescindibles para el desarrollo y el mantenimiento de las funciones vitales.

Componentes del gasto energético Gasto energético basal Es el gasto de energía necesario para mantener las funciones vitales del organismo (latido cardíaco, respiración, actividad cerebral, etc.). Constituye el principal gasto de energía en los individuos sin gran actividad física. La cantidad de energía empleada de esta manera va a depender del sexo, la estatura, el peso y la edad de cada individuo. Por tanto, hay una variabilidad interindividual; sin embargo, esta forma de gasto energético permanece muy estable en cada individuo, es decir, es poco modificable. Efecto termogénico de los alimentos Es la energía empleada durante el procesamiento de los alimentos ingeridos. Es un gasto energético escaso y poco modificable. Actividad física Es el gasto de energía derivado de la actividad del músculo esquelético, habitualmente asociada al movimiento corporal. Tiene una gran variabilidad intraindividual e interindividual y, dentro de los componentes del gasto energético, es el más susceptible de modificarse. Es un error frecuente identificar el término "actividad física" con los términos "ejercicio físico" o "deporte". Este error conceptual desprecia la gran importancia que la actividad física cotidiana, voluntaria o involuntaria puede tener en el gasto diario de energía y, de esta forma, pasa por alto un aspecto importante a valorar y mejorar en los pacientes con obesidad. Termogénesis adaptativa Es la producción de calor en respuesta a determinados estímulos (frío, dietas hipercalóricas, etc.). Aunque de importancia en algunos animales, su relevancia no parece ser significativa en el ser humano. 20

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Tejido muscular Se utiliza como fuente energética durante las primeras semanas de un estado de ayuno o semiayuno, o bien en situaciones que aumentan la demanda energética (infecciones, grandes heridas o quemaduras, intervenciones quirúrgicas, etc.). Aún así, el organismo tiende a evitar las pérdidas excesivas de masa muscular, ya que muchas e importantes funciones vitales dependen del papel de las proteínas y, de hecho, la depleción proteica grave se asocia con un aumento de la morbimortalidad. Tejido graso Es la principal reserva energética del organismo. Se utiliza como fuente energética principal a partir de las 4-6 semanas de una situación de ayuno o semiayuno. Tiene una gran DE (cada kilogramo de grasa contiene 7.500-7.700 kcal).

Regulación del balance energético El balance entre el ingreso y el gasto de energía –balance energético– está estrechamente regulado por múltiples factores. Parece razonable pensar que, a lo largo de los siglos y por adaptación genética a situaciones de deprivación alimentaria, el metabolismo haya desarrollado una tendencia al ahorro de energía, es decir, a la acumulación de grasa. Aún así, una persona que comiese 100 kcal de más al día (el equivalente a un yogur) tendría una ganancia de 5 kg de grasa en un año y de 25 kg en 5 años. Este ejemplo refleja la regulación tan precisa que requiere el balance energético y que tiene lugar de una

Figura 2.

Componentes de balance energético.

Ingesta energética

Gasto energético

G

ETA

P

AF

Hdc

GEB Ganancia Pérdida

Primer principo de termodinámica: la energía no se crea ni se destruye, se transforma AF: actividad física; ETA: efecto termogénico de los alimentos; G: grasas; GEB: gasto energético basal; HdC: hidratos de carbono; P: proteínas.

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forma compleja y todavía poco conocida. Este sistema de control debe su complejidad a la necesidad de proteger una función esencial para la vida y a su papel integrador de múltiples señales metabólicas (volumen de reservas energéticas, ingesta de nutrientes, requerimientos energéticos, nivel plasmático de nutrientes, etc.).

Ingesta energética Tras el descubrimiento en 1994 de la leptina, una hormona reguladora del balance energético, se inició una carrera por conocer los mecanismos de control del peso corporal. A través del estudio de modelos de obesidad monogénica, parece evidente que la regulación de la ingesta energética tiene mucha más importancia que la regulación del gasto en el desarrollo de la obesidad. Así, en los últimos años, se ha descubierto progresivamente un complejo sistema regulador de la ingesta constituido por una red de hormonas, neurotransmisores, péptidos intestinales y neuronas que abarca desde el sistema nervioso central al tejido adiposo y el sistema digestivo (fig. 3). La regulación de la ingesta alimentaria tiene lugar de 2 formas: a corto y a largo plazo. A corto plazo, la sensación de hambre aparece como respuesta al descenso plasmático de algunos nutrientes (glucosa, ácidos grasos, etc.). Es el mecanismo activado en respuesta, por ejemplo, a la hipoglucemia. El sistema nervioso entérico envía una información variada al sistema nervioso central (distensión, presencia de alimentos, etc.). La ghrelina es una hormona estimulante del apetito secretada por el estómago. Su concentración disminuye con la ingesta de alimentos y aumenta en el período entre comidas. Tras una comida, también se secretan otras hormonas saciantes como colecistoquinina, péptido similar al glucagón 1, polipéptido pancreático o péptido YY5. En la regulación a largo plazo, la leptina tiene un papel fundamental. Es una hormona inhibidora del apetito mediante su interacción con receptores hipotalámicos (núcleo arcuato) que estimulan la producción de neuropéptido Y (NPY) –que aumenta el apetito– o de hormona estimulante de los melanocitos (α-melanocyte-stimulating hormone [α-MSH]) –que inhibe el apetito–. La leptina es secretada por el tejido adiposo y su concentración plasmática aumenta conforme lo hace la cantidad de grasa corporal; al revés, si la cantidad de tejido adiposo es baja, la concentración de leptina también será baja. En contra de lo que se esperaba en un principio, la concentración de leptina es alta en los pacientes obesos, lo que indica la presencia de un fenómeno de resistencia a la leptina –leptinorresistencia–. Los pocos casos publicados de pacientes obesos con déficit de leptina han respondido adecuadamente a su administración exógena; sin embargo, el tratamiento con leptina no se ha mostrado efectivo en individuos obesos sin esta deficiencia6.

Gasto energético La introducción de técnicas de medición del gasto energético basal (GEB) ha permitido constatar que, a diferencia de lo que se podría pensar, éste no se encuentra disminuido, sino aumentado, en los casos de obesidad. Este hallazgo se debe a la presencia de una cantidad mayor de masa magra en la composición corporal de los individuos obesos que implica una tasa metabólica mayor, lo que descarta cualquier papel relevante en el desarrollo de la obesidad. Aún así, una disminución del GEB, como consecuencia de la disminución ponderal du-

rante el seguimiento de una dieta hipocalórica, podría explicar en parte la dificultad que muestran algunos pacientes para seguir perdiendo peso tras una disminución inicial satisfactoria. El efecto termogénico de los alimentos representa, como mucho, un 10% del gasto energético total de un individuo. A la vista de los estudios realizados, no parece haber una diferencia significativa en esta modalidad de gasto energético entre pacientes obesos y con normopeso, por lo que no se le atribuye un papel relevante en el desarrollo de la obesidad7. Aunque el gasto energético por actividad física es muy variable, no parecen haber diferencias significativas en este aspecto entre individuos obesos y no obesos, a excepción del caso de la obesidad mórbida, en el que la propia magnitud del exceso de peso limita la realización de actividad física8. Sin embargo, no se puede pasar por alto la importancia de la actividad física en el mantenimiento del peso corporal. Los individuos físicamente más activos mantienen con más facilidad su peso, es decir, tienden a realizar balances energéticos neutros9. Nuestra sociedad ha experimentado muchos cambios en las últimas décadas. Uno de los más relevantes ha sido la introducción progresiva de la tecnología en la vida laboral y social de las personas. Esta circunstancia ha incrementado la productividad y el nivel económico de la sociedad, pero conlleva necesariamente una disminución de la actividad física cotidiana. No parece que ésta sea la única causa de la epidemia actual de obesidad, pero los individuos que en este contexto social tengan una menor actividad física cotidiana estarán más expuestos a la ganancia de peso10.

El tejido adiposo El ser humano tiene 2 tipos de tejido adiposo. Tejido adiposo pardo o marrón. Aunque más abundante en el neonato, constituye un porcentaje muy pequeño de tejido graso del adulto. Es un lugar de producción de calor (termogenia) gracias a la presencia de mitocondrias ricas en proteínas desacoplantes (UCP, Un-Coupling Protein). Aunque las al-

Figura 3.

Péptidos implicados en la regulación del apetito. Orexigénicos Central

Anorexigénicos Central

Neuropéptido Y MCH Orexinas/hipocretinas AGRP Galanina Opioides endógenos Endocannabinoides

CART POMC CRF Insulina Serotonina Neurotensina

Orexigénicos Periférico

Anorexigénicos Periférico

Ghrelina

PYY CCK Leptina Amilina GLP Bombesina

GLP: péptido similar al glucagón; IL: interleucina; PYY: péptido YY; TNF: factor de necrosis tumoral alfa.

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Tabla II.

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Efecto de algunas adipoquinas en el control glucémico Efecto prohiperglucémico Factor de necrosis tumoral alfa Interleucina 6 Resistina Proteína fijadora de retinol 4

Efecto antihiperglucémico Leptina Adiponectina Omentina Visfatina

teraciones de la termogenia se han asociado con obesidad en animales con mayor porcentaje de tejido adiposo marrón, esta relación no se ha confirmado en el ser humano. Tejido adiposo blanco. Es el más abundante en el organismo y su principal reservorio energético, gracias al elevado contenido en triglicéridos. Además de su función más pasiva de protección mecánica y térmica, se comporta como un órgano endocrino. El adipocito secreta una gran cantidad de sustancias reguladoras del metabolismo, denominadas adipoquinas o adipocitoquinas. Se ha descrito un gran número de adipoquinas, las cuales se han implicado en procesos de regulación del metabolismo de la glucosa, de los lípidos, de la presión arterial o de la homeostasis vascular11 (fig. 4, tabla II). La obesidad se asocia con un estado proinflamatorio que puede estar en el origen del síndrome metabólico (diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, dislipemia). La secreción de adipoquinas proinflamatorias podría relacionarse con la aparición de estas alteraciones metabólicas. En este sentido, se ha comprobado la presencia de valores bajos de adiponectina (adipoquina con efecto antiinflamatorio) en la obesidad12. El tejido adiposo blanco se encuentra en distintas localizaciones en el organismo. Los adipocitos presentan comportamientos distintos, según su zona de depósito13. El depósito central de la grasa (fenotipo de obesidad androide o "tipo manzana") –intraabdominal, retroperitoneal y perivisceral; también denominada "grasa visceral"–, se ha relacionado con resistencia a la insulina e incremento del riesgo cardiovascular, en contraposición al depósito glúteo-femoral (fenotipo ginecoide o "tipo pera"). En este sentido, la secreción de adipoquinas, por parte del adipocito y de los macrófagos que infiltran el tejido adiposo, puede incrementar el estrés oxidativo y la disfunción endotelial, y promover el desarrollo de aterosclerosis14.J

Figura 4.

Sustancias secretadas por tejido adiposo.

Metabolismo lipídico

Balance energético MCP-1

Vaspina

Adipsina

PAI-1

Respuesta inmunitaria

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IL-6, TNF-α

Resistencia insulínica

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Angiotensinógeno

Hepcidina Aterosclerosis

Adiponectina

Artículo de revisión sobre la secreción de adipoquinas por parte del tejido adiposo y su implicación de los fenómenos de inflamación y aterosclerosis.

Leptina Resistina Control de la ingesta

Visfatina

Apelina Inflamación

Homeostasis vascular

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