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Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia. Comunicación a profesionales sanitarios sobre ANTIPSICOTICOS CLASICOS Y MORTALIDAD EN ANCIANOS CON DEMENCIA Alerta No 10 Junio 2009 La geriatría es una rama de la medicina que se encuentra en constante desarrollo, pues los ancianos representan un porcentaje cada vez más elevado de la población mundial. Como consecuencia, los profesionales sanitarios deben resolver los problemas clínicos terapéuticos específicos que ocurren en esta etapa de la vida 1. Durante la ancianidad o vejez, se desencadenan múltiples modificaciones estructurales y funcionales que convierten, a este grupo especial de la población, en personas muy sensibles a la aparición de reacciones adversas medicamentosas (RAM). Por lo que, sin lugar a dudas, el uso racional de fármacos en el adulto mayor, repercute de forma importante en su calidad de vida 1, 2. Existen numerosas razones que permiten entender mejor la elevada vulnerabilidad de este grupo etáreo a la aparición de RAM: se observan alteraciones en la farmacocinética (absorción, distribución, biotransformación y excreción) de diversos fármacos, cambios farmacodinámicos, menor masa muscular, existencia de múltiples tratamientos farmacológicos, mal cumplimiento del régimen terapéutico, entre otras causas 1, 2. Según estudios realizados en algunos países desarrollados, el número consumido en ancianos es aproximadamente de 5 fármacos diferentes por paciente cada semana, y entre el 15 y 25 % de los que se encuentran hospitalizados, presentan algún tipo de RAM. Dentro de los fármacos que más consumen se encuentran: los que actúan a nivel cardiovascular (55 %), en el sistema nervioso central (14 %) y los analgésicos no opioides (10 %) 1, 2, 3. También se conoce que los trastornos mentales representan una causa importante de discapacidad y, traen como consecuencia la implementación de tratamientos farmacológicos. Este hecho pudiera justificar, de alguna manera, que los psicofármacos se encuentren entre los grupos de medicamentos más prescriptos en el adulto mayor, y dentro de ellos, los antipsicóticos se usan con relativa frecuencia. Es por ello, se impone la necesidad que todos los profesionales sanitarios conozcan mejor sobre el perfil beneficio / riesgo de estos productos 2, 3.

2 Desde el punto de vista químico los antipsicóticos se clasifican de la siguiente manera: Categorías Estructura química Antipsicóticos Fenotiacinas: a) dimetílicas clásicos o convencionales b) piperacinicas c) piperidínicas Butirofenonas.

Antipsicóticos atípicos.

Ejemplos Clorpromacina, Levomepromacina. Trifluoperacina, Flufenacina. Tioridacina Haloperidol. Droperidol.

Tioxantenos: a) alifáticos b) piperacinicos

Clorprotixeno. Tiotixeno, Clopentizol.

Dibencepinas: a) Dibenzoxacepina b) Dibensodiacepina Benzizoxazol Otros

Loxapina Olanzapina y Clozapina. Risperidona Sulpiride, Remoxiprida, Quetiapina.

Los antipsicóticos clásicos o convencionales, constituyen un grupo heterogéneo de compuestos químicos, eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos de la conducta, la demencia, y otras alteraciones psíquicas 4. Son antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2, que se localizan principalmente en estructuras del Sistema Nervioso Central (SNC), tales como: sistema límbico (amígdala, núcleo acubens, tubérculo olfatorio), zona quimiorreceptora o del disparo emético bulbar y ganglios basales. Por tal motivo, comparten muchas acciones farmacológicas, aplicaciones terapéuticas y RAM comunes4, 6. La selectividad de estos compuestos por los receptores D2 es escasa, también bloquean los alfa 1 vasculares, triptaminérgicos, muscarínicos e histaminérgicos H1 4, 5, 6 . Independientemente de su acción antipsicótica, poseen un importante efecto sedante y ansiolítico, fundamentalmente al inicio del tratamiento, y con el transcurso de semanas se desarrolla tolerancia. Sin embargo, sus efectos adversos autonómicos y neurológicos, limitan el uso de los mismos en la ansiedad4, 6. Por regla general, perturban la actividad motora espontánea, y pueden provocar rigidez muscular, bradiscinesia, entre otras alteraciones del movimiento 4, 5, 6. La mayoría de los antipsicóticos clásicos, poseen una absorción variable y en ocasiones errática, fundamentalmente cuando se administran por vía oral. La biodisponibilidad de los preparados inyectables, aumenta de 4 a 10 veces durante su administración por vía intramuscular. Poseen una elevada liposolubilidad, que favorece se acumulen ampliamente por tejidos como el cerebro, pulmón, entre otros. Durante el metabolismo, sufren reacciones de oxidación mediadas por oxidasas microsómicas del citocromo P450 a nivel hepático. Muchos de los compuestos obtenidos, se transforman en metabolitos más polares o hidrosolubles favoreciéndose la excreción de los productos finales a nivel renal y biliar mayormente 4, 5, 6. Se deben tener presentes precauciones generales durante la prescripción de estos fármacos: realizar electrocardiograma para excluir alteraciones como prolongación del intervalo QT; repetir periódicamente (cada 6 meses como mínimo). La dosis se debe incrementar lentamente y no más de una vez por semana. Evaluar regularmente frecuencia del pulso, tensión arterial y temperatura; asegurar adecuada ingestión de líquidos 7. Entre los efectos indeseables que producen los antipsicóticos clásicos se encuentran: síntomas extrapiramidales (temblor, rigidez, discinesia, acatisia, distonía, entre otros) son los más molestos y se asocian principalmente con las fenotiacinas piperacinicas (flufenacina y trifluoperacina), las butirofenonas y los preparados de

