Movilización de las comunidades con base en la evidencia para la prevención del dengue en Nicaragua y México (Camino Verde): ensayo controlado aleatorizado por conglomerados1

Neil Andersson,1, 2 Elizabeth Nava-Aguilera,1 Jorge Arostegui,3 Arcadio Morales-Pérez,1
Harold SuazoLaguna,3 José Legorreta-Soberanis,1 Carlos Hernández-Álvarez,3
Ildefonso Fernández-Salas,4 Sergio Paredes-Solís,1 Ángel Balmaseda,5 Antonio Juan Cortés-Guzmán,6 René Serrano de los Santos,1 Josefina Coloma,7 Robert J Ledogar,8 Eva Harris7

Afiliaciones de los autores: 1 Centro de Investigación de Enfermedades Tropicales (CIET), Universidad Autónoma de Guerrero, Acapulco, México 2 Department of Family Medicine, McGill University, 5858 Côte-des-Neiges, Montreal, Canadá 3 CIET, Managua, Nicaragua 4 Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, México 5 Laboratorio Nacional de Virología, Centro Nacional de Diagnóstico y Referencia, Ministerio de Salud, Managua, Nicaragua 6 Departamento de Prevención y Control de Enfermedades Transmisibles por Vector, Servicios Estatales de Salud Guerrero, Av. Rufo Figueroa 6, Colonia Burócratas, Chilpancingo, México. 7 Division of Infectious Diseases and Vaccinology, School of Public Health, University of California, Berkeley, Berkeley, CA, USA 8 CIET International, New York, NY, USA Autor para correspondencia: N Andersson, [email protected] Este artículo es un recurso de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons Atribución (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0), la cual permite la distribución, adaptación y creación a partir de este trabajo sin fines comerciales, así como a licenciar los trabajos derivados en otros términos, siempre y cuando se cite adecuadamente a la fuente original y su uso no a sea comercial.

1 Traducción provisional del artículo “Evidence based community mobilization for dengue prevention in

Nicaragua and Mexico (Camino Verde, the Green Way): cluster randomized controlled trial”, originalmente publicado el 8 de julio de 2015 en The BMJ, 35: doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h3267. Disponible en http://www.bmj.com/content/351/bmj.h3267

Resumen Objetivos: Evaluar si la movilización de las comunidades aporta efectividad a las estrategias convencionales de control del dengue.” Diseño: Un ensayo controlado abierto aleatorizado por conglomerados de grupos paralelos. Quienes evaluaron los resultados y analizaron los datos no incidieron en la asignación de grupos. La mitad de los sitios fueron asignados al grupo de intervención mediante una aleatorización computarizada centralizada después del estudio de línea de base, estratificándolos por país, evidencia de infecciones de dengue recientes en niños de 3-9 años de edad e índices vectoriales. Contexto: Muestra aleatoria de comunidades de Managua, capital de Nicaragua, y de tres regiones costeras del Estado de Guerrero, en el sur de México. •Participantes: residentes de los hogares ubicados en una muestra aleatoria de segmentos censales en ambos países: se aleatorizaron y analizaron 75 conglomerados de intervención y 75 de control (60 conglomerados en Nicaragua y 90 en México, con unos 140 hogares por conglomerado), incluyendo a 85 182 habitantes en 18 838 hogares. •Intervenciones: El protocolo de movilización de las comunidades comenzó con discusiones comunitarias de los resultados de línea de base. Cada conglomerado de la intervención adaptó la intervención básica (la prevención de mosquitos libre de pesticidas) según sus circunstancias. Los programas gubernamentales de control de dengue siguieron siendo implementados en todos los conglomerados. Medidas primarias: Los resultados primarios, conformes al protocolo fueron: casos autorreportados de dengue, evidencia serológica de infección de dengue reciente e índices entomológicos convencionales (índice de casa: hogares con larvas o pupas/hogares inspeccionados; índice de recipiente: recipientes con larvas o pupas/recipientes inspeccionados; índice de Breteau: recipientes con larvas o pupas/hogares inspeccionados; y pupas por persona: pupas encontradas/número de habitantes). El análisis secundario conforme al protocolo examinó el efecto de Camino Verde dentro de un contexto de uso de temefós. Resultados: Tomando al conglomerado como la unidad de análisis, la evidencia serológica de los sitios de intervención manifestó un riesgo más bajo de infección de dengue en niños (disminución relativa del riesgo: 29,5%; intervalo de confianza del 95% 3.8% a 55.3%), menos casos reportados de dengue (24,7%; 1,8% a 51,2%), menos hogares con larvas o pupas entre los hogares visitados (índice de casa) (44,1%; 13,6% a 74,7%); menos recipientes con larvas o pupas entre los recipientes examinados (índice de recipiente) (36,7%; 24,5% a 44,8%); menos recipientes con larvas o pupas en los hogares visitados (índice de Breteau) (35,1%; 16,7% a 55,5%), y menos pupas por persona (51,7%; 36,2% a 76;1%). El número necesario a tratar fue 30 (intervalo de confianza del 95% 20 a 59) para reducir el riesgo de infección en niños, 71 (48 a 143) para reducir los casos reportados de dengue, 17 (14 a 20) para reducir el índice de hogares, 37 (35 a 67) para reducir el índice de recipientes, 10 (6 a 29) para reducir el índice de Breteau y 12 (7 a 31) para reducir el índice (RJL: el número de?) pupa por persona. El análisis secundario, conforme al protocolo, no mostró que hubiera evidencia serológica del efecto protector del temefós.

