ALCALOIDES II: DERIVADOS DE FENILALANINA Y TIROSINA Un grupo importante de alcaloides es el procedente de aminoácidos aromáticos, fenilalanina y tirosina. Es un grupo muy amplio en el que se encuentran compuestos dotados de actividades farmacológicas de gran interés. Se incluyen en este grupo los alcaloides feniletilamínicos, cuyo nitrógeno no forma parte de un heterociclo y son considerados por ello, por algunos autores, como protoalcaloides y no como verdaderos alcaloides. Podemos citar entre estos la efedrina de las sumidades de efedra, de la que hablaremos posteriormente o la mescalina del peyote, con propiedades alucinógenas. Principalmente forman este grupo los alcaloides isoquinoleínicos, derivados químicamente de la isoquinoleina si bien, habitualmente se trata de compuestos 1,2,3,4tetrahidroisoquinoleínicos, (este esqueleto de la tetrahidroisoquinoleina se encuentra en numerosas especies vegetales con alcaloides) o aún mas frecuentemente de derivados de la benciltetrahidroisoquinoleina. Su biosíntesis tiene lugar a partir del aminoácido descarboxilado o de un homólogo, al que se une generalmente otro aminoácido desaminado o en contadas ocasiones, una unidad isoprénica. Los alcaloides constituidos por tetrahidroisoquinoleínas sencillas, no son muy frecuentes y carecen de interés. Mucho mas importantes son los alcaloides bencilisoquinoleínicos. Según su formación en el vegetal y su estructura química podemos subdividirlos en varios grupos, citando entre los mas interesantes: - Bencilisoquinoleínicos - Aporfínicos - Morfinanos - Protoberberinas - Bisbencilisoquinoleínicos - Fenetilisoquinoleínicos - Isoquinolein-monoterpénicos.

Entre los bencilisoquinoleínicos se encuentra la papaverina, alcaloide aislado de las adormideras (Papaver somniferum), aunque en la actualidad se prepara por síntesis, dotado de propiedades espasmolíticas. Entre los derivados de la aporfina se puede destacar la boldina, alcaloide colagogo y colerético procedente del boldo, que también se incluye a continuación. No podemos dejar de citar, entre los derivados del morfinano, la morfina. Obtenida a partir del opio y de las cápsulas de adormidera es considerado el analgésico por excelencia pero inductor de dependencia física y psíquica y tolerancia. Las protoberberinas se forman también a partir de la benciltetrahidroisoquinoleina, no suelen utilizarse aisladas, pero si se emplean algunas drogas que las contienen como la fumaria o la amapola de California. Alcaloides dímeros como la tubocurarina y otros alcaloides de los curares, corresponden a los bisbencilisoquinoleínicos. Los curares son extractos complejos constituidos por especies vegetales diversas y dotados de actividad relajante muscular. Se utilizaron durante mucho tiempo como venenos para la caza, en la actualidad alguno de estos alcaloides se emplean como preanestésicos. En el grupo de los fenetilisoquinoleínicos citaremos la colchicina (Colchicum autumnale ), derivado tropolónico, tóxico, de elección en el tratamiento del ataque agudo de gota. Por último y para no hacer demasiado larga esta introducción, citaremos entre los derivados isoquinolein-monoterpénicos los alcaloides de las ipecacuanas (Cephaelis spp.)

como la emetina o la cefelina, que poseen propiedades eméticas y antidisentéricas. A continuación incluimos algunas de las plantas medicinales mas utilizadas, entre las que contienen alcaloides derivados de aminoácidos aromáticos, fenilalanina y tirosina. EFEDRA En la actualidad esta planta no se emplea directamente en terapéutica pues su principio activo, efedrina, se obtiene por síntesis química. Sin embargo, se incorpora en algunos complementos alimenticios por su efecto estimulante y se emplea de forma ilegal como droga de abuso conociéndose en este caso como éxtasis vegetal o por el nombre vulgar de sus países de origen, ma-huang. Botánicamente corresponde a diversas especies del género Ephedra de la familia Ephedraceae: E. sinica, E. equisetina, E. nevadensis, E. intermedia, etc. Las de mayor contenido en efedrina son originarias de distintos países asiáticos (China, India y Pakistán). Además de los alcaloides feniletilamínicos: (-)-efedrina y (+)-pseudoefedrina, contiene derivados ciclados (5-fenoloxazolidinas y efedroxano) y un alcaloide macrocíclico (orantina). Posee también flavonoides y proantocianidoles. La efedrina es un simpaticomimético indirecto que induce liberación de catecolaminas por lo que incrementa la presión sanguínea (sistólica y diastólica) y mejora la contractilidad de la vejiga urinaria. Sobre el aparato respiratorio: acelera los movimientos respiratorios, estimula el centro respiratorio bulbar y actúa como broncodilatador. Puesto que atraviesa la barrera hematoencefálica, actúa como estimulante del SNC.. El consumo de efedra como componente de suplementos dietéticos ha dado lugar a algunos casos de vasculitis y miocarditis. Por otro lado, puesto que la efedrina eleva la glucemia, el consumo de esta droga por enfermos diabéticos, especialmente si se asocia con productos con cafeína (Cola nítida), puede originar graves problemas para el control de su enfermedad. En algunas ocasiones el contenido de esta planta en ciertos alimentos origina resultados positivos en el control de dopaje de deportistas. BOLDO Las hojas desecadas de Peumus boldus Mol. de la familia Monimiaceae, arbusto perenne originario de Chile, constituyen la droga conocida con el nombre de boldo. Se utilizan también las cortezas para la extracción del principio activo, el alcaloide boldina. Las hojas de boldo son de forma elíptica, cortamente pecioladas, con los bordes del limbo levemente enrollados. Su cara superior muestra numerosas prominencias apreciables a simple vista, formadas por pelos tectores agrupados formando manojos. El boldo contiene aceite esencial rico en hidrocarburos monoterpénicos: p-cimeno, á-pineno, y monoterpenos oxigenados: ascaridol, cineol o eucaliptol, linalol, etc. Alcaloides isoquinoleínicos tipo aporfina (0,25-0,5 %): principalmente boldina, acompañado de isoboldina, isocoridina, norisocoridina, etc. Contiene además flavonoides, cumarinas y resina. Las hojas de boldo poseen propiedades coleréticas, colagogas y diuréticas (no se sabe exactamente si es un verdadero diurético o simplemente un acuarético) debidas principalmente a la boldina. Presenta también actividad como estimulante hepático, sedante, demulcente urinario suave y antiséptico. Se ha utilizado en cálculos biliares, disfunciones hepáticas o de la vesícula biliar, en cistitis y en colelitiasis. Se han efectuado ensayos en animal de experimentación que demuestran la actividad colerética y laxante en ratas; un aumento de la secreción gástrica en perros; efecto protector hepático frente a algún agente hepatotóxico en ratón etc. Otros estudios también en animal han mostrado que algunos componentes del boldo relajan el músculo liso y prolongan el tránsito intestinal. En rata se ha observado un efecto hipotensor y depresor de la actividad miocárdica. La mayor parte de las investigaciones publicadas en la literatura científica se refieren a la boldina, principal componente de las hojas y cortezas de boldo, habiéndose llevado a cabo muy pocos trabajos con los extractos de la droga. De estos últimos destacamos que la administración de extracto seco de boldo prolonga el tiempo del tránsito oro-cecal en sujetos normales, lo que podría explicar su empleo. La boldina es un eficaz agente antioxidante y hepatoprotector ya que su toxicidad es muy baja. Se ha comprobado que origina una potente inhibición de la peroxidación en microsomas hepáticos humanos y carece de efecto sobre la actividad del citocromo P450 humano.

Así mismo se ha demostrado, en preparaciones frénico-diafragma de ratón, que la boldina produce un bloqueo en la trasmisión neuromuscular y este efecto puede ser debido a una interacción directa con el receptor postsináptico nicotínico. En cualquier caso, parece ser que el efecto del boldo sobre el flujo biliar no se debe solo a los alcaloides sino que existe un efecto sinérgico entre los diversos compuestos activos de la droga. Diversos ensayos de toxicidad tanto in vivo como in vitro parecen indicar que la droga carece de toxicidad. Se emplean en terapéutica asociaciones de boldo con otras drogas con actividad laxante como cáscara sagrada o ruibarbo, o con colagogos como la alcachofa y amargos como genciana, en problemas de pérdida de apetito, digestiones difíciles, estreñimiento, etc. El boldo ha demostrado su eficacia especialmente en los síntomas relacionados con el estreñimiento por lo que se usa como coadyuvante en dichos casos. El aceite esencial contiene 4-terpineol principio irritante y diurético. Contiene también ascaridol, compuesto bastante tóxico que posee propiedades antihelmínticas, lo que explica que antiguamente la droga se empleara con este fin. No se aconseja el empleo del aceite esencial de boldo. La Comisión E alemana indica el boldo en el tratamiento de dispepsias así como en espasmos del tracto gastrointestinal; destaca que el aceite esencial de las hojas contiene ascaridol, tóxico. Por tanto, a falta de ensayos de toxicidad crónica, se aconseja no administrar durante el embarazo. No debe emplearse en casos de obstrucción biliar o trastornos hepáticos graves. En litiasis únicamente bajo prescripción facultativa. Se emplea por vía oral y durante periodos de no mas de cuatro semanas. FUMARIA

Conocida con los nombres vulgares de fumaria, pañalitos del Niño Jesús o sangre de Cristo, entre otros, Fumaria officinalis L. (Fumariaceae) es una especie herbácea con los tallos ramificados y hojas alternas, abundante en el hemisferio norte. Las flores agrupadas en racimos, son pequeñas, zigomorfas, de color púrpura-violeta con una mancha mas oscura en la cima. Se utiliza la sumidad florida. Como principios activos contiene alcaloides isoquinoleínicos (0,3 %), principalmente protopina acompañado de criptopina y otros alcaloides como canadina, fumaricina, fumaritridina, etc. La droga contiene además flavonoides, ácidos fenólicos, mucilago, resina y sales potásicas. La fumaria presenta actividad estimulante biliar, es anfocolerética es decir regula el flujo biliar. Posee además propiedades diuréticas, depurativas y laxantes. Es además estimulante respiratorio y espasmolítico (acción debida, según parece, a la protopina). Se emplea en casos de dispepsias y disquinesias biliares, en litiasis, como colagogo y colerético, así como en estreñimientos o diarreas de origen biliar. Está indicada en el tratamiento de migrañas de origen hepatobiliar. Tradicionalmente se ha utilizado en

problemas cutáneos, especialmente eczemas crónicos y en conjuntivitis. La protopina posee propiedades antihistamínicas, hipotensoras y, a dosis bajas, sedantes. Sin embargo a dosis elevadas puede ser excitante y convulsionante. Es también antibacteriana. Una revisión de las publicaciones sobre fumaria muestra que son escasos los estudios que avalan su eficacia en problemas dermatológicos tipo eczemas o como laxante o diurético. No parecen haberse llevado a cabo muchos ensayos frente a placebo, aunque si existen datos empíricos, trabajos de experimentación animal y algún caso clínico publicados, que demuestran sus propiedades. En base a ello, en Alemania la Comisión E indica el empleo de F. officinalis en dolores cólicos que afectan a la vesícula o al sistema biliar, así como al tracto gastrointestinal. Se utiliza en estreñimiento y en espasmos biliares. Otras especies del género Fumaria como F. indica o F. parviflora, han mostrado un efecto protector frente a la hepatotoxicidad inducida por diversos agentes. AMAPOLA DE CALIFORNIA La droga está constituida por las partes aéreas de la especie Eschscholtzia californica Cham. Papaveraceae, planta anual originaria de California y empleada como planta ornamental que se caracteriza por la presencia de flores de color amarillo-anaranjado muy vistosas. Sus principios activos son de naturaleza alcaloídica, siendo los mayoritarios criptopina, eschsoltzina y californidina. Contiene además protopina y aporfinas. En los órganos subterráneos posee también benzofenantridinas (sanguinarina y celeritrina). Ensayos en animales han puesto de manifiesto actividad sedante sobre el SNC. La tintura de esta droga prolonga el sueño inducido por barbitúricos y disminuye la actividad motora en ratón. La tintura de la droga parece poseer efecto relajante de musculatura lisa pues actúa como espasmolítico en yeyuno de rata. Sin embargo, empleando cobayas, se ha observado que la criptopina induce un efecto estimulante uterino. No existen ensayos clínicos que avalen su eficacia, pero parece ser útil en trastornos menores del sueño, aumentando su duración y mejorando su calidad. Puede considerarse como un hipnótico no adictivo y tranquilizante. Se emplea por lo general, asociada a otras drogas activas sobre el SNC (valeriana, pasiflora, etc.). AMAPOLA

Papaver rhoeas L. (Papaveraceae). Planta herbácea muy común, distribuida por todo el mundo. La droga, constituida por las flores, se obtiene a partir de la flora espontánea. Contiene un elevado porcentaje de antocianósidos (cianidina-3-soforósido, cianina), alcaloides isoquinoleínicos (roeadina, una tetrahidrobenzazepina) y mucílagos. Se emplea en medicina tradicional en jarabes contra la tos y la ronquera. En infusión se emplea como sedante, analgésico y contra el insomnio. Se utiliza como excipiente para dar color a

preparaciones a base de mezclas de plantas. La Comisión E alemana indica su utilización para enfermedades y trastornos de las vías respiratorias, en casos de insomnio, como sedante y contra el dolor.

CELIDONIA Se utiliza en fitoterapia la parte aérea, en plena floración, de la planta Chelidonium majus L. Papaveraceae, planta que está ampliamente distribuida por Europa, Asia y América. Formando parte de su composición química figuran mas de 30 alcaloides isoquinoleínicos distintos (celidonina, sanguinarina, celeritrina, coptisina, berberina y protopina), mas abundantes en órganos subterráneos. Posee además ácidos orgánicos (málico y cítrico), ácido

celidónico, flavonoides, saponinas, carotenoides y látex con enzimas proteolíticos. Precisamente a la existencia de estos últimos, es debida su denominación de “hierba de las verrugas”, pues se ha empleado en medicina tradicional para eliminarlas. Se utiliza en alteraciones funcionales de la vesícula biliar y vías biliares por sus efectos espasmolíticos y colagogos. Presenta además un ligero efecto analgésico y sedante. Existen numerosos trabajos de investigación relacionados con la posible actividad anticancerosa e inmunomoduladora de esta planta. Sin embargo, en la actualidad, dichos estudios se centran en la actividad farmacológica de un derivado semisintético con ácido tiofosfórico de sus alcaloides (ukraina). Ensayos clínicos realizados frente a placebo han demostrado la eficacia de esta planta, asociada al rizoma de cúrcuma (Curcuma domestica Val. Zingeberaceae) en el tratamiento de dolores cólicos consecuentes a alteraciones del sistema biliar. Sin embargo no parecen tener efecto sobre la síntesis y eliminación de la bilis. El extracto es antibacteriano y antiviral. La celidonina posee actividad espasmolítica semejante a la papaverina y presenta actividad analgésica y sedante. Sobre íleon de cobaya celidonina, protopina y coptisina inducen efecto antiespasmódico. La berberina actúa como colagogo. En esta planta existen además otros alcaloides que actúan como revulsivo local: sanguinarina, inhibidor de la acetilcolinesterasa y celiritrina. La eficacia en el tratamiento de las verrugas parece ser debido a la acción antimicótica de la celidonina y al efecto revulsivo de sanguinarina y celeritrina. La Comisión E Alemana reconoce su actividad espasmolítica semejante a papaverina sobre el tracto digestivo superior por lo que la indica en trastornos espasmódicos de vías biliares y tracto gastrointestinal. La presencia en la droga de benzofenantridinas citotóxicas hace suponer que pueda presentar toxicidad en algunos casos. Se han detectado algunos casos de hepatitis aguda que remiten tras suspender el tratamiento con esta droga. HIDRASTIS

El hidrastis (Hydrastis canadiensis L., Berberidaceae) es una planta herbácea perenne cuyo rizoma, de olor desagradable y sabor amargo, ha sido empleado tradicionalmente como vasoconstrictor y hemostático. Contiene alcaloides isoquinoleínicos: hidrastina y berberina. La berberina posee actividad bacteriostática y bactericida, fungicida, antiviral y antiprotozoaria. Estudios recientes han demostrado además que inhibe la actividad de la COX-2 a través de una inhibición de sus factores de transcripción, proponiendo esta inhibición como mecanismo de acción para su actividad antiinflamatoria y antitumoral. Por otra parte, la berbamina, otro alcaloide del hidrastis, parece poseer actividad inmunosupresora en ratón. La berberina puede emplearse en diarreas bacterianas, infecciones parasitarias intestinales e infecciones oculares. BERBERIS Esta droga, que corresponde a la especie Berberis vulgaris L., (Berberidaceae) ha sido empleada en la medicina tradicional China como antiarrítmico y antihipertensivo y en medicina tradicional en Bulgaria, para el tratamiento de inflamaciones crónicas. Posee, como en el caso anterior, alcaloides isoquinoleínicos, principalmente berberina. Empleando animales de experimentación se ha puesto en evidencia que el extracto etanólico

de las raíces presenta actividad antiinflamatoria tanto aguda (test de la carragenina y zimosan) como crónica (artritis adyuvante) y el extracto acuoso, actividad antihistamínica y anticolinérgica (íleon de cobaya). BIBLIOGRAFÍA -

Benninger J, Schneider HT et al. Acute hepatitis induced by greater celandine (Chelidonium majus). Gastroenterology. 1999, 117(5): 1234-7. Colombo ML, Bosisio E. Pharmacological activities of Chelidonium majus L. (Papaveraceae). Pharmacol Res. 1996, 33(2): 127-34. Fukuda K. Hibiya Y, Mutoh M, et al. Inhibition by berberine of cyclooxygenase-2 transcriptional activity in human colon cancer cells. J Ethnopharmacol, 1999, 66(2): 227-33. Gilani AH, Janbaz KH, Akhtar MS. Selective protective effect of an extract from Fumaria parviflora on paracetamolinduced hepatotoxicity. Gen Pharmacol 1996, 27(6): 979-83. Gotteland M, Espinoza J, Cassels B, Speisky H. Effect of a dry boldo extract on oro-cecal intestinal transit in healthy volunteers. Rev Med Chil 1995, 123(8): 955-60. Hentschel C, Dressler S, Hahn EG. Fumaria officinalis (fumitory) - clinical applications. Fortschr Med 1995, 113(19): 291-2. Hiller KO, Ghorbani M, Schilcher-H. Antispasmodic and relaxant activity of chelidonine, protopine, coptisine, and Chelidonium majus extracts on isolated guinea-pig ileum. Planta Med 1998, 64(8): 758-60. Ivanovska N, Philipov S. Study on the anti-inflammatory action of Berberis vulgaris root extract, alkaloid fractions and pure alkaloids. Int J Immunopharmacol 1996, 18(10): 553-61. Kalix P The pharmacology of psychoactive alkaloids from ephedra and catha. J Ethnopharmacol 1991, 32(1-3): 201-8. Kang JJ, Cheng YW, Fu WM. Studies on neuromuscular blockade by boldine in the mouse phrenic nerve-diaphragm. Jpn J Pharmacol 1998, 76(2): 207-12. Kringstein P, Cederbaum AI. Boldine prevents human liver microsomal lipid peroxidation and inactivation of cytochrome P4502E1. Free Radic Biol Med 1995, 18(3): 559-63. Luo CN, Lin-X et al. Effect of berbamine on T-cell mediated immunity and the prevention of rejection on skin transplants in mice. J Ethnopharmacol 1998, 59(3): 211-5. Niederau C, Gopfert E The effect of chelidonium- and turmeric root extract on upper abdominal pain due to functional disorders of the biliary system. Results from a placebo-controlled double-blind study. Med Klin 1999, 94(8):425-30. Rao KS, Mishra SH. Antihepatotoxic activity of monomethyl fumarate isolated from Fumaria indica. J Ethnopharmacol 1998, 60(3): 207-13. Ros JJ, Pelders MG, De Smet PA A case of positive doping associated with a botanical food supplement. Pharm World Sci. 1999, 21(1): 44-6. Schafer HL, Schafer H, Schneider W, Elstner-EF Sedative action of extract combinations of Eschscholtzia californica and Corydalis cava. Arzneimittelforschung 1995, 45(2): 124-6. Shamsa F, Ahmadiani A, Khosrokhavar R Antihistaminic and anticholinergic activity of barberry fruit (Berberis vulgaris) in the guinea-pig ileum. J Ethnopharmacol 1999, 64(2): 161-6. Tavares DC, Takahashi CS. Evaluation of the genotoxic potential of the alkaloid boldine in mammalian cell systems in vitro and in vivo. Mutat Res 1994, 321(3): 139-45.