3 depósito. Dependen principalmente de la dosis, tiempo de exposición, y de la susceptibilidad del paciente 7. La sequedad bucal, constipación, visión borrosa y mareos son reacciones anticolinérgicas comunes, que, disminuyen con el empleo prolongado de estos fármacos. Raramente pudieran observarse algunas graves: hipotensión ortostática, alteración de la regulación de la temperatura corporal, síndrome neuroléptico maligno y depresión de la médula ósea. El riesgo de sufrir estas RAM aumenta en personas de la tercera edad7. En nuestro Cuadro Básico de Medicamentos (CBM) tenemos la Clorpromacina, que se presenta en gotas de 10 mg/ ml, frasco de 15 ml, tabletas de 25 y 100 mg, y ámpulas de 25 y 50 mg/ 2 ml. El Haloperidol se dispone en tabletas de 1. 5 mg y ámpulas de 5 mg / ml. Además contamos con otros como la Tioridacina (tabletas de 25 mg), Trifluoperacina (tabletas de 1 y 5 mg), Levomepromacina (tabletas 25 mg), y Flufenacina (tabletas de 2. 5 mg y ámpulas de 25 mg /ml) principalmente 7. Figura 1. Estructura química de antipsicóticos clásicos incluidos en nuestro CBM.

Clorpromacina

Levomepromacina

Tioridacina

Flufenacina

Trifluoperacina

Haloperidol

En el año 2001 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED) restringió las indicaciones de la tioridacina (Melleril/Novartis) y modificó la información de sus prospectos, debido al riesgo de prolongación del QT, arritmias cardiacas y muerte súbita que provocaba en pacientes expuestos al fármaco. En enero de 2005, hizo pública la suspensión de su comercialización, y el 30 de junio del mismo

4 año se produjo el retiro simultáneo del medicamento en todos los países europeos donde se comercializaba8, 9. Posterior al año 2005, se han publicado algunos estudios observacionales que muestran aumento de la mortalidad relacionada con el empleo de antipsicóticos clásicos en pacientes ancianos con demencia10. Según la información disponible, el pasado 2008 AGEMED informó sobre nuevas advertencias y riesgos asociados al uso de estos compuestos en ancianos con demencia, describiéndose alteraciones del ritmo cardíaco, trastornos isquémicos cerebrales y síndrome metabólico 8, 9. No se dispone de datos suficientes para establecer diferencias de riesgo entre antipsicóticos clásicos y atípicos o entre cada fármaco por separado8, 9, 10. Teniendo en cuenta las alertas internacionales y las investigaciones existentes, decidimos revisar la Base de Datos Nacional de Farmacovigilancia con el objetivo fundamental de corroborar si en nuestro país, existe un comportamiento similar. Tabla 1. Distribución de reportes de sospechas de RAM por antipsicóticos según grupos etáreos. Cuba 2003 – 2008. Grupo etáreo

No de reportes

%

Niños

27

3. 7

Adultos

574

78. 9

Geriátrico

126

17. 3

Total

727

100. 0

Fuente: Base de Datos. Unidad Coordinadora Nacional de farmacovigilancia. Como se puede observar en la tabla 1, predominaron los reportes en adultos (78. 3 %). Las notificaciones en ancianos ocuparon un 17. 3 %. Este hecho es justificable, pues, el mayor número de RAM que se reportan a la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia (UCNFv) corresponde a la población adulta. Los fármacos más notificados fueron Haloperidol, Tioridacina y Trifluoperacina respectivamente (tabla 2) Tabla 2. Reportes de sospechas de RAM por antipsicóticos clásicos en pacientes geriátricos Cuba 2003 – 2008 Antipsicótico

No

%

Haloperidol

51

40. 5

Tioridacina

34

27. 0

Trifluoperacina

16

12. 7

Flufenacina

10

7. 9

Cloropromacina

8

6. 3

Levomepromacina

7

5. 5

Total

126

100. 0

Fuente: Base de datos. Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia.

