Dermatología Rev Mex 2011;55(2):73-83

Artículo de revisión Pénfigo vulgar Andrea Alejandra Castellanos Íñiguez,* Elizabeth Guevara Gutiérrez** RESUMEN El pénfigo vulgar es una enfermedad ampollosa crónica de origen autoinmunitario relacionada con factores genéticos y ambientales. Es secundaria a la producción de autoanticuerpos IgG contra la región amino terminal de las desmogleínas 1 y 3 que causan acantólisis y formación de ampollas. Puede afectar la piel, las mucosas y, ocasionalmente, las láminas ungueales. Se distingue por la aparición de vesículas flácidas de rotura fácil, costras y erosiones. El diagnóstico se basa en la clínica, histopatología e inmunoflourescencia directa o indirecta. Recientemente se ha utilizado la determinación de los autoanticuerpos por ELISA o inmunoblot e inmunoprecipitación. La base del tratamiento son los corticoesteroides orales junto con coadyuvantes como azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetil y rituximab, entre otros. Palabras clave: pénfigo vulgar, enfermedades ampollosas, tratamiento, corticoesteroides, inmunosupresores, revisión.

ABSTRACT Pemphigus vulgaris is a chronic blistering disease with autoimmune origin, related to genetic and environmental factors. It is secondary to the production of IgG auto-antibodies against the desmoglein 1 and 3 amino-terminal region that cause acantholysis and blistering. It can affect skin, mucous membranes and occasionally nail plate. It is characterized by the presence of flaccid blisters which are ruptured easily, crusting and erosions. The diagnosis is based on clinical, histopathological and direct or indirect inmunoflourescence. Recently, the autoantibodies determination by ELISA or immunoblot and immunoprecipitation are been used. The mainstay of treatment is oral corticosteroids, along with adjuvants such as azathioprine, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, rituximab, among others. Key words: pemphigus vulgaris, bullous diseases, treatment, corticosteroids, immunosuppressors, review.

E

l término “pénfigo” proviene del griego pemphix, que significa ampolla o burbuja, y engloba un conjunto de enfermedades ampollosas crónicas de origen autoinmunitario. Es causado por la producción de autoanticuerpos dirigidos contra las células de superficie de los queratinocitos, lo que ocasiona acantólisis y formación de ampollas.1-5 Se clasifica en dos grandes grupos: pénfigo vulgar y foliáceo; sin embargo, en los últimos años se han descrito tres nuevas variantes:

* **

Dermatóloga egresada. Dermatóloga adscrita a la consulta externa de dermatología. Instituto Dermatológico de Jalisco Dr. José Barba Rubio, Secretaría de Salud de Jalisco, Zapopan, Jalisco, México.

Correspondencia: Dra. Andrea Alejandra Castellanos Íñiguez. Av. de la Libertad 1063, Fraccionamiento Tepeyac Casino, CP 45047, Zapopan, Jalisco, México. Correo electrónico: [email protected] Recibido: noviembre, 2010. Aceptado: febrero, 2011. Este artículo debe citarse como: Castellanos-Íñiguez AA, GuevaraGutiérrez E. Pénfigo vulgar. Dermatol Rev Mex 2011;55(2):73-83.

Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 2, marzo-abril, 2011

paraneoplásico, pénfigo IgA y pénfigo herpetiforme.1,5 En este artículo se hace una revisión del pénfigo vulgar, la cual abarca desde su epidemiología hasta su tratamiento, pasando por sus principales manifestaciones clínicas. EPIDEMIOLOGÍA El pénfigo vulgar es la forma más común; sin embargo, esto depende de la localización geográfica, pues en Sudamérica el foliáceo es el más frecuente. Afecta por igual a hombres y mujeres, con un pico de edad entre 50 y 60 años.3-5 La incidencia de la enfermedad es variable: va desde 0.76 por cada 100,000 habitantes por año, como en Finlandia, hasta 1.61 por cada 100,000, como en Jerusalén. Predomina en la raza judía, específicamente en la de ascendencia askenazi: 1.6 a 3.2 por 100,000 habitantes cada año.4,5 ETIOPATOGÉNESIS La característica patogénica del pénfigo vulgar es la formación de autoanticuerpos, principalmente IgG subclase