Conclusiones: La movilización comunitaria con base en la evidencia puede aumentar la efectividad del control del vector del dengue. Si cada sitio implementa la intervención a su manera, surge la ventaja de la adaptación a la localidad y de un compromiso fuerte por parte de cada comunidad. Registro del ensayo: ISRCTN27581154 •Apéndice 1: Cuadros suplementarios A-C
 •Apéndice 2: Detalles de la intervención de Camino Verde •Apéndice 3: Medidas primarias de resultados e intervalos de confianza para cada grupo, tomando al conglomerado como unidad de análisis

Qué se sabe sobre este tema: Actualmente, el control del dengue depende considerablemente del uso del pesticida organofosforado temefós (Abate) en recipientes de almacenamiento de agua en los hogares. La pandemia del dengue ha seguido creciendo a pesar del uso extendido del temefós, y la resistencia a este pesticida está bien documentada. La fumigación espacial con otros pesticidas es común, pero hay pocas pruebas de su valor. A pesar de que varios estudios han demostrado el impacto de las intervenciones comunitarias en el control del vector, ninguno ha evidenciado impacto en la enfermedad del dengue ni en la evidencia serológica de infecciones.

Qué aporta este estudio: El Camino Verde es una movilización comunitaria con base en la evidencia sin recurrir a pesticidas, en la cual cada comunidad elige e implementa su propia combinación de acciones para prevenir el dengue, basándose en los reservorios locales del vector y en los recursos propios de la comunidad. El proyecto tuvo un impacto positivo en la evidencia serológica de infección por el virus dengue en niños, en la enfermedad reportada en todas las edades y en todos los índices de control del vector. Este es el primer informe de impacto de intervenciones comunitarias sobre evidencia serológica. La evidencia serológica no pudo confirmar ningún efecto protector del temefós contra la infección por virus dengue, en general ni en subgrupos.

Introducción El dengue es un problema de salud internacional importante, con unos 100 millones de casos y 400 millones de infecciones anuales en todo el mundo 1, 2. En la mayoría de los países, el control del dengue actualmente depende de la utilización de un larvicida organofosforado —temefós (Abate)— en recipientes de almacenamiento de agua, que son posibles criaderos del principal vector de la enfermedad, Aedes aegypti 3. Este método no ha logrado controlar las epidemias de dengue. La fumigación espacial con otros pesticidas también es común, aunque hay pocas pruebas de su valor para el control del dengue 4. Varios serotipos del virus del dengue siguen extendiéndose por todo el mundo, al mismo tiempo que aumenta le resistencia de Ae. aegypti al temefós 5, 6, 7, 8. Con el fracaso de la administración vertical de la distribución de pesticidas, ha aumentado el interés por enfoques centrados en la atención primaria a la salud, en los que el compromiso y la participación comunitaria ayuda a reducir los criaderos de mosquitos. Una revisión sistemática de 2007 presentó evidencia débil de que esto podría controlar el dengue 9; sin embargo, ninguno de los estudios incluidos en la revisión recurrió a diseños por conglomerados, a pesar de que se reconozca que los mosquitos vuelan de un hogar a otro y que la movilización comunitaria sea un hecho colectivo. Posteriormente, hubo ensayos aleatorizados por conglomerados que demostraron el impacto de la movilización comunitaria sobre los índices vectoriales en Cuba y en la India 10, 11, así como el de voluntarios de las comunidades en Tailandia 12. En 2011, una revisión de 22 estudios de educación para controlar el dengue confirmó su efectividad para reducir los índices entomológicos, pero ninguno estudio midió la infección por el virus de dengue 13. Una revisión reciente de 14 estudios sobre el Bacillos thuringiensis israelensis reportó evidencia del su impacto sobre el número del Aedes, pero una vez más, hubo poca evidencia del impacto sobre el riesgo de la enfermedad del dengue 14. La literatura sugiere que las medidas diferentes al uso de pesticidas deberían prevenir el dengue, pero hay poca evidencia directa que confirme sus beneficios para la salud. Un estudio de factibilidad en Managua desarrolló una intervención no aleatorizada y sin recurrir a pesticidas (10 conglomerados de intervención y 20 de control, 132 hogares/conglomerado y 3300 niños de 3-9 años de edad). Los voluntarios comunitarios usaron evidencia serológica y entomológica para motivar la participación de los habitantes en las intervenciones: visitas a los hogares, demostraciones con huevos y larvas/pupas de mosquitos y herramientas sencillas para eliminar los criaderos. Todos los hogares (5596) permitieron la inspección de los reservorios del vector en las viviendas; excepto 21, todos respondieron a preguntas acerca de casos recientes de la enfermedad. Las intervenciones de las comunidades demostraron reducción del riesgo de dengue 15. La historia de la movilización comunitaria en Nicaragua, sin embargo, planteó problemas relacionados con la relevancia del enfoque en otros contextos. Este ensayo controlado aleatorizado por conglomerados evaluó el valor agregado de la participación comunitaria con base en la evidencia para la prevención del dengue—en Managua, profundizando estrategias existentes, en el sur de México, implementando estas estrategias en entornos menos favorables; y en ambos contextos donde se llevaron a cabo las intervenciones, en una muestra aleatoria de zonas de enumeración de censos (Figura 1)

Figura 1. Áreas cubiertas por el estudio de movilización comunitaria con base en la evidencia para la prevención del dengue en Nicaragua y México.

Métodos Nuestra hipótesis fue que la movilización informada de las comunidades agrega efectividad a los programas gubernamentales de control del dengue en Managua, Nicaragua, y en las regiones costeras del estado de Guerrero, México16. Los objetivos específicos fueron determinar el estado entomológico y serológico a nivel del conglomerado; convertir estos resultados en acciones contra el dengue mediante el diálogo con las comunidades participantes; e identificar el impacto de la movilización comunitaria informada en la vida cotidiana de las comunidades. Después de un estudio de línea de base en una muestra aleatoria de zonas de enumeración de censos en Nicaragua y México, asignamos aleatoriamente a la mitad para que recibieran la intervención. En estos conglomerados se aplicó un protocolo que permitió comprometer a las comunidades en la prevención del dengue durante un año, al mismo tiempo que continuaban las actividades preventivas implementadas por el gobierno. Evaluamos el impacto durante una segunda medición al final de la siguiente temporada de dengue. Participación de los pacientes Los pacientes que ya habían tenido dengue y sus familias no estuvieron involucrados en el establecimiento de las preguntas de investigación ni de las variables de la medición, pero estuvieron íntimamente implicados en el diseño y la implementación de la intervención. Los pacientes y sus familias también fueron esenciales para la diseminación de la información de la línea de base, lo cual ayudó a motivar a las comunidades a su involucramiento durante y después del estudio. Participantes Todos los participantes fueron residentes de una muestra estratificada, aleatorizada en la última etapa de la estratificación, de áreas de enumeración,17 (el área geográfica abarcada por un/a representante del censo); hubo 60 conglomerados en Nicaragua y 90 en México. Incluimos a todos los niños de 3-9 años de edad cuyos padres dieron su consentimiento para que suministraran una muestra de saliva. La muestra de Guerrero abarcó tres regiones costeras (Costa Grande, Acapulco y Costa Chica), estratificadas por el tamaño de la población y por los programas de prevención del dengue. La muestra de Nicaragua fue de la ciudad capital, Managua, donde vive una cuarta parte de la población del país. Este marco muestral excluyó a 17 segmentos censales áreas de enumeración de mayor nivel socioeconómico, donde los residentes normalmente asumen el costo de las acciones de control de criaderos, tienen seguridad privada y no participan en iniciativas de salud pública para los barrios populares. El Cuadro 1 del Apéndice 1 muestra la información demográfica de la línea de base, factores de infraestructura y socioeconómicos que podrían influir sobre la transmisión del dengue. Antes de las encuestas de la línea de base, recibimos permiso de las oficinas de las alcaldías y del liderazgo comunitario. También se leyó un acuerdo de consentimiento individual a cada participante, y se explicó sobre la libertad de no responder a cualquier pregunta que prefirieran no contestar. Los padres dieron su consentimiento individual para que cada niño proporcionara una muestra de saliva. Al principio de cada intervención, se pidió permiso a los líderes de las comunidades. Intervenciones Antes de la aleatorización, los entrevistadores compartieron los resultados entomológicos en todos los hogares y los resultados serológicos individuales con los padres de los niños que habían

proveído muestras de saliva para las pruebas serológicas. En todos los conglomerados los programas gubernamentales de control del dengue continuaron con su ejecución normal (aplicación de temefós en recipientes de almacenamiento de agua en todos los hogares y fumigación espacial). Todos los hogares participaron en las encuestas de línea de base y de seguimiento del ensayo. Las intervenciones abarcaron a barrios o colonias autoidentificados y abarcaron más allá de los 140 hogares donde se evaluó impacto. Todas las comunidades de la intervención siguieron el mismo protocolo, de modo que su participación se inició mediante tres pasos protocolares: 1. Los investigadores pedían permiso a los líderes de las comunidades y los involucraban en la discusión de la evidencia de la línea de base. 2. Los facilitadores convocaron y dirigieron grupos de 8 a 10 personas, normalmente separados entre hombres y mujeres, para diseñar las intervenciones. Los grupos discutieron los resultados de las encuestas, los costos que implica el dengue y las estrategias de prevención específicas para cada comunidad. El proceso mediante el cual se convocó a los grupos varió de lugar a lugar; en algunos casos, los líderes de las comunidades sugerían participantes, particularmente figuras claves (como docentes), y algunos de los participantes fueron identificados mediante invitaciones domiciliares. En Managua, los facilitadores fueron participantes voluntarios del estudio de factibilidad; en México, fueron universitarios recién egresados de diferentes escuelas de ciencias sociales. Las comunidades optaron por una gama de actividades para compartir información elemental sobre el ciclo de vida del mosquito y cómo interrumpirlo (vaciar, tapar o cepillar/fregar el interior de los recipientes que albergaran huevos o larvas de mosquitos); eventos comunitarios para concientizar al público, como teatros de títeres y torneos deportivos; campañas de limpieza enfocadas en terrenos baldíos o públicos; introducción de peces en recipientes de almacenamiento de agua (sólo en México); y otras actividades enumeradas en el Apéndice 2. 3. El equipo de investigación invitó, de manera directa en México y a través de líderes comunitarios en Nicaragua, a voluntarios (brigadistas) de las comunidades participantes para que recibieran formación como organizadores y educadores. En todas las comunidades de intervención, los brigadistas visitaron hogares y escuelas para mostrar evidencia de infestaciones de larvas/pupas en recipientes de agua, para informar a los hogares y a las escuelas sobre el ciclo de vida del mosquito, y para aconsejar al público sobre diferentes maneras de interrumpir el ciclo. Los brigadistas también añadieron intervenciones a medida que avanzaba su trabajo comunitario (ver Apéndice 2). En Nicaragua, los brigadistas no recibieron ninguna remuneración; en México, recibieron asignaciones para transporte, almuerzos y cuidado de niños para los días que trabajaron. A partir del aprendizaje de los estudio de factibilidad en Nicaragua, se aseguró que los países siguieran el mismo protocolo para generar intervenciones definidas por las comunidades, más que buscar uniformidad a las acciones concretas 18. Las evaluaciones por pares a mitad del ensayo evaluaron si se seguían fielmente la intervención y las dinámicas de compromiso y participación, y motivaron la interacción entre conglomerados. La encuesta de línea de base incluyó una encuesta entomológica durante la temporada seca y muestras pareadas de saliva antes y después de la epidemia de dengue, así como un cuestionario sobre

el dengue, y otro sobre los costos y el capital social. La encuesta de línea de base tuvo lugar entre agosto de 2010 y enero de 2011. La evaluación de impacto del seguimiento también incluyó una encuesta entomológica en las temporadas seca y de lluvias y muestras pareadas de saliva antes y después de la temporada de dengue, así como un cuestionario sobre el dengue y otro sobre los costos y el capital social. En Nicaragua, esto se dio entre agosto de 2012 y enero de 2013, y en México entre agosto y noviembre de 2012. Secuencia de los pasos: Las encuestas de línea de base junto con los resultados de las muestras pareadas de saliva, proveyeron datos estratificados para la aleatorización. La aleatorización fue seguida por la intervención, tras la cual vino la evaluación del impacto. Las evaluaciones de línea de base y de impacto consistieron de dos encuestas cada una, para permitir la recolección de las muestras pareadas de saliva. El estado serológico de las muestras de saliva se basó en diferencias entre la primera y la segunda muestra. Esto también permitió la medición entomológica en la temporada de lluvias y en la seca; este reporte solo incluye los resultados de la evaluación entomológica de la temporada seca. Cronograma—La Figura 2 resume los plazos del estudio.

Figura 2. Cronograma del estudio de la movilización comunitaria con base en la evidencia para la prevención del dengue en Nicaragua y México

Resultados Los resultados primarios fueron las tasas de infección de dengue, específicas de cada conglomerado, derivadas de muestras de saliva pareadas de niños de 3-9 años de edad (antes y después de la temporada de dengue de 2012); casos declarados de dengue en el último año (cualquier edad); e índices entomológicos de sitios de reproducción del Aedes aegypti. Para medir las infecciones recientes de dengue, durante las visitas a los hogares, los entrevistadores les pidieron a los niños que escupieran 0.5-2 ml de saliva en un recipiente de plástico. Los laboratorios de referencia en Acapulco y Managua

dividieron esta muestra en alícuotas y fueron almacenadas a −80°C hasta que se procesaron las muestras pareadas lado a lado mediante el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) de IgG de captura. Las muestras de saliva pareadas recolectadas antes y después de la epidemia de dengue de 2010-2011 se procesaron lado a lado en el laboratorio. Compartimos los resultados de la línea de base con los padres y los usamos para estratificar los conglomerados para la aleatorización. En la evaluación final del impacto, obtuvimos otra serie de muestras pareadas de saliva antes y después de la epidemia de dengue de 2012-2013, que también fueron procesadas lado a lado para determinar la medición final. En este ensayo, usamos un punto de corte de 2x en el aumento de unidades de IgG específicas para virus dengue en las muestras de saliva recolectadas antes y después de la temporada de dengue, basándonos en un estudio previo19. Analizamos la evidencia de infecciones como hogares con resultados serológicos positivos, no como infecciones individuales. El control de calidad interno consistió en analizar por duplicado cada una de las muestra en placas diferentes; las muestras discordantes se procesaron nuevamente20. Limitamos el estado serológico a los niños pequeños, porque dado que una gran proporción de este grupo de edad nunca ha estado infectada por el virus del dengue, podíamos detectar nuevas infecciones con nuestra prueba, la cual puede verse saturada por altos títulos de anticuerpos antes y después de infecciones secundarias. En estudios serológicos previos de nuestros co-autores en Managua, se demostró que más del 90% de los niños de 10-12 años de edad han sido expuestos a uno o más serotipos de virus dengue21. En los grupos de edad mayores, aún más gente tiene una inmunidad a uno o más serotipos, y es más difícil detectar infecciones secundarias incidentales con nuestra prueba. Esta prueba se basó en una recolección no invasiva de muestras de saliva para estimar la incidencia de infección en grandes números de participantes (baja tasa de rechazo). Usamos los casos autorreportados de dengue como un indicador de resultado porque, a pesar de que su fiabilidad sea imperfecta, sí incluye a todos los grupos de edad. Los fondos y el alcance del ensayo no permitieron una vigilancia activa para captar todos los casos de dengue confirmados en el laboratorio. Fiebre de dengue. Los casos autorreportados de dengue se registraron según las respuestas a una pregunta directa sobre cada uno de los residentes del hogar: "¿Esta persona tuvo dengue el año pasado?" Evaluación del vector. Evaluadores entomológicos inspeccionaron recipientes, llantas, floreros, barriles, tinajas, lonas y envases descartados dentro y fuera de los hogares. La evaluación del impacto se centró en sitios de reproducción en los hogares. Las intervenciones también incluyeron sitios de reproducción en terrenos baldíos y espacios públicos. Trabajadores de campo que no formaron parte de la intervención usaron redes para recolectar todas las larvas y pupas de cada recipiente. Los supervisores transportaron las muestras de especímenes recolectadas en bolsas de plástico etiquetadas, para identificarlas en sus respectivos laboratorios entomológicos. Los índices entomológicos del Ae. aegypti incluyeron el índice de casa (hogares con larvas o pupas/hogares inspeccionados), índice de recipiente (recipientes con larvas o pupas/recipientes inspeccionados), índice de Breteau (recipientes con larvas o pupas/hogares inspeccionados) e índice pupas por persona (pupas encontradas/número de habitantes). Se hizo una primera recolección de línea de base durante la temporada seca, y una evaluación final durante la temporada seca y la de lluvia. Aquí reportamos los resultados de la evaluación final en la temporada seca.

Los resultados secundarios conformes al protocolo se enfocaron sobre información de entrevistas directas sobre los conocimientos sobre el dengue y su prevención y control; actitudes (participantes que aceptaron responder a una pregunta directa sobre si el temefós y la fumigación son la mejor manera de evitar los mosquitos/hogares entrevistados); normas subjetivas (lo que hacen los vecinos) y desviaciones positivas de una norma negativa; intención de cambiar de conducta en el futuro e implementar acciones preventivas; agencia (autoeficacia colectiva e individual) (participantes que dijeron que las mismas comunidades pueden controlar el dengue/hogares entrevistados); discusión (conversaciones con vecinos sobre cómo evitar los moquitos o prevenir el dengue); acción (intervenciones, prácticas) (hogares que compraron pesticidas en el último mes); y alfabetización en salud, resiliencia y capital social (ver Cuadro 3). Otro estudio, actualmente en curso, informará acerca de los costos económicos y de lo que implican para la sostenibilidad.

Aleatorización Generación de la secuencia. Cada conglomerado fue un área de enumeración de censo. Las intervenciones fueron asignadas en cada estrato con un generador computarizado de números aleatorios; los estratos abarcaron a todos los conglomerados elegibles en cada país dividido por regiones y, a partir de la línea de base, por categorías de riesgo de infección del virus de dengue en niños de 3-9 años de edad y los índices entomológicos. Ocultación de la asignación. El estado de intervención fue revelado cuando comenzaron las intervenciones en ambos países. Implementación. Un estadístico calificado en muestreos que no estaba implicado en el estudio realizó una selección aleatoria del censo poblacional y la asignación aleatoria central de conglomerados a la intervención. Ocultación. Los esfuerzos de la intervención fueron evidentes para los residentes de los sitios de la intervención, lo cual pudo haber influido sobre algunos resultados (como la autoeficacia colectiva). Los resultados principales (evidencia serológica de riesgo de infección reciente e índices entomológicos) son menos susceptibles a este sesgo. Dentro de lo posible, los entrevistadores y los evaluadores entomológicos de la encuesta de seguimiento ignoraban el estado de intervención o de control. Los operadores de datos ignoraban el estado de intervención o de control. Estimación del tamaño de la muestra El estudio de factibilidad de Managua (2004-2008) facilitó la estimación del tamaño muestral requerido. Las comunidades de control mostraron evidencia serológica de infecciones de dengue recientes en niños: 1,5% a 7,4% en 20 conglomerados no intervenidos (correlación intraclase=0,18, estimada mediante la división de la varianza entre conglomerados por la varianza total en el grupo de control). El estudio serológico de 40 niños en cada uno de los 150 conglomerados (75 conglomerados en cada brazo del estudio) detectaría una disminución de riesgo de infección del 33% (4,5% a 3%), con un poder del 80% y un nivel de significancia del 5%. Estos cálculos suponían conglomerados de igual tamaño, efecto de tratamiento homogéneo y una prueba de dos colas que tomase a los conglomerados como la unidad del análisis primario en grupos paralelos no pareados. Los cálculos usaron el método de Taylor y Bosch para los ensayos por conglomerados en grupos paralelos 22.

Métodos estadísticos Entrada de datos y seguridad. Los operadores de datos ignoraban el estado de intervención y de control. Los datos de las respuestas de los hogares se capturaron dos veces, con verificación de las entradas discordantes con los cuestionarios originales. Un administrador de datos corroboró los datos digitalizados para encontrar errores lógicos. Análisis principal. Usamos la prueba de t en un análisis del tipo intención de tratar de tasas específicas de conglomerados 23. Los análisis incluyeron a los dos sitios de intervención de Nicaragua que rechazaron la participación en el estudio. Las medidas continuas en cada sitio fueron las proporciones de niños que tenían un aumento de unidades de IgG equivalente a dos veces o más las unidades entre dos muestras del mismo niño antes y después de la temporada de dengue, los hogares con un caso de dengue declarado, y los umbrales de los índices entomológicos convencionales (mayores a 0). También usamos al conglomerado como la unidad de análisis para nuestras medidas secundarias—respuestas de los hogares a un cuestionario administrado por entrevistadores. Estimamos el RRR como 1 −riesgo relativo, usando la varianza del riesgo relativo (método Delta) para estimar los intervalos de confianza. Estimamos el número necesario de tratar (NNT) como el inverso de la diferencia de riesgo (DR) y la correlación intraclase (CIC), dividiendo la varianza entre conglomerados por la varianza entre y dentro de los conglomerados en todo el grupo de control 24. Análisis secundario. El impacto de vivir en los sitios de intervención (evidencia de infección de dengue reciente en el hogar) se evaluó primero con un análisis bivariado conforme al protocolo, luego multivariado, dentro del contexto de otros factores que pueden influir sobre la infección, principalmente las respuestas de los hogares a un cuestionario administrado por entrevistadores. Estos incluyeron la exposición al temefós (paquetes encontrados en recipientes de almacenamiento de agua), compras de pesticida para el hogar, suministro de agua del hogar ("¿Con qué frecuencia reciben agua en el hogar?"), línea de base de infección de dengue, y sexo de la persona entrevistada. Incluimos todos los factores que fueron significantes al nivel del 5% (ajustados por conglomerado) usando un modelo lineal generalizado mixto, tomando al país y al conglomerado como efectos aleatorios. Aquí reportamos el odds ratio (proporción de probabilidades, OR) y el OR ajustado (ORa). El análisis planificado de los subgrupos se centró en las variaciones geográficas del efecto protector, especialmente la densidad poblacional (urbana/rural) y las intervenciones específicas elegidas por las comunidades. Datos faltantes. La encuesta de seguimiento incluyó a nuevos participantes en ambos grupos, pero no siguió a los que se fueron. La gente que no responde a la encuesta puede estar menos implicada en el control del dengue, lo cual reduciría el efecto medido. Usamos Amelia II 25 para imputar los valores de los datos faltantes con un algoritmo esperanza-maximización para la medida primaria de resultados de casos de dengue reportados en los hogares. Las estimaciones reconciliaron los datos de 10 series de datos imputados con el método de Rubin 26 y el paquete de R Zelig 27. Software. CIETmap 28 es un software de dominio público con una interfaz similar a la de Windows para el lenguaje estadístico de código abierto R.

Resultados Flujo de los participantes La Figura 3 muestra las cifras de los conglomerados y de los participantes que completaron el protocolo del estudio, las cuales fueron analizadas para obtener los resultados primarios. No hubo ninguna desviación del protocolo.

Figura 3. Identificación y flujo de los conglomerados y hogares en el estudio de movilización comunitaria para la prevención del dengue en Nicaragua y México

Datos de la línea de base El Cuadro 1 presenta los resultados de la línea de base (2010-2011) de individuos y conglomerados en los grupos de intervención y de control, los cuales muestran riesgos similares de infección de dengue en hogares con niños de 3-9 años de edad (alrededor del 9% en México y el doble en Nicaragua); casos autorreportados de dengue en los hogares en el último año (6% en México y 9% en Nicaragua); y proporción de hogares positivos para larvas/pupas de Ae. aegypti (16% en México y 20% en Nicaragua).

Cifras analizadas El estudio incluyó a 85,182 residentes de 18,838 hogares en 150 conglomerados (1414 (7%) no participaron). Unos 9499 niños en 6698 hogares proporcionaron muestras de saliva para la estimación del impacto (34 (0,4%) no participaron), y los evaluadores examinaron 70,388 lugares reproducción del vector (Cuadro 2).

Cuadro 2. Cifras de individuos y hogares disponibles para el estudio de seguimiento de la movilización comunitaria (intervención) para la prevención del dengue en Nicaragua y México.

Resultados y estimación El Cuadro 3 y el Apéndice 3 muestran los resultados primarios y los intervalos de confianza (IC) de cada grupo, tomando el conglomerado como la unidad de análisis. Los conglomerados de intervención tenían tasas considerablemente más bajas en todas las medidas primarias de resultados de

riesgo de infección de dengue en niños de 3-9 años (reducción del riesgo relativo: 29.5%; IC95% 3,855,3) y número necesario de tratar (30; IC95% 20-59). Cuando lo aplicamos a la población de nuestro estudio, esto implica que se evitó que 33 niños pequeños de cada 1000 tuvieran un aumento en sus niveles de IgG, teniendo en cuenta todas las muestras pareadas (tasa absoluta: 11,3% entre los niños de la intervención y 14,6% entre los niños del control, Cuadro 3). Los conglomerados de la intervención también reportaron menos casos de dengue en el último año (24,7%; 1,8% a 51,2%; número necesario de tratar: 71; 48 a 143). Cuando lo aplicamos a la población de nuestro estudio, esto implica que se evitó que 14 hogares de cada 1000 tuvieran un caso de dengue (tasas absolutas: 5,7% de los hogares de la intervención y 7,1% de los hogares del control).

También registramos disminuciones significantes en las tasas de larvas y pupas del Ae. aegypti en el grupo de intervención, siempre tomando al conglomerado como la unidad del análisis. Las reducciones del riesgo relativo fueron de 44,1% (CI95%; 13,6 a 74,7%) en el índice de hogares; 36,7% (24,5% a 44,8%) en el índice de recipientes; 35,1% (16,7% a 55,5%) en el índice de Breteau; y 51,7% (36,2% a 76,1%) en la reducción de pupas por persona. Los números necesarios de tratar fueron 17 (14 a 20) en el índice de hogares, 37 (35 a 67) en el índice de contenedores, 10 (6 a 29) en el índice de Breteau y 12 (7 a 31) en la reducción de pupas por persona. El Cuadro 3 muestra estos parámetros en un análisis por conglomerados, el tamaño del efecto (diferencia absoluta y reducción del riesgo relativo estimados como 1−riesgo relaZvo), precisión (intervalo de confianza del 95%), valor de P y grados de libertad, y coeficiente de correlación intraclase.

El Cuadro B (Apéndice 1) muestra las tasas específicas de los conglomerados usadas para calcular estos valores. El Cuadro C (Apéndice 1) provee un análisis de los efectos mixtos a nivel del hogar, tomando la intervención como el efecto fijo y el conglomerado como el efecto aleatorio.

Resultados secundarios Un análisis por conglomerados demostró que los residentes de los conglomerados de intervención tenían más probabilidades que los del grupo de control de creer que las comunidades pueden controlar el dengue por su propia cuenta; también tenían menos probabilidades de creer que los pesticidas son la mejor manera de evitar los mosquitos. Los hogares en los conglomerados de intervención también tenían menos probabilidades de comprar pesticidas (Cuadro 3). El análisis secundario conforme al protocolo, tomando al hogar como la unidad del análisis, investigó la evidencia serológica de riesgo de infección de dengue entre niños de 3-9 años de edad. El análisis bivariado identificó varias correlaciones (Cuadro 4). En un análisis multivariado de estas medidas, tomando al país y al conglomerado como efectos secundarios, vivir en un sitio de intervención (ORa 0,74; IC95% 0,59 a 0,93) y temefós en recipientes de agua (1,44; 1,20 a 1,72) se incluyeron en el modelo final (OR no ajustado 1,49; 1,22 a 1,83; Cuadro 4). El temefós en los recipientes de agua estuvo asociado con mayores niveles de evidencia serológica de infecciones. Los datos no ajustados muestran que el 16,8% (238/1418) de los hogares con temefós y el 11,9% (613/5156) sin temefós durante la evaluación entomológica tuvieron al menos un niño con evidencia serológica de infección. Para evaluar si esto puede ser explicado por la aplicación desproporcionada de temefós por parte de las autoridades de control del vector en hogares que reportaron casos de dengue, repetimos el análisis de la evidencia serológica en hogares que no reportaron ningún caso de dengue en el último año. Esto produjo resultados similares (ORa 1,44; 1,19 a 1,73). Un análisis de los hogares ajustado por conglomerado de los sitios del control demostró que, en los hogares donde la evaluación entomológica encontró temefós en los recipientes de agua, las probabilidades de que la gente que dijo que había participado en actividades para controlar el dengue eran considerablemente menores: 501/2222 hogares con temefós y 1870/6696 hogares sin temefós dijeron que habían participado (OR ajustado por conglomerados: 0,75; IC95% 0,58 a 0,97).

Análisis complementario El análisis de subgrupos conforme al protocolo se centró en las diferencias regionales, especialmente en comunidades rurales. Cuando repetimos el análisis primario por comunidades costeras rurales (regiones de Costa Grande y de Costa Chica de Guerrero, México) en todas las comunidades de la intervención, el 5,4% (72/1332) de los hogares tenía un niño que mostró evidencia serológica de infección, comparado con el 10,7% (125/1165) en las comunidades de control (prueba de t de conglomerados = -2,949; 58 df; P=0.005). Una imputación múltiple de los que no respondieron a la pregunta sobre los casos de dengue recientes reconcilió 10 series de datos (1000 iteraciones cada una) y generó datos casi idénticos a los de la serie de datos original (diferencia: -0,012; IC95% -0,020 a -0,004).

Discusión Hallazgos principales La movilización comunitaria informada le agrega efectividad al programa gubernamental de control del dengue. El proyecto Camino Verde redujo las cantidades de larvas y pupas del Ae. aegypti y protegió a la población contra la infección por virus de dengue. Hasta donde nosotros sabemos, este es el primer ensayo que empleó evidencia serológica de infección reciente en niños y casos autorreportados de dengue para demostrar el impacto de la movilización comunitaria sobre la infección de dengue. Nuestro hallazgo de que el temefós fue un factor de riesgo de infección del virus de dengue Amerita comentarios adicionales en la perspectiva de análisis suplementarios. El sesgo de información es improbable, ya que la evidencia serológica de infección reciente no les fue visible a los entrevistados ni a los servicios de salud. La consistencia de los resultados en los hogares que no reportaron ningún caso de dengue en el año anterior hace que sea difícil explicarlo aludiendo a los programas de control del vector que recurren a la aplicación de temefós como respuesta a los casos reportados. Posiblemente, el aumento en el riesgo de infección resulte de una falsa sensación de seguridad causada por saber que hay pesticida en los recipientes de almacenamiento de agua; esto podría desmotivar a los usuarios de temefós para tomar medidas físicas para lidiar con los mosquitos. Fortalezas y limitaciones del estudio Los métodos serológicos que usan muestras de saliva estuvieron basados en nuestro estudio comunitario previo 19, el cual comparó varios ensayos serológicos y tipos de muestras para determinar el mejor enfoque para detectar la incidencia de la infección del virus de dengue en muestras pareadas de saliva. Una intervención a gran escala podría tener un mayor impacto del que medimos, puesto que compartimos los resultados serológicos y entomológicos con todos los hogares antes de la asignación aleatoria. Esto probablemente movilizó tanto a las comunidades de la intervención como a las de control. Si los evaluadores entomológicos conocían el estado de intervención de las comunidades y sentían un interés particular, esto podría sesgar sus evaluaciones. Una campaña antiepidémica intensiva del gobierno contra el dengue en Managua durante la evaluación del impacto casi seguramente redujo el contraste entre la intervención y el control, así como la inclusión de dos conglomerados no participantes que fueron asignados al grupo de intervención. La situación de la seguridad pública en México restringió el acceso a las comunidades de intervención y limitó la participación comunitaria. La exclusión de las comunidades más adineradas de Nicaragua impide sacar conclusiones sobre este segmento social. Comparación con otros estudios Nuestros resultados son comparables con las publicaciones de ensayos aleatorios controlados que relacionan la participación comunitaria con los índices entomológicos 10, 11, 29, 30, 31, 32.

Conclusiones e implicaciones para el desarrollo de políticas La robusta tradición de participación comunitaria en Nicaragua facilitó el éxito en este país, pero el ensayo también resultó exitoso en México, donde las dinámicas comunitarias son muy diferentes. En ambos países, los fuertes antecedentes de CIET en experiencias de participación comunitaria probablemente favorecieron el éxito del programa. Sin embargo, el enfoque de Camino Verde puede tener una mayor relevancia en una amplia gama de entornos geográficos, culturales y de seguridad. Creemos que el próximo paso es que los gobiernos de países en los que el dengue es endémico implementen un enfoque similar. Sin embargo, no esperamos que la participación comunitaria en el control del dengue sea fácil de lograr ni fácilmente sostenible. El protocolo de intervención que implica a los líderes y a los miembros de las comunidades en la discusión de la evidencia y la definición de estrategias locales es un punto de partida prometedor para una gran variedad de contextos. El hecho de que cada lugar implemente la intervención “a su manera “ conlleva la ventaja de la adaptación local y de un fuerte compromiso por parte de las comunidades. Por todo esto, una pregunta fundamental para futuras investigaciones es cuál es la mejor manera de integrar el control del dengue dentro de la atención primaria a la salud. En contraste con los programas actuales de distribución de temefós o fumigación, principalmente verticales, esto implica que el control del dengue debe rediseñarse con un mayor compromiso y participación de las comunidades, en colaboración con escuelas e integrando las operaciones con servicios locales/municipales, como el abastecimiento de agua y la eliminación de residuos.

Para citar este ensayo: BMJ 2015;351:h3267 Contribuciones: NA fue el investigador principal del ensayo en México, escribió las propuestas, contribuyó al diseño y la coordinación, realizó el análisis y preparó este artículo. ENA fue la investigadora líder en México y contribuyó al diseño y la redacción. JA fue el investigador líder del estudio de factibilidad y del ensayo en Nicaragua y contribuyó al diseño del ensayo y al análisis, así como a la redacción de este artículo. AMP coordinó el trabajo de campo en México y contribuyó al diseño y la redacción de este artículo. HSL coordinó el trabajo de campo en Nicaragua y contribuyó al diseño y la redacción de este artículo. JLS, AJCG, RSS, SP, CH, IFS y AB contribuyeron al trabajo de campo, el análisis y la redacción. JC contribuyó a las propuestas y la redacción de este artículo, y fue co-investigadora del estudio de factibilidad en Nicaragua. RJL contribuyó al diseño del ensayo, actuó como coordinador entre los equipos de Nicaragua y México y contribuyó al diseño y la redacción de este artículo. EH fue la investigadora principal del estudio y ensayo de factibilidad en Nicaragua y contribuyó a las propuestas y la redacción de este artículo. NA es el garante. Financiamiento: La UBS Optimus Foundation proporcionó los fondos para el estudio de factibilidad en Nicaragua y para el ensayo completo en Nicaragua y en México. El Fomix-CONACYT del Gobierno del Estado de Guerrero apoyó el trabajo en Acapulco (proyecto No. 2008-02-108541). Los organismos que financiaron el estudio no participaron en el diseño del estudio, ni en la recolección e interpretación de los datos, ni en la redacción del informe, ni en la decisión de presentar este artículo para publicarlo. Conflictos de intereses: Todos los autores han completado el formulario uniforme para declaración de conflictos de intereses del International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) disponible en www.icmje.org/coi_disclosure.pdf y declaran: no contar con el apoyo de ninguna organización por el trabajo presentado; ninguna relación financiera con organizaciones que puedan tener un interés en ningún trabajo presentado en los últimos tres años; ninguna otra relación ni actividad que pueda haber influido el trabajo presentado. Aprobación ética: Este estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional de la Universidad de California en Berkeley (22 de julio de 2010), del Ministerio de Salud de Nicaragua (25 de agosto de 2010) y de CIETinternacional (1 de agosto de 2010) para el estudio en Nicaragua, y de la junta de ética de investigación de CIETcanada (16 de noviembre de 2009) y del comité de ética del Centro de Investigación de Enfermedades Tropicales de la Universidad Autónoma de Guerrero (27 de noviembre de 2009) para el estudio en México. Todas las juntas realizaron una revisión y aprobación anual a lo largo de todo el estudio. Todos los participantes dieron su consentimiento informado. Declaración de transparencia. NA (garante del manuscrito) afirma que el texto es un informe honesto, preciso y transparente del estudio reportado; que ningún aspecto importante del estudio ha sido omitido; y que cualquier discrepancia con los planes del estudio ha sido explicada. Intercambio de datos: No hay más datos disponibles.

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