5 Existió un predominio de RAM moderadas, es decir, aquellas que requirieron atención médica de urgencias, cambio del tratamiento farmacológico y/o antídototerapia (Tabla 3). Las leves ocuparon un 20. 6 % y no se reportó ninguna mortal. Cuando se analizan los reportes de RAM por el Sistema Cubano de farmacovigilancia (SCFV), se prefiere buscar las reacciones moderadas y graves, así como las de baja frecuencia de aparición, y en este caso, se puede apreciar claramente la calidad alcanzada por dicho sistema. La relación de reportes moderados y graves respecto a leves fue de 79. 4 % / 20. 6%, favorables a los primeros.

Tabla 3. Reacciones Adversas por antipsicóticos clásicos en pacientes geriátricos según severidad. Cuba 2003 – 2008. Severidad

No

%

Leve

26

20. 6

Moderada

96

76. 2

Grave

4

3. 2

Total

126

100. 0

Fuente: Base de datos. Unidad Nacional Coordinadora de

Farmacovigilancia.

Se destacaron las reacciones probables (tabla 4), y solo 30. 9 % fueron posibles. Este aspecto llama la atención, pues los pacientes de la tercera edad generalmente tienen dos o más enfermedades crónicas que motivan la implementación de terapéuticas múltiples, lo cual pudiera favorecer la aparición de interacciones medicamentosas; este hecho y la propia patología del paciente, pudieran constituir causas alternativas que expliquen la aparición de dichas RAM1, 2, 3. Tabla 4. Distribución de las reacciones adversas por antipsicóticos clásicos en ancianos según causalidad. 2003 - 2008. Causalidad

No

%

Definitiva

8

6. 3

Probable

75

59. 5

Posible

39

30. 9

Condicional

4

3. 2

Fuente: Base de datos. Unidad Nacional Coordinadora de

Farmacovigilancia.

En la tabla 5, se pueden observar las RAM más reportadas: reacciones extrapiramidales, tales como: temblor, discinesia, acatisia, fundamentalmente. Estas son efectos colaterales de los antipsicóticos clásicos. Pues el bloqueo de receptores D2 en diversas estructuras de ganglios basales (núcleos caudado y putamen, cuerpo estriado) y en interneuronas estriatales colinérgicas conlleva a un aumento de la producción y liberación del neurotransmisor acetil colina (Ach) a este nivel, desencadenase dicha sintomatología 4, 5, 6.

6 Tabla 5. Asociación antipsicótico clásico – sospechas de RAM más frecuentes según sistemas de órganos afectados. Cuba 2003 – 2008. Sistema de Sospechas de RAM Antipsicótico No % Órganos. Temblor

Haloperidol

15

53. 6

Sistema Nervioso

Flufenacina

6

21. 4

Central

Trifluoperacina

3

10. 7

Levomepromacina

2

7. 1

Tioridacina

2

7. 1

Total

28

100

Haloperidol

12

57. 1

Tioridacina

5

23. 8

Trifluoperacina

3

14. 3

Levomepromacina

1

4. 8

Total

21

100

Haloperidol

7

87. 5

Flufenacina

1

3. 7

Total

8

100

Haloperidol

2

100

Total

2

100

Tioridacina

4

57. 1

Clorpromacina

2

28. 6

Trifluoperacina

1

14. 3

Total

7

100

Tioridacina

2

100

Taquicardia

Total

2

100

Excitación

Haloperidol

2

75. 0

Psicomotriz

Tioridacina

1

25. 0

Total

3

100

Haloperidol

2

100

Total

2

100

Trifluoperacina

1

100

Total

1

100

Extrapiramidalismo

Discinesia

Acatisia

Sistema

Hipotensión arterial

Cardiovascular

Psiquiátrico Somnolencia

Insomnio

Fuente: Base de datos. Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia.