73

Castellanos Íñiguez AA y Guevara Gutiérrez E

4, que reaccionan con la región amino terminal de las desmogleínas (Dsg) situadas en desmosomas de la superficie celular de los queratinocitos, sobre todo Dsg1 de 160 kDa y Dsg3 de 130kDa.1,2,4 Las inmunoglobulinas inhiben la función adhesiva de las Dsg, lo que desencadena varios eventos intracelulares como: cambios en la concentración de calcio intracelular y fosfocinasa C, estimulación de p58 proteincinasa mitógeno activada, regulación transcripcional y activación de las proteinasas, todo lo cual lleva al desensamble de desmosomas con la formación de ampollas. La separación de queratinocitos también es causada por la activación de la apoptosis vía Fas-FaL y por los autoanticuerpos que bloquean los receptores de acetilcolina de los queratinocitos (AChR) y median la cohesión entre ellos.1,2 Además, se ha observado que el complemento, en especial el complejo de ataque de membrana, el colágeno XVII/BP180, la desmoplaquina I y II, la desmocolina y la placoglobina, actúan como antígenos para la separación de las células epidérmicas, e incluso se ha descrito la acción de los anticuerpos contra el AChR en 85% de estos pacientes.1,2 Esta intervención de los autoanticuerpos en la etiopatogénesis del pénfigo vulgar se confirma, por un lado, al reproducir la enfermedad en ratones recién nacidos a los cuales se les transfirieron anticuerpos séricos, y por otro, al demostrar el paso de anticuerpos IgG por vía placentaria. Esto último explica por qué los hijos de madres con pénfigo tienen lesiones ampollosas al nacimiento, las cuales remiten espontáneamente, al igual que los autoanticuerpos, semanas después del parto.5,6 Asimismo, dichos autoanticuerpos parecen influir en el fenotipo clínico del pénfigo vulgar, pues cuando abunda la antiDsg3 la afectación es predominantemente cutánea, mientras que ante la presencia de antiDsg3 y antiDsg1 hay mayor afección mucocutánea.7,8 Factores genéticos Los factores genéticos también pueden influir en la etiopatogénesis del pénfigo. Se considera que las moléculas de histocompatibilidad vinculadas con este padecimiento permiten la presentación de péptidos de Dsg3 o Dsg1 a las células Th1. Incluso, se ha encontrado que algunos péptidos obtenidos de la Dsg3 son capaces de ligarse al sitio de unión de un alelo HLA-DR específico estimulando a las células T de estos pacientes.2,9

74

La predisposición genética se vincula con el HLA, específicamente a los haplotipos DR14, DQ1 y DQ3 en diversas poblaciones, mientras que en judíos askenazi predomina el DR4.1,2,4 En México, Vega-Memije y colaboradores publicaron en 2001 un estudio comparativo, prospectivo, transversal y observacional de 25 pacientes con pénfigo, en 18 de ellos era vulgar y en siete, foliáceo, en el que encontraron predominio del HLA-DR14 (DR6) en comparación con la población sana control.9 Factores ambientales La predisposición genética no es suficiente para que aparezca la enfermedad, pues se requiere también la intervención de “eventos desencadenantes”, entre los que están: fármacos (antiinflamatorios no esteroides, penicilina, pirazolona o derivados, agentes quimioterapéuticos, antihipertensivos, entre otros), agentes físicos (quemaduras, radiaciones ionizantes), virus (herpesvirus y paramixovirus), alergenos de contacto (pesticidas), alimentos (ajo, puerro y otros compuestos tipo isoticianatos, fenoles y taninos) y estrés emocional.2,5,10 MANIFESTACIONES CLÍNICAS En 50 a 70% de los pacientes con pénfigo vulgar, las lesiones comienzan a aparecer en la mucosa oral y se mantienen ahí aproximadamente durante cuatro meses antes de extenderse al resto de la piel;1,5 esto constituye un motivo común de retardo en el diagnóstico pues, además, la forma de presentación difiere en cada uno de esos sitios. Lesiones en las mucosas El pénfigo vulgar afecta principalmente la mucosa oral, aunque también puede afectar la conjuntiva, la nariz y los genitales. Clínicamente se distingue por la aparición de vesículas flácidas que al romperse dejan erosiones dolorosas de forma y tamaño irregulares con bordes poco definidos, cubiertas por costras hemorrágicas (Figura 1). Pueden crecer también en la tráquea, donde causan ronquera y disnea, o en el esófago, donde provocan disfagia.1,3 Lesiones cutáneas El 10 a 15% de los casos con pénfigo vulgar éste inicia con lesiones5 en el tronco, la piel cabelluda y los pliegues (Figura 2). Se manifiesta con ampollas flácidas de contenido claro, hemorrágico o seropurulento que se asientan Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 2, marzo-abril, 2011

Pénfigo vulgar

Figura 3. Ampollas flácidas que se asientan sobre una base eritematosa.

Figura 1. Erosiones orales, de forma y tamaño irregulares.

Figura 4. Erosiones en la cara, algunas cubiertas por costras. Figura 2. A. Erosiones cutáneas dolorosas, con predominio en el tronco. B. Predominio de costras.

sobre una base eritematosa y al romperse dejan erosiones dolorosas cubiertas por costras que tienden a curar sin dejar cicatriz (Figuras 3 y 4). Se alivian en uno o dos años y dejan hiperpigmentación posinflamatoria.1,3,5 Puede observarse el signo de Nikolsky (síntoma mecánico de acantólisis activa), definido como eritema y formación o extensión de ampollas como resultado de la aplicación de presión o fricción sobre la piel realizada de manera tradicional o directa (en piel de apariencia normal distante de las lesiones) y marginal (en la periferia de las lesiones preexistentes), con sensibilidad de 38% en la forma directa contra 69% en la forma marginal, y especificidad de 100 contra 94%, respectivamente.11 Otra Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 2, marzo-abril, 2011

característica de los pacientes con esta enfermedad es el signo de Asboe-Hansen, que consiste en el aumento periférico del tamaño de la ampolla al presionar verticalmente su superficie, aunque tampoco es específica.5 Lesiones ungueales La afección de las láminas ungueales puede ser la primera manifestación de la enfermedad en 22% de los casos. Se distingue por paroniquia o líneas de Beau, sobre todo en el primer y segundo dedos de las manos, aunque no existe una explicación para esta topografía.1,5,12 DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa en las características clínicas ya mencionadas, en los hallazgos del estudio histopatológico

75

Castellanos Íñiguez AA y Guevara Gutiérrez E

y en las pruebas de inmunofluorescencia, que puede ser directa (en la piel del paciente) o indirecta (en la que se utiliza el suero del sujeto en sustratos que incluyen piel sana humana y esófago de mono, entre otros).1 Prueba de Tzanck Es una prueba barata y fácil de realizar en la cual se observan las células acantolíticas características del pénfigo. Tiene sensibilidad de 100%, pero especificidad de apenas 43.4%, y a través de ella no puede determinarse el tipo de pénfigo.13,14 Histopatología Para que el estudio histopatológico sea de utilidad en el diagnóstico, la biopsia debe hacerse en el sitio adecuado; en el caso de la piel, la muestra debe tomarse de una lesión temprana, en tanto que en las mucosas debe tomarse de una lesión con borde activo o denudada.5 En etapas tempranas, se observa edema intercelular en las capas inferiores de la epidermis y desaparición de los puentes intercelulares (acantólisis). Las lesiones establecidas muestran ampollas intraepidérmicas por acantólisis suprabasal, cuyo suelo está formado por una fila de células basales que adoptan un patrón en “hilera de lápidas sepulcrales”. El techo está compuesto por la capa espinosa, granulosa y córnea, con ausencia de necrosis de queratinocitos. En la dermis superior puede encontrarse leve a moderado infiltrado perivascular mononuclear.1,5,12 Inmunofluorescencia directa La biopsia para la inmunofluorescencia directa debe tomarse de piel perilesional. En ella se observa depósito de IgG en el espacio intercelular hasta en 90% de los casos, y de C3 en 30 a 50%, en un patrón llamado en “panal de abeja”.15 Puede utilizarse en el seguimiento de los pacientes, pues cuando es positiva confiere un riesgo de recaída de 44 a 100%, mientras que cuando es negativa el riesgo disminuye a 13-27%.15 Inmunofluorescencia indirecta Se realiza con el suero de los pacientes y consiste en la detección de anticuerpos circulantes anti-IgG adheridos a las desmogleínas intercelulares. Es positiva en 80 a 90% de los casos y puede ser negativa en pacientes con enfermedad localizada o en fase temprana.16

76

Los títulos de anticuerpos contra desmosomas IgG circulantes varían de acuerdo con la actividad del padecimiento;16 por tanto, pueden utilizarse como marcador de recaída, pues su presencia representa un riesgo de recaída de 57% y su ausencia, de tan sólo 24%.15 Técnica ELISA La técnica ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) es otro método a través del cual es posible determinar anticuerpos contra Dsg, al detectar los antígenos contra los que van dirigidos éstos. Su sensibilidad y especificidad son similares a las mencionadas para la inmunofluorescencia indirecta, y sirve también para vigilar la enfermedad.5,17 Inmunoblot e inmunoprecipitación Ambas técnicas detectan antígenos epidérmicos a los que se unen los anticuerpos circulantes de pacientes con pénfigo; sin embargo, son complicadas, costosas y poco disponibles, por lo que no se utilizan de primera intención para el diagnóstico de este padecimiento.5 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El pénfigo vulgar debe diferenciarse de otras enfermedades con base en su presentación clínica. Así, en caso de lesiones orales, el diagnóstico diferencial incluye: estomatitis herpética, eritema multiforme, liquen plano ampolloso y penfigoide cicatricial. Por su parte, las lesiones cutáneas deben distinguirse de otras formas de pénfigo: penfigoide ampolloso, eritema multiforme, enfermedad de HaleyHaley y dermatitis acantolítica transitoria.3 ÍNDICE DE SEVERIDAD Existen varios índices de severidad de la enfermedad, sin que a la fecha haya consenso respecto a cuál es el más adecuado. Por ejemplo, Ikeda y colaboradores propusieron una estadificación en leve, moderado y severo de acuerdo con: 1) porcentaje de área afectada en relación con la superficie cutánea total; 2) signo de Nikolsky; 3) número de lesiones nuevas por día, y 4) el porcentaje de lesiones orales (Cuadro 1).18 Asimismo, El-Darouti y colaboradores sólo toman en consideración el porcentaje de superficie corporal afectada y clasifican al pénfigo en leve cuando la superficie corporal afectada es menor de 30%, moderado, entre 30 y 60%, y severo, cuando es mayor de 60%.19 Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 2, marzo-abril, 2011

Pénfigo vulgar

Cuadro 1. Índice de severidad del pénfigo vulgar18 Puntos

Área afectada (%)

Signo de Nikolsky

Lesiones nuevas por día

Lesiones orales (%)

3

> 15

>5

> 30

2 1 0

5-15 1-5 -

Positivo (franco) Positivo Focal -

1-5 Ocasional* -

5-30 1-5 -

El total de puntos determina la severidad: < 5 = leve; 5-7 = moderado; > 7 = severo. *Pocas ampollas por semana.

Se ha intentado establecer una pauta de medición de severidad como el ABSIS (Autoimmune Bullous Skin Disorder Intesity Score), que incluye criterios como la regla de los 9, el grado de erosión o costra seca y los alimentos tolerables (el llamado índice de intensidad de las enfermedad ampollosa autoinmunitaria); sin embargo, es poco práctico.20 TRATAMIENTO El tratamiento consiste en suprimir la producción de autoanticuerpos con el objetivo de curar las lesiones existentes, abortar los brotes de actividad de manera temprana y prevenir la aparición de lesiones nuevas.21 Esto es de suma importancia para poder establecer conceptos actuales que determinan la respuesta al tratamiento, como: 1) control de la enfermedad: ausencia de lesiones nuevas durante dos semanas como mínimo, o curación de 80% de las lesiones previas; 2) remisión completa: ausencia de lesiones nuevas o antiguas en un lapso de dos meses; 3) remisión parcial: aparición de lesiones transitorias nuevas que curan en una semana en un periodo de dos meses, y 4) recaída: tres o más lesiones nuevas que no curan en una semana o la extensión de las lesiones establecidas en un paciente que ya estaba en control.22 La elección del tratamiento debe basarse en la severidad de la enfermedad al momento del diagnóstico, en factores propios del paciente, como la edad, estado general de salud o padecimientos preexistentes, y en las características del fármaco, como: inicio de acción, nivel de recomendación, calidad de evidencia, efectos adversos y costo.17 Antes de iniciar el esquema debe realizarse citología hemática, pruebas de función hepática y glucosa, radiografía de tórax y análisis urinario, así como medir la tensión arterial y Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 2, marzo-abril, 2011

calcular la urea y los electrólitos. En caso de que se elija azatioprina, se recomienda determinar las concentraciones séricas de tiopurina metiltransferasa, pues la dosis se establece de acuerdo con ellas.3,21 El tratamiento consta de tres fases:5 Fase de control. La intensidad del tratamiento se incrementa rápidamente hasta conseguir suprimir la actividad de la enfermedad. Se recomienda una duración de semanas. Fase de consolidación. Se mantiene la dosis de medicamentos necesaria para el control hasta que la mayor parte de las lesiones haya desaparecido; esta fase debe durar semanas, no meses. Fase de mantenimiento. Consiste en el descenso paulatino de las dosis hasta conseguir el nivel más bajo de tratamiento que suprima la aparición de lesiones nuevas con el objetivo de suspender el fármaco posteriormente. Puede iniciarse tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg al día. Si no hay respuesta, debe incrementarse la dosis hasta 3 mg/kg diarios para alcanzar la remisión de la enfermedad. De no ser así, y de acuerdo con las condiciones específicas del paciente, debe considerarse la administración de metilprednisolona en pulsos o la adición de un coadyuvante como azatioprina o ciclofosfamida. Si no hubiera respuesta, puede indicarse mofetil micofenolato, inmunoglobulina o plasmaféresis, y en casos persistentes, rituximab o combinaciones de éste con inmunoglobulina.23 Otra opción es prescribir desde el inicio corticoesteroides sistémicos y algún agente coadyuvante.24 Corticoesteroides Corticoesteroides orales Son el tratamiento de primera elección (nivel de recomendación A, calidad de evidencia II-iii, Cuadros 2 y 3), ya que conjuntan bajo costo y efecto rápido (en dos a tres semanas dejan de aparecer lesiones nuevas y en seis a ocho semanas se curan las existentes).7 Se indica prednisona oral a dosis de 1 a 3 mg/kg al día según la gravedad del cuadro.1,5,25 Una vez alcanzada la remisión completa, y después de la etapa de mantenimiento (seis a diez semanas), se pueden seguir diversos esquemas de reducción de esteroides: • Cada dos semanas se reduce 50% la dosis.21 • Cada dos a cuatro semanas se quitan 10 a 20 mg. Una vez que se llega a 40 mg diarios, comienza a disminuirse la dosis del segundo día 5 a 10 mg cada dos a cuatro semanas, hasta que se alcanzan

77

Castellanos Íñiguez AA y Guevara Gutiérrez E

Cuadro 2. Nivel de recomendación y calidad de evidencia de los fármacos prescritos para tratar el pénfigo vulgar Fármaco

Corticoesteroides orales Corticoesteteroides en pulsos Azatioprina Ciclofosfamida oral Ciclofosfamida en pulsos + corticoesteroides Micofenolato mofetil Oro Metotrexato Tetraciclinas-nicotinamida Dapsona Clorambucilo IGIV Plasmaféresis Fotoféresis extracorpórea

Nivel de recomendación: calidad de evidencia A: II-iii C: IV B: II-iii B: II B: II-ii B: III B/C: III C: III C: IV C: IV C: IV B: III C: I B: III

40 mg cada 48 horas. Continúa la disminución de la misma manera hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 5 mg cada 48 horas.24 • En las dosis superiores a 60 mg/día se reducen 20 mg/día cada semana; en dosis de 30 a 60 mg/día se reducen 10 mg/día, también cada semana, y en dosis menores a 30 mg/día se reducen 5 mg/día por semana.26 Se deben vigilar efectos secundarios como: diabetes, osteoporosis, supresión del eje hipotálamo-hipofisario, úlceras pépticas, incremento de peso, predisposición a infección, cambios en la conducta, miopatía proximal, síndrome de Cushing y cataratas.21,24 Por tal tazón, se deben evaluar pe-

riódicamente: tensión arterial, peso, glucosa, triglicéridos y potasio, y hacer una valoración oftalmológica en busca de cataratas. La ranitidina o el omeprazol sólo se prescriben a pacientes con antecedentes de úlcera péptica o consumo crónico de antiinflamatorios no esteroides (AINEs).24,27 Dado que 30 a 50% de los pacientes que reciben tratamiento con corticoesteroides sistémicos a largo plazo son propensos a las fracturas, debe seguirse un protocolo de prevención de osteoporosis que contemple la administración de complementos de calcio a dosis de 1,000 a 1,500 mg/día y 800 UI/día de vitamina D. También se sugiere realizar densitometría ósea lumbar y femoral basal; en caso de encontrar indicios de osteoporosis, deben indicarse bisfosfonatos. Si se trata de mujeres posmenopáusicas, se inicia reemplazo hormonal, y en mayores de 60 años se da seguimiento anual con radiografía de columna en busca de fracturas.28 Corticoesteroides en pulsos Están indicados en casos de enfermedad severa o resistente (nivel de recomendación C, calidad de evidencia IV, Cuadros 2 y 3). Se recomienda metilprednisolona a dosis de 250 a 1000 mg/día por vía intravenosa durante una a tres horas por tres a cinco días. En 44% de los casos puede observarse remisión completa. Los efectos secundarios son: crisis convulsivas, hipertensión, alteraciones hidroelectrolíticas, cardiopatía y pancreatitis.5,21 Corticoesteroides tópicos o intralesionales Son útiles para tratar formas leves de la enfermedad y en pacientes con lesiones escasas o resistentes; también en casos en los que aparecen lesiones nuevas al disminuir la dosis de corticoesteroide oral.5,24

Cuadro 3. Nivel de recomendación y calidad de evidencia Nivel de recomendación

Calidad de evidencia

A. Evidencia convincente para apoyar el uso del procedimiento B. Evidencia suficiente para apoyar el uso del procedimiento C. Escasa evidencia para apoyar el uso del procedimiento D. Evidencia suficiente para apoyar el rechazo del uso del procedimiento E. Evidencia convincente para apoyar el rechazo del uso del procedimiento

I. Evidencia obtenida de al menos un estudio controlado con distribución al azar debidamente diseñado II.i. Evidencia obtenida de estudios controlados sin distribución al azar bien diseñados II-ii. Evidencia obtenida de estudios de cohortes o de estudios analíticos de casos y controles bien diseñados, preferentemente de más de un centro o grupo de investigación II-iii. Evidencia obtenida de múltiples series temporales con o sin intervención. Resultados dramáticos en experimentos no controlados III. Opiniones de autoridades respetadas basadas en experiencia clínica, estudios descriptivos o reportes de comités de expertos IV. Evidencia inadecuada por problemas en la metodología

78

Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 2, marzo-abril, 2011

Pénfigo vulgar

A pesar de esto, su principal indicación es en pacientes con afección de la mucosa oral, en quienes se recomiendan corticoesteroides de moderada a alta potencia, como el fosfato sódico de betametasona en tabletas de 0.5 mg disueltas en 10 mL de agua en colutorios durante cinco minutos. En lesiones aisladas pueden aplicarse acetónido de triamcinolona a 0.1%, acetónido de fluocinolona a 0.05%, propionato de clobetasol en orobase de 0.05% a 0.1% y beclometasona en inhalador, además de implantar medidas generales como: dieta blanda, aseo suave y aplicación de analgésicos tópicos, anestésicos y antisépticos.25 Coadyuvantes El efecto de los corticoesteroides sistémicos se incrementa cuando se combinan con fármacos citotóxicos, aunque hay que disminuir las dosis totales para alcanzar la remisión de la enfermedad.29 Hasta la fecha, sin embargo, no se ha establecido cuál es el coadyuvante óptimo.30 Azatioprina Es un antimetabolito de purinas indicado como coadyuvante o como monoterapia en casos leves (nivel de recomendación B, calidad de evidencia II-iii, Cuadros 2 y 3). La dosis sugerida es de 3 a 4 mg/kg al día; su acción inicia cuatro a ocho semanas después de la primera toma, y sus tasas de remisión completa son de 28 a 45%. Se aconseja ajustar la dosis de acuerdo con las concentraciones de la enzima tiopurina metiltransferasa, ya que aproximadamente 19% de los pacientes muestra actividad baja o alta de la enzima, lo que pudiera correlacionarse con los efectos adversos, especialmente la neutropenia. Sus efectos secundarios más importantes son: pancitopenia, hepatitis colestásica, toxicidad gonadal y posible riesgo de neoplasia a largo plazo.2,5,24,29,31-35 Ciclofosfamida Es un agente alquilante de ADN que inhibe la inmunidad humoral y celular; está indicado como alternativa al tratamiento (nivel de recomendación B, calidad de evidencia II, Cuadros 2 y 3). La dosis recomendada es de 1 a 3 mg/ kg al día, y su acción inicia dos a cuatro semanas después de darlo por primera vez. La leucopenia es uno de sus principales efectos secundarios, así como la elevación de transaminasas, la infertilidad secundaria y el alto riesgo de cistitis hemorrágica y carcinoma de vejiga.36 Su administración en pulsos combinada con dexametasona o Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 2, marzo-abril, 2011

metilprednisolona induce tasas de remisión completa de incluso 63%, con menos efectos secundarios que con la ciclofosfamida oral (nivel de recomendación B, calidad de evidencia II-ii, Cuadros 2 y 3).5,21,24,29,32,37 Mofetil micofenolato Es un inmunosupresor selectivo de linfocitos que inhibe la síntesis de purina de novo. Está indicado para casos resistentes o si falla la azatioprina o la ciclofosfamida (nivel de recomendación B, calidad de evidencia III, Cuadros 2 y 3). La dosis recomendada es de 2 a 3 g/día; su acción inicia cuatro a ocho semanas después de su primera administración, y produce tasas de remisión de 71 a 100%. Entre sus efectos secundarios, las alteraciones gastrointestinales como vómito, diarrea y náuseas son las más frecuentes (20%), al igual que el potencial riesgo de contraer infecciones oportunistas y de padecer neoplasias.21,24,29,32,33,38 Inmunoglobulinas Su mecanismo de acción no está claro, pero disminuyen los títulos de autoanticuerpos. La dosis recomendada es de 2 g/kg por ciclo divida en tres a cinco días consecutivos cada tres a cuatro semanas hasta lograr la remisión. Están indicadas como tratamiento coadyuvante de mantenimiento, seguro y efectivo, para casos resistentes en los que haya fallado otro método, así como para la inducción de remisión en las formas severas (nivel de recomendación B, calidad de evidencia III, Cuadros 2 y 3). Sus principales efectos secundarios son: escalofríos, taquicardia, hipertensión, mialgias y náuseas durante la infusión.21,24,39,40 Rituximab Es un anticuerpo monoclonal quimérico murino dirigido contra CD20 que actúa vía la reducción de células B in vivo. Se han reportado más de 20 casos de pénfigo vulgar resistente a otras terapias que han sido tratados exitosamente con rituximab intravenoso a dosis semanal de 375 mg/m2 por cuatro semanas. Los efectos secundarios más comunes se relacionan con la infusión; sin embargo, cuando menos cuatro pacientes han sufrido infecciones graves con este régimen.5,41-43 Ahmed y colaboradores reportaron la efectividad de la combinación de rituximabinmunoglobulinas en sujetos con inadecuada respuesta al tratamiento convencional, con remisión hasta por 22 a 37 meses.44

79

Castellanos Íñiguez AA y Guevara Gutiérrez E

Plasmaféresis Consiste en la remoción de autoanticuerpos patógenos de la sangre del paciente. Está indicada para casos graves y para los que no responden a los corticoesteroides; tiende a administrarse en conjunto con inmunosupresores (nivel de recomendación C, calidad de evidencia I, Cuadros 2 y 3). Las complicaciones más frecuentes son: escalofríos, reacciones alérgicas, fiebre e hipotensión, y alteraciones hidroelectrolíticas durante el procedimiento.21,24,45,46 Otros agentes inmunosupresores Metotrexato Es un antimetabolito análogo del ácido fólico. Su acción inicia cuatro a ocho semanas después de administrarlo por primera vez, y está indicado para pacientes en quienes no puede disminuirse el corticoesteroide. Se prescribe a dosis de 12 mg/semana, y cuando se agregan corticoesteroides orales las tasas de remisión son, incluso, de 67% (nivel de recomendación C, calidad de evidencia III, Cuadros 2 y 3). Sus principales efectos secundarios son: pancitopenia, trombocitopenia y leucopenia, úlceras intestinales, alopecia, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad reversible.21,24,32,47,48 Dapsona Inhibe la quimiotaxis de los neutrófilos y está indicada como terapia coadyuvante (nivel de recomendación C, calidad de evidencia IV, Cuadros 2 y 3). La dosis varía de 50 a 200 mg al día. Administrada junto con corticoesteroides o agentes inmunosupresores induce tasas de remisión de incluso 81%. Entre sus efectos secundarios se encuentra la hemólisis por metahemoglobinemia.5,21,49,50 Clorambucilo Inhibe la síntesis de ADN de las células B. Su dosis varía de 0.1 a 0.15 mg/kg al día y está indicado para pacientes que padecen cistitis hemorrágica por ciclofosfamida (nivel de recomendación C, calidad de evidencia IV, Cuadros 2 y 3). No se encontraron datos sobre sus tasas de remisión. Su principal efecto secundario es la mielosupresión.5,21,24,51 Fotoféresis extracorpórea Consiste en la extracción de productos del plasma; es un procedimiento para eliminar autoanticuerpos más selectivo que la plasmaféresis. Está indicada en casos de enfermedad

80

resistente en los que falla la terapia convencional (nivel de recomendación B, calidad de evidencia III, Cuadros 2 y 3). Su efecto secundario más frecuente es la hipovolemia. Es un procedimiento costoso.5,21,24 Tetraciclinas + nicotinamida La tetraciclina tiene un efecto antiinflamatorio e inmunomodulador, mientras que el mecanismo de acción de la nicotinamida en el pénfigo vulgar se desconoce. Las dosis recomendadas son 2 g de tetraciclina y 1.5 g de nicotinamida, ambas diariamente. Están indicadas como coadyuvantes para casos moderados (nivel de recomendación C, calidad de evidencia IV, Cuadros 2 y 3). Tienen la ventaja de que son fármacos económicos. Entre sus efectos secundarios se encuentran: en el caso de la nicotinamida, el eritema facial súbito y la cefalea, y en el de la tetraciclina, la hiperpigmentación cutánea.21,52,53 Otros fármacos En algunos casos se han administrado sulfasalazina y pentoxifilina como coadyuvantes en el tratamiento del pénfigo vulgar, ya que disminuyen las concentraciones séricas del factor de necrosis tumoral alfa y se vinculan con una rápida mejoría clínica.19 En la actualidad, se están estudiando fármacos colinomiméticos (piridostigmina y carbacol) que actúan como inhibidores de la acetilcolinesterasa y son agonistas indirectos de acetilcolina, debido a sus efectos antiacantolíticos.1 Se ha demostrado que la ciclosporina no aporta nada al tratamiento con corticoesteroides, por lo que no se recomienda.54,55 La terapia con sales de oro se considera ineficaz en 15 a 28% de los pacientes, y se ha reportado que en 17 a 35% de ellos los efectos secundarios son suficientes para interrumpir el tratamiento.21,56 PRONÓSTICO El curso de la enfermedad se rige por recaídas y exacerbaciones. Existen cuatro posibles patrones de remisión: 1) respuesta rápida con remisión completa y permanente (17% de los pacientes); 2) respuesta lenta con remisiones parciales e intermitentes y recaídas de menor intensidad a las del cuadro inicial (37%); 3) respuesta intermitente (35%) y 4) resistencia al tratamiento (10%).1,5,57 En cuanto a la mortalidad, antes del advenimiento de los corticoesteroides era casi de 100% para todos los tipos de Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 2, marzo-abril, 2011

Pénfigo vulgar

pénfigo; hoy en día, varía de 5 a 15%, dependiendo del tipo clínico (menor mortalidad en el pénfigo con predominio en las mucosas) y las complicaciones, las cuales generalmente se relacionan con septicemia por S. aureus.5,7 REFERENCIAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

18. 19.

Baroni A, Lanza A, Cirillo N, Brunetti G, et al. Vesicular and bullous disorders: Pemphigus. Dermatol Clin 2007;25:597-603. Scully C, Challacombe SJ. Pemphigus vulgaris: update on etiopathogenesis, oral manifestations, and management. Crit Rev Oral Biol Med 2002;13;397-408. Guillen S, Khachemoune A. Pemphigus vulgaris: a short review for the practitioner. Dermatol Nurs 2007;19:269-272. Mutasim DF, Bilic M, Hawayek LH, Pipitone MA. Sluzevich JC. Immunobullous diseases. J Am Acad Dermatol 2005;52:10291043. Sánchez-Pérez J, García-Diez A. Pénfigo. Actas Dermosifiliogr 2005;96:329-356. Storer JS, Galen WK, Nesbitt LT, DeLeo VA. Neonatal pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 1982;6:929-932. Udey MC, Stanley JR. Pemphigus-diseases of antidesmosomal autoimmunity. JAMA 1999;282:572-576. Stanley JR. The pathophysiