ALPROLIX ™

[factor IX de coagulación (recombinante), proteína de fusión a Fc] PUNTOS DESTACADOS DE LA Información de prescripción Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para el uso seguro y eficaz del ALPROLIX™. Consulte la Información de prescripción completa del ALPROLIX™ El ALPROLIX™ [factor IX de coagulación (recombinante), proteína de fusión a Fc], polvo liofilizado para solución inyectable intravenosa. Aprobación estadounidense inicial: [2014]

INDICACIONES Y USO El ALPROLIX™, factor IX de coagulación (recombinante), proteína de fusión a Fc, es un concentrado de factor IX de coagulación recombinante derivado del ADN, indicado para niños y adultos con hemofilia B para: • el control y la prevención de los episodios de hemorragia; • el tratamiento perioperatorio y • la profilaxis de rutina para prevenir o reducir los episodios frecuentes de hemorragias. El ALPROLIX™ no está indicado para la inducción de la inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B. (1)

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN Para uso intravenoso únicamente después de la reconstitución. Control y prevención de los episodios de hemorragia y tratamiento perioperatorio: • Cada vial de ALPROLIX™ contiene la cantidad indicada en la etiqueta de la potencia del factor IX de coagulación en unidades internacionales (UI). (2.1) • Una unidad por kilogramo de peso corporal de ALPROLIX aumentó la concentración de factor IX circulante en un 1% (UI/dl). (2.1) Dosis inicial: tipo de hemorragia

FIX circulante (UI/dl)

Intervalo de administración (horas)

Leve y moderada

30-60

Repita cada 48 horas según sea necesario

Grave

80-100

Considere repetir la dosis después de 6 a 10 horas, luego cada 24 horas durante 3 días, posteriormente cada 48 horas hasta que se logre la cicatrización

• La dosis de mantenimiento o la frecuencia de administración del ALPROLIX™ está determinada por el tipo de hemorragia y la recomendación del proveedor de servicios médicos tratante. (2.1) Profilaxis de rutina: 50 UI/kg una vez por semana o 100 UI/kg una vez cada 10 días. Ajuste el régimen de administración en función de la respuesta individual. (2.1)

PRESENTACIÓN Y CONCENTRACIONES El ALPROLIX™ está disponible como polvo liofilizado en frascos de un solo uso que contienen nominalmente 500, 1000, 2000 o 3000 unidades internacionales (UI). (3)

CONTRAINDICACIONES No se debe utilizar en personas que tienen antecedentes conocidos de reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, al producto o a sus excipientes.(4)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

• Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia. En caso de que se presenten síntomas, se debe suspender el uso del ALPROLIX™ y administrar el tratamiento correspondiente. (5.1)

• Puede producirse el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el ALPROLIX™. Realice una prueba que mida la concentración del inhibidor del factor IX si la concentración plasmática del factor IX no aumenta según lo esperado o si no se controla la hemorragia con la dosis adecuada. (5.2, 5.4) • El uso de los productos de factor IX se ha asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas. (5.3)

REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas frecuentes (incidencia ≥1%) de los estudios clínicos fueron dolor de cabeza y parestesia oral. (6) Para informar POSIBLES REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con Biogen Idec, Inc. al 1-800-456-2255 o con la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) al 1-800-FDA-1088 o visite www.fda.gov/medwatch

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS • Embarazo: No existen datos ni en humanos ni en animales. Se debe usar solo si es claramente necesario. (8.1) • Población pediátrica: En pacientes pediátricos menores de 12 años, la recuperación puede ser inferior y la depuración ajustada al peso corporal puede ser superior. Puede necesitarse un ajuste de la dosis. (8.4) Consulte la sección 17 para obtener la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE y la Información de prescripción para el paciente aprobado por la FDA Revisado: 03/2014

Información de prescripción COMPLETA: CONTENIDO* 1 2

INDICACIONES Y USO POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Pautas de administración 2.2 Reconstitución 2.3 Administración 3 PRESENTACIÓN Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Reacciones de hipersensibilidad 5.2 Anticuerpos neutralizantes (inhibidores) 5.3 Complicaciones tromboembólicas 5.4 Pruebas de laboratorio de control 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en estudios clínicos 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.2 Trabajo de parto y parto 8.3 Madres que amamantan 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA 13.1 Carcinogenia, mutagenia, esterilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 15 REFERENCIAS 16 PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE *No están enumeradas las secciones o subsecciones omitidas de la Información de prescripción completa.

Información de prescripción COMPLETA 1 INDICACIONES Y USO El ALPROLIX™, factor IX de coagulación (recombinante), proteína de fusión a Fc, es un concentrado de factor IX de coagulación recombinante derivado del ADN, indicado para niños y adultos con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX) para: • el control y la prevención de los episodios de hemorragia, • el tratamiento perioperatorio, y • la profilaxis de rutina para prevenir o reducir los episodios frecuentes de hemorragias. El ALPROLIX™ no está indicado para la inducción de la inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B [consulte la sección Advertencias y precauciones (5.3)].

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN Para uso intravenoso únicamente después de la reconstitución 2.1 Pautas de administración • Inicie el tratamiento con el ALPROLIX™ bajo supervisión de un profesional de la salud calificado que tenga experiencia en el tratamiento de la hemofilia B. • La dosis y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia del factor IX, el lugar y la magnitud de la hemorragia, y el estado clínico del paciente. • Puede existir una variación en los pacientes en cuanto a la farmacocinética (por ejemplo, vida media, recuperación in vivo) y las respuestas clínicas. Establezca la dosis y la frecuencia del ALPROLIX™ en función de la respuesta clínica individual. La etiqueta de cada vialdel ALPROLIX™ indica la potencia del factor IX en unidades internacionales (UI). La potencia del ALPROLIX™ se asigna mediante un ensayo de coagulación de una fase, in vitro, basado en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), calibrado con el patrón internacional de la Organización Mundial de la Salud (WHO [OMS]) para los concentrados del factor IX. • Las mediciones de la actividad del factor IX en el laboratorio clínico pueden estar afectadas por el tipo de reactivo del TTPa o el patrón de laboratorio utilizado [consulte la sección Advertencias y precauciones (5.4)]. Una UI del ALPROLIX™ por kilogramo de peso corporal aumenta la concentración circulante de factor IX en un 1% (UI/dl). Calcule la dosis requerida o el aumento máximo esperado in vivo en la concentración del factor IX expresado en UI/dl (o porcentaje del normal) mediante las siguientes fórmulas: UI/dl (o % del normal) = [dosis total (UI)/peso corporal (kg)] x recuperación (UI/dl por UI/kg) O Dosis (UI) = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor IX (UI/dl o, % del normal) x recíproca de la recuperación (UI/kg por UI/dl) • Puede ser necesario un ajuste de la dosis en pacientes pediátricos menores de 12 años [consulte la sección Uso en poblaciones específicas (8.4)]. Para pacientes de 12 años de edad o más, generalmente no se requiere el ajuste de la dosis. Control y prevención de los episodios de hemorragia La dosificación de ALPROLIX™ para el control y la prevención de los episodios de hemorragia se proporciona en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosificación para el control y la prevención de los episodios de hemorragia Tipo de hemorragia

Leve y moderada Por ejemplo: hemartrosis no complicada, músculo superficial (excepto psoas ilíaco) sin compromiso neurovascular, tejido blando superficial, membranas mucosas Grave Por ejemplo: psoas ilíaco y músculo profundo con lesión neurovascular, o pérdida de sangre sustancial; faríngea, retrofaríngea, retroperitoneal, SNC

Concentración circulante del factor IX requerida (UI/dl o % del normal)

30-60

Intervalo de administración (horas)

Repita cada 48 horas si existe más evidencia de hemorragia

Considere repetir la dosis después de 6 a 10 horas y luego cada 24 horas durante los primeros 3 días.

80-100

Debido a la vida media larga del ALPROLIX™, la dosis se puede reducir y la frecuencia de administración puede prolongarse después del día 3 a cada 48 horas o más hasta que la hemorragia se detenga y se logre la cicatrización.

Tratamiento perioperatorio La dosificación del ALPROLIX™ para el tratamiento perioperatorio se proporciona en la Tabla 2. Tabla 2: Dosificación para el tratamiento perioperatorio Tipo de cirugía

Menor (incluye la extracción dental sin complicaciones)

Concentración circulante del factor IX requerida (UI/dl o % del normal)

50 a 80

Mayor

Intervalo de administración (horas)

Una infusión única puede ser suficiente. Repita según sea necesario después de 24 a 48 horas hasta que la hemorragia se detenga y se logre la cicatrización. Considere repetir la dosis después de 6 a 10 horas y luego cada 24 horas durante los primeros 3 días.

60 a 100 (concentración inicial)

Debido a la vida media larga del ALPROLIX™, la dosis se puede reducir y la frecuencia de administración postquirúrgica puede prolongarse después del día 3 a cada 48 horas o más hasta que la hemorragia se detenga y se logre la cicatrización.

Profilaxis de rutina • Los regímenes iniciales recomendados son 50 UI/kg una vez por semana o 100 UI/kg una vez cada 10 días. • Ajuste el régimen de administración en función de la respuesta individual. 2.2 Reconstitución 1. Utilice la técnica aséptica (limpia y sin gérmenes) y una superficie de trabajo plana durante el procedimiento de reconstitución. 2. Deje que el vialdel ALPROLIX™ y la jeringa precargada de diluyente alcancen la temperatura ambiente antes del uso. 3. Retire la tapa plástica del vial y pase una toalla desechable impregnada con alcohol sobre el tapón de goma del vial. Deje que el tapón de goma se seque. 4. Retire por completo la parte posterior del envase del adaptador del vialquitando la tapa. No retire el 4 adaptador del vialdel envase ni toque el interior del envase del adaptador. 5. Coloque el vialsobre una superficie plana y utilice una mano para sostenerlo firmemente el vial. Use la otra mano para colocar el adaptador del frasco sobre 5 el vial. Coloque el pico del adaptador directamente por encima del centro del tapón de goma y empuje el adaptador hacia abajo hasta que el pico punce el centro del tapón de goma y quede completamente insertado. 6. Levante y retire la cubierta del envase del adaptador 6 del vial y deseche la cubierta. 7. Sostenga el vástago del émbolo tomándolo del disco circular. Coloque la punta del vástago del émbolo en el extremo de la jeringa. Gire en sentido horario hasta que quede firmemente unido. Utilice únicamente 7 la jeringa del diluyente provista en el envase del ALPROLIX™. 8. Con una mano, sostenga la jeringa del diluyente por la parte estriada directamente por debajo de la tapa, con la tapa hacia arriba. No lo utilice si se ha retirado la tapa o si no está firmemente colocada. 9. Con la otra mano, tome la tapa y dóblela en un ángulo de 90° hasta que se separe. Al separarse la tapa verá la punta de vidrio de la jeringa. No toque la punta de vidrio de la jeringa ni la parte interna de la tapa. 10. Con el vial apoyado sobre una superficie plana, inserte la punta de la jeringa en el orificio del adaptador. Gire la jeringa en sentido horario hasta que quede unida firmemente al adaptador. 11. Empuje lentamente el vástago del émbolo para inyectar todo el diluyente en el vial. El vástago del émbolo puede levantarse ligeramente después de este proceso. Esto es normal. 12. Con la jeringa aún conectada al adaptador, remueva suavemente el vialhasta que el producto se disuelva completamente. La solución final debe ser transparente a ligeramente opalescente e incolora. No agite. No utilice el ALPROLIX™ reconstituido si contiene partículas visibles o está turbio. 13. Asegúrese de que el vástago del émbolo se haya empujado completamente. Invierta el vial. Jale lentamente el vástago del émbolo para extraer la solución hacia la jeringa. Tenga cuidado de no jalar el vástago del émbolo totalmente fuera de la jeringa. 14. Desenrosque suavemente la jeringa del adaptador del vialy deseche el vialcon el adaptador aún conectado. No toque la punta de la jeringa ni la parte interna de la tapa. 15. Utilice el ALPROLIX™ reconstituido lo más pronto posible, antes de las 3 horas después de la reconstitución. Protéjalo de la luz solar directa. No lo refrigere después de la reconstitución.

Para combinar dos o más viales ALPROLIX™, después del paso 12, siga estos pasos de combinación: 1. Retire la jeringa del diluyente del adaptador del vialgirándola en sentido anti horario hasta que se separe completamente. No separe la jeringa del diluyente o la jeringa luer lock grande hasta estar preparado para conectar la jeringa luer lock grande al vialsiguiente (con el adaptador del vialconectado). 2. Deje el adaptador del vialunido al vial ya que se necesita para conectar una jeringa luer lock grande. 3. Conecte otra jeringa luer lock grande girándola en sentido horario hasta que quede firmemente en su lugar. 4. Tire lentamente del vástago del émbolo para extraer la solución hacia la jeringa. 5. Repita este procedimiento de acumulación con cada vial necesario para obtener la dosis requerida. Una vez que ha reunido la dosis requerida, proceda a la administración con la jeringa luer lock grande. 2.3 Administración Para inyección intravenosa exclusivamente • Inspeccione visualmente la solución del ALPROLIX™ para comprobar que no haya partículas y cambio de color antes de la administración. No lo utilice si observa partículas o cambio de color. • No administre el ALPROLIX™ reconstituido en los mismos catéteres o envases de otros medicamentos. Pasos para la administración: 1. Una la jeringa al extremo del conector del catéter del equipo de infusión girando en sentido horario hasta que esté firmemente en su lugar. 2. Empuje el émbolo hasta que salga todo el aire de la jeringa y el ALPROLIX™ alcance el extremo del catéter del equipo de infusión. No permita que el ALPROLIX™ pase a la aguja. 3. Retire la cubierta protectora de la aguja del catéter del equipo de infusión. 4. Realice la infusión intravenosa en bolo. La velocidad de administración se debe determinar según el nivel de comodidad del paciente y no debe ser más rápida que 10 ml por minuto. Después de inyectar el ALPROLIX™, retire y deseche adecuadamente el equipo de infusión.

3 PRESENTACIÓN Y CONCENTRACIONES El ALPROLIX™ está disponible como polvo liofilizado en viales de un solo uso que contienen nominalmente 500, 1000, 2000 o 3000 unidades internacionales (UI) por vial. La potencia real del factor IX está indicada en cada vial del ALPROLIX™.

4 CONTRAINDICACIONES El ALPROLIX™ está contraindicado en personas que tienen antecedentes conocidos de reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, al producto o sus excipientes [consulte la sección Descripción (11)].

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Reacciones de hipersensibilidad Se han reportado reacciones de hipersensibilidad del tipo alérgicas, como la anafilaxia, con los productos de reemplazo del factor IX y son posibles con el ALPROLIX™. Los signos tempranos de reacciones alérgicas, que pueden llevar a la anafilaxia, pueden incluir angioedema, opresión en el pecho, hipotensión, erupción, náuseas, vómitos, parestesia, inquietud, sibilancia y disnea. Suspenda el uso del ALPROLIX™ si se presentan síntomas de hipersensibilidad y comience el tratamiento apropiado.

5.2 Anticuerpos neutralizantes (inhibidores) Se ha reportado la formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor IX durante la terapia de reemplazo del factor en el tratamiento de la hemofilia B. Monitoree a todos los pacientes regularmente mediante observaciones clínicas y pruebas de laboratorio adecuadas para comprobar que no han desarrollado inhibidores [consulte la sección Advertencias y precauciones (5.4)]. Se ha reportado una asociación entre la aparición del inhibidor del factor IX y las reacciones alérgicas.1 Evalúe la presencia de un inhibidor en los pacientes que experimentan reacciones alérgicas. Observe de cerca a los pacientes para comprobar que no presenten signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad aguda, especialmente durante las fases tempranas de exposición al producto. Las personas con inhibidores del factor IX pueden tener un mayor riesgo de anafilaxia con el uso subsiguiente del ALPROLIX™. 5.3 Complicaciones tromboembólicas El uso de productos de factor IX se ha asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, especialmente en personas que reciben una infusión continua a través de un catéter venoso central. El ALPROLIX™ se debe administrar como una infusión en bolo durante varios minutos [consulte la sección Posología y administración (2.3)]. No se ha estudiado la seguridad de la administración del ALPROLIX™ mediante infusión continua. 5.4 Pruebas de laboratorio de control • Para confirmar que se lograron y se mantienen las concentraciones adecuadas del factor IX, controle la actividad plasmática del factor IX mediante un ensayo de coagulación de una fase [consulte la sección Posología y administración (2.1)]. Los resultados del factor IX pueden estar afectados por el tipo de reactivo del TTPa utilizado. La medición con un ensayo de coagulación de una fase que utiliza un reactivo de TTPa con caolín probablemente dará como resultado una subestimación del nivel de actividad. • Compruebe el desarrollo de inhibidores del factor IX si los niveles de actividad esperados del factor IX en el plasma no se alcanzan o si no se controla la hemorragia con la dosis recomendada del ALPROLIX™. Realice un ensayo de Bethesda para determinar si están presentes los inhibidores del factor IX.

6 REACCIONES ADVERSAS Dolor de cabeza y parestesia oral fueron las reacciones adversas frecuentes (incidencia ≥1%) reportadas en los estudios clínicos. 6.1 Experiencia en estudios clínicos Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en estudios clínicos de otro fármaco, y posiblemente no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. En el estudio clínico multicéntrico, prospectivo y abierto con el ALPROLIX™, se evaluaron 123 pacientes tratados previamente (PTP, expuestos a un producto que contiene factor IX durante ≥100 días de exposición) 115 sujetos tratados durante al menos 26 semanas y 56 sujetos tratados durante al menos 52 semanas. Sereportaron reacciones adversas (RA) en 10 de 119 (8.4%) sujetos tratados con profilaxis de rutina o terapia episódica (a demanda). Se resumen en la Tabla 3. Ningún sujeto se retiró del estudio debido a una reacción adversa. En el estudio no se detectaron inhibidores ni se informó ningún evento de anafilaxia.

Tabla 3: Resumen de reacciones adversas Grupo de órganos o sistema

Reacciones adversas (RA)

Número de sujetos (%) N=119*

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza Mareos Disgeusia

2 (1.7) 1 (0.8) 1 (0.8)

Trastornos gastrointestinales

Parestesia oral Mal aliento

2 (1.7) 1 (0.8)

Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración

Cansancio Dolor en el lugar de la infusión

1 (0.8) 1 (0.8)

Trastornos cardíacos

Palpitaciones

1 (0.8)

Trastornos renales y urinarios

Uropatía obstructiva

1 (0.8)

Trastornos vasculares

Hipotensión

1 (0.8)

*119 pacientes tratados previamente (PTP) con profilaxis de rutina o terapia episódica (a demanda)

Se reportó una uropatía obstructiva en un sujeto con hematuria que desarrolló un coágulo obstructivo en el sistema colector urinario. El evento se resolvió con hidratación y el sujeto continuó en tratamiento profiláctico con del ALPROLIX™. No se estableció una relación causal de la formación del coágulo con el ALPROLIX™.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Categoría C para embarazo No se realizaron estudios sobre reproducción animal con el ALPROLIX™. Tampoco se conoce si el ALPROLIX™ puede provocar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad de reproducción. El ALPROLIX™ se debe administrar a una mujer embarazada solo si es totalmente necesario. 8.2 Trabajo de parto y parto No hay información disponible sobre el efecto de la terapia de reemplazo del factor IX sobre el trabajo de parto y el parto. Se debe utilizar únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. 8.3 Madres que amamantan Se desconoce si el ALPROLIX™ se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución si se administra el ALPROLIX™ a una mujer que amamanta. 8.4 Uso pediátrico Se ha evaluado la seguridad, la eficacia y la farmacocinética del ALPROLIX™ en pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores, tratados previamente. No se requiere un ajuste de la dosis para los adolescentes. Los niños menores de 12 años pueden tener una depuración mayor del factor IX ajustada al peso corporal, una vida media más corta y una recuperación inferior. Quizás sea necesaria una dosis más alta por kilogramo de peso corporal o una administración más frecuente en estos pacientes [consulte la sección Farmacología clínica (12.3)]. El uso del ALPROLIX™ en niños menores de 12 años está respaldado por el estudio clínico del ALPROLIX™ en sujetos de 12 años y mayores, y por los datos provisionales farmacocinéticos y de seguridad del estudio de sujetos pediátricos que incluye 8 sujetos de 2 a 5 años de edad y 15 sujetos de 6 a 11 años de edad que se expusieron durante una mediana de 21.3 semanas (de 1.1 a 45.7 semanas). El perfil de seguridad en sujetos menores de 12 años es aceptable. La eficacia se puede extrapolar de los datos farmacocinéticos a los sujetos < 2 años de edad [consulte la sección Farmacología clínica (12.3)].

8.5 Uso geriátrico Los estudios clínicos del ALPROLIX™ no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos de 65 años y mayores para determinar si respondían o no de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

11 DESCRIPCIÓN El factor IX de coagulación (recombinante), proteína de fusión a Fc (FcFIXr), el ingrediente activo en del ALPROLIX™, es una proteína del factor IX de la coagulación recombinante que consiste en la secuencia del factor IX de coagulación humano unido covalentemente al dominio Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1). La parte del factor IX de FcFIXr tiene una secuencia primaria de aminoácidos que es idéntica a la forma alélica de Thr148 del factor IX derivado del plasma y tiene propiedades estructurales y funcionales similares al factor IX endógeno. El dominio Fc de FcFIXr contiene las regiones bisagra, CH2 y CH3 de la IgG1. FcFIXr contiene 867 aminoácidos con un peso molecular de aproximadamente 98 kilodaltones. El ALPROLIX™ no deriva de la sangre humana y no contiene conservantes. La proteína de fusión a Fc del factor IX recombinante se expresa en una estirpe celular de riñón embrionario humano (HEK), que produce FcFIXr en un medio de cultivo celular definido que no contiene proteínas derivadas de orígenes animales o humanos. El proceso de purificación para FcFIXr no incluye el uso de un reactivo de anticuerpo monoclonal. Para mejorar la seguridad vírica, el proceso de purificación incorpora un paso de nanofiltración y un paso de purificación por cromatografía en columna que se han validado para la depuración vírica. El contenido de proteína de fusión a Fc de factor IX activado (FcFIXa) está limitado a ≤0.035 por ciento mol FcFIXa/FcFIX. El ALPROLIX™ es un polvo compacto estéril, apirógeno, sin conservantes, blanco a blancuzco, liofilizado para la reconstitución con el diluyente provisto para la inyección intravenosa. Después de la reconstitución, la solución tiene un aspecto transparente a ligeramente opalescente y contiene los excipientes: sacarosa, manitol, cloruro de sodio, L-histidina y polisorbato 20. El ALPROLIX™ está disponible en viales de un solo uso que contienen la cantidad indicada en la etiqueta de la actividad del factor IX, expresada en unidades internacionales. Cada vial contiene nominalmente 500 UI, 1000 UI, 2000 UI o 3000 UI.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción El ALPROLIX™ es una proteína de fusión recombinante que reemplaza temporalmente el factor IX de la coagulación faltante necesario para una hemostasia eficaz. El ALPROLIX™ contiene la región Fc de la IgG1 humana, que se une al receptor Fc neonatal (FcRn). FcRn es parte de una vía natural que demora la degradación lisosómica de las inmunoglobulinas al devolverlas a la circulación y prolongar su vida media plasmática. 12.2 Farmacodinámica La hemofilia B es un trastorno de la coagulación caracterizado por una deficiencia del factor IX funcional de la coagulación (FIX), que provoca un tiempo de coagulación prolongado en el ensayo de tromboplastina parcial activada (TTPa), una prueba in vitro establecida para la actividad biológica del factor IX. El tratamiento con el ALPROLIX™ acorta el TTPa durante el período de administración de la dosis eficaz.

12.3 Farmacocinética Se evaluó la farmacocinética (FC) del ALPROLIX™ (FcFIXr) en 22 sujetos que recibieron una infusión intravenosa en 10 minutos de una dosis única de 50 UI/kg. Los parámetros farmacocinéticos (Tabla 4) se basaron en la actividad plasmática del FIX medida a través del ensayo de coagulación de una fase. Se tomaron muestras de sangre para los análisis de FC antes de la administración de la dosis y en 11 puntos temporales hasta las 240 horas (10 días) después de la administración de la dosis. Los datos FC demuestran que el ALPROLIX™ tiene una vida media circulante larga. Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos (media aritmética, CV) Parámetros FC

FcFIXr (50 UI/kg) (N = 22)

Cmáx (UI/dl)

46.04 (68.3%)

ABCinf (h*UI/dl)

1619.1 (26.1%)

DEP (ml/kg/h)

3.304 (28.4%)

Vee (ml/kg)

327.0 (28.2%)

T1/2 terminal (h)

86.52 (37.2%)

TMP (h)

101.96 (29.7%)

RI (UI/dl por UI/kg)

1.0154 (58.7%)

Tiempo hasta 1% de actividad de FIX (d)

11.489 (23.8%)

Abreviaciones: RI = recuperación incremental; ABCinf = área bajo la curva de tiempo de la actividad de FIX; T1/2 = vida media de eliminación; TMP = tiempo medio de permanencia; DEP = depuración ajustada al peso corporal; Vee = volumen de distribución ajustado al peso corporal en estado estable, Tiempo hasta el 1% de actividad de FIX = tiempo estimado en días después de la dosis cuando la actividad del FIX ha disminuido a 1 UI/dl aproximadamente con respecto al valor inicial

El perfil FC del ALPROLIX™ fue estable durante la administración de dosis repetidas como lo demuestran los parámetros FC comparables en la semana 26. Los parámetros FC después de una dosis de 100 UI/kg del ALPROLIX™ se evaluaron en un subgrupo de 27 sujetos. Para este subgrupo, la depuración media del fármaco (DEP) fue 2.65 (21.7%) ml/kg/h, la actividad máxima (Cmáx) fue 99.89 UI/dl (20.1%) y el tiempo hasta el 1% de actividad de FIX fue 15.8 días (21.3%). Farmacocinética pediátrica y en adolescentes Los parámetros farmacocinéticos (FC) del ALPROLIX™ (FcFIXr) se determinaron en los adolescentes (de 12 a 17 años) y niños (de 2 a 11 años), en estudios abiertos y multicéntricos de pacientes tratados previamente [consulte la sección Uso en poblaciones específicas (8.4)]. Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos después de una infusión intravenosa de 10 minutos en 11 adolescentes evaluables que recibieron una dosis única del ALPROLIX™. Las muestras para FC se recolectaron antes de la administración de la dosis y en múltiples puntos temporales hasta las 336 horas (14 días) después de la administración de la dosis. En un estudio aparte, se evaluaron los parámetros farmacocinéticos después de una infusión intravenosa de 10 minutos en 18 niños evaluables (de 2 a 11 años) que recibieron una dosis única del ALPROLIX™. Las muestras para FC se recolectaron antes de la administración de la dosis y en múltiples puntos temporales hasta las 168 horas (7 días) después de la administración de la dosis. Los parámetros FC para del ALPROLIX™ se calcularon en función de la actividad plasmática del FIX a través del perfil de tiempo. La Tabla 5 presenta los parámetros FC calculados de los datos pediátricos de 29 sujetos de 2 a 17 años de edad. En comparación con los adultos, la recuperación incremental pareció ser inferior y la depuración ajustada al peso corporal pareció ser superior en los niños menores de 12 años. Esto puede traer como consecuencia la necesidad de una dosis por kg de peso corporal y ajustes de los intervalos en los niños menores de 12 años [consulte la sección Uso en poblaciones específicas (8.4)].

Tabla 5: Comparación de los parámetros farmacocinéticos de FcFIXr según la edad Parámetros FC1

2 a 5 años (N = 5)

6 a 11 años (N = 13)

12 a 17 años (N = 11)

0.5980 (15.7%)

0.7422 (29.2%)

0.8929 (36.4%)

ABC/Dosis (UI·h/dl por UI/kg)

23.18 (15.9%)

29.38 (26.6%)

30.23 (22.2%)

T½ (h)

66.40 (32.1%)

72.23 (23.1%)

83.59 (19.1%)

TMP (h)

80.52 (22.3%)

84.06 (18.6%)

95.13 (19.4%)

DEP (ml/h/kg)

4.406 (16.8%)

3.613 (25.1%)

3.483 (25.6%)

Vee (ml/kg)

349.0 (19.2%)

303.0 (28.5%)

326.0 (24.9%)

RI (UI/dl por UI/kg)

Los parámetros FC se presentan en media aritmética (CV%) Abreviaciones: RI = recuperación incremental; ABC = área bajo la curva de tiempo de la actividad de FIX; T ½= vida media de eliminación; TMP = tiempo medio de permanencia; DEP = depuración ajustada al peso corporal; Vee = volumen de distribución ajustado al peso corporal en estado estable 1

13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA 13.1 Carcinogenia, mutagenia, esterilidad No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del ALPROLIX™ o estudios para determinar los efectos del ALPROLIX™ en la genotoxicidad o la fecundidad. Se completó una evaluación del potencial carcinogénico del ALPROLIX™ y no se ha identificado ningún riesgo carcinogénico por el uso del producto.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS Se evaluo la seguridad y la eficacia del ALPROLIX™ se evaluó en un estudio clínico multicéntrico, prospectivo y abierto que comparó dos regímenes de tratamiento profiláctico (intervalo semanal fijo e intervalo individualizado) con el tratamiento episódico (a demanda); que determinó eficacia hemostática en el tratamiento de los episodios de hemorragia; y que determinó la eficacia hemostática durante el tratamiento perioperatorio de sujetos que se sometieron a procedimientos de cirugía mayor. Se realizó el seguimiento hasta las 77 semanas de 123 pacientes tratados previamente (PTP) con hemofilia B grave (≤ 2% de actividad del FIX endógeno) y que tenían de 12 a 71 años de edad. Sesenta y tres sujetos en el grupo de intervalo semanal fijo recibieron el ALPROLIX™ para profilaxis de rutina con una dosis inicial de 50 UI/kg. La dosis se ajustó para mantener la concentración mínima de FIX entre el 1% y el 3% por encima del valor inicial o más alta, como se indica clínicamente para prevenir la hemorragia. Cincuenta sujetos requirieron al menos un ajuste de la dosis y el número de la mediana de los ajustes de la dosis fue uno. La dosis mediana general en el estudio fue 45.2 UI/kg (rango intercuartílico: 38.1, 53.7). La dosis semanal mediana durante los últimos 6 meses en el estudio en 58 sujetos que estuvieron en el estudio durante al menos 9 meses fue 40.7 UI/kg (rango intercuartílico: 32.3, 54.1). Veintinueve sujetos en el grupo de intervalo individualizado recibieron el ALPROLIX™ para profilaxis de rutina con una dosis de 100 UI/kg cada 10 días, con el intervalo ajustado para mantener la concentración mínima de FIX entre el 1% y el 3% por encima del valor inicial o más alta, como se indica clínicamente para prevenir la hemorragia. El intervalo mediano general en el estudio fue 12.5 días (rango intercuartílico: 10.4, 13.4). El intervalo mediano durante los últimos 6 meses en el estudio en 26 sujetos que estuvieron en el estudio durante al menos 9 meses fue 13.8 días (rango intercuartílico: 10.5, 14.0). Veintisiete sujetos recibieron el ALPROLIX™ según fue necesario para el tratamiento de los episodios de hemorragia en el grupo de tratamiento episódico (a demanda).

Doce sujetos recibieron el ALPROLIX™ para el tratamiento perioperatorio en 14 procedimientos de cirugías significativas. Se definió a la cirugía significativa como cualquier procedimiento quirúrgico con o sin anestesia general en el cual se penetró y se expuso una cavidad corporal importante o se produjo un deterioro considerable de las funciones físicas o fisiológicas. Cuatro sujetos en este grupo no participaron en los otros grupos. Control y prevención de los episodios de hemorragia Se observaron 636 eventos de hemorragia en 114 sujetos en los grupos de profilaxis con intervalo semanal fijo, profilaxis con intervalo individualizado y tratamiento episódico (a demanda). La dosis total mediana para tratar un episodio de hemorragia fue 46.99 UI/kg (rango intercuartílico: 33.33, 62.50). Los sujetos registraron una evaluación de la respuesta a cada inyección a las 8-12 horas después del tratamiento. La eficacia en el control de la hemorragia se resume en la Tabla 6. Tabla 6: Eficacia en el control de la hemorragia Episodios de hemorragia nuevos

(n=636)

Número de inyecciones para tratar los episodios de hemorragia 1 inyección

575 (90.4%)

2 inyecciones

44 (6.9%)

3 inyecciones

17 (2.7%)

Respuesta* a la primera inyección

(n=613)

Excelente o buena

513 (83.7%)

Moderada

90 (14.7%)

Sin respuesta

10 (1.6%)

*Excelente: abrupto alivio del dolor o mejora en los signos de la hemorragia; buena: claro alivio del dolor o mejora en los signos de la hemorragia pero que posiblemente requirió otra inyección en 1-2 días; moderada: probable o ligero efecto beneficioso y que requirió más de una inyección; sin respuesta: sin mejora o agravamiento. La respuesta se evaluó a las 8 horas aproximadamente después del tratamiento.

Profilaxis de rutina Mediante un modelo binomial negativo, se observó una reducción en la tasa de hemorragia anualizado (THA) del 83% (76-89%) para sujetos en el grupo de intervalo semanal fijo y una reducción del 87% (80-92%) para sujetos en el grupo de intervalo individualizado en comparación con el grupo de tratamiento episódico (a demanda). La duración mediana del tratamiento en el estudio fue 51.4 semanas (rango