7 Se reportaron 9 reacciones a nivel del Sistema Cardiovascular, de ellas, se destacó la hipotensión arterial (7 reportes), 4 por Tioridacina, 2 por clorpromacina y 1 por trifluoperacina. Estos efectos también son predecibles, esperables y dosis dependientes (Reacciones tipo A), pues constituyen una extensión del bloqueo de receptores alfa 1 vasculares que median la vasoconstricción y el aumento de la Resistencia Vascular Periférica4, 6. El bloqueo de los mismos impide la ocupación y activación de dicho receptor por agonistas vasoconstrictores 4, 5, 6. Además se notificaron dos taquicardias por Tioridacina, este dato concuerda con los reportados en la literatura 8, 9, 10. Vale la pena destacar que en la población geriátrica se observa con mayor frecuencia hipotensión ortostática, por lo que se debe tener estricta precaución con las dosis aplicadas con el objetivo de evitar estas RAM10. No se debe olvidar que, los pacientes sometidos a terapéutica antipsicótica deben realizarse electrocardiograma periódicamente, pues se han descrito prolongación del intervalo QT que se relaciona con la aparición de arritmias graves, como torsade de pointes (o taquicardia polimórfica ventricular), que provoca síncope, fibrilación ventricular y muerte súbita. El riesgo de sufrir estos efectos arritmogénicos aumenta cuando el intervalo QT corregido (QTc) es superior a 450 m/seg. El mecanismo de producción sugerido para esta alteración del potencial de acción ventricular es el bloqueo de los canales de potasio en las células cardiacas, y puede deberse a causas farmacológicas o no, como el sexo femenino, edad avanzada, algunas enfermedades cardiacas (isquemia, insuficiencia), trastornos electrolíticos, entre otras10. Solo se notificaron dos reacciones anticolinérgicas (1sequedad bucal, y 1 constipación. Quizás, esto se deba a la existencia de un subregistro de reacciones adversas, pues, esa es una de las limitantes que posee el método de Notificación Voluntaria de Sospechas de RAM. Tabla 6. Reacciones adversas graves por antipsicóticos clásicos notificadas en pacientes geriátricos según causalidad. Cuba 2003 - 2008 Antipsicótico

No de casos notificados Reacciones

Causalidad.

Haloperidol

2 convulsiones

Probables

Clorpromacina

1 Hipotensión Arterial, frialdad, desorientación y extrapiramidalismo.

Definitiva.

Tioridacina

1 Sedación excesiva, pérdida de conciencia y relajación de esfínter.

Posible

Fuente: Base de datos. Unidad Nacional Coordinadora de

Farmacovigilancia.

Se reportaron 4 reacciones graves: 2 convulsiones por haloperidol, pues, todos los antipsicóticos clásicos disminuyen el umbral convulsivo y aumentan los patrones de descargas neuronales, lo cual se puede constatar en el Electroencefalograma4, 6. Hubo un caso con pérdida de conciencia y relajación de esfínter por tioridacina e hipotensión arterial, frialdad, extrapiramidalismo y desorientación por clorpromacina. Todas ellas, aparecen descritas en la literatura consultada para estos medicamentos6,7. En la tabla 7 se muestra que las RAM cardiovasculares a los antipsicóticos clásicos detectadas aparecen aproximadamente en el 78 % entre horas, días y semanas, con la limitante que se desconoce si el notificador reportó tomando como referencia la ultima dosis o se refiere al tratamiento desde un inicio. Estos resultados no concuerdan con lo referido alerta realizada por AGEMED. Se reportó 1 evento con una secuencia temporal de meses y otro de años.

8

TABLA 7: RAM Cardiovasculares por Antipsicóticos clásicos en ancianos secuencia temporal. Cuba 2003 –2008.

según

RAM cardiovasculares por antipsicóticos Secuencia Temporal clásicos No % Horas 3 33.3 Días 2 22. 2 Semanas 2 22. 2 meses 1 11. 1 Años 1 11. 1 Total 9 100 Fuente: Base de Datos. Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia. Se puede observar en la tabla 8, que las dosis que ocasionaron las RAM cardiovasculares fueron las habituales o terapéuticas. Se recomienda que a los pacientes geriátricos se les debe administrar la mitad o la tercera parte de las dosis del adulto7. TABLA 8: Distribución de RAM cardiovasculares por antipsicóticos clásicos en ancianos según rango de dosis empleada. Cuba 2003 – 2008. Antipsicótico Rangos de RAM No % dosis Tioridacina

50 – 75 mg

Hipotensión arterial

4

44. 4

Taquicardia

2

22. 2

Clorpromacina

100 – 200 mg

Hipotensión arterial

2

22. 2

Trifluoperacina

2 mg

Hipotensión arterial

1

11. 1

Fuente: Base de Datos. Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia. La Unidad Coordinadora nacional de Farmacovigilancia recomienda mantener una vigilancia activa de los efectos adversos, especialmente cardiovasculares con estos fármacos así como tener en cuenta las contraindicaciones y precauciones en el uso de los mismos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1) 2) 3) 4) 5) 6)

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9 7)

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Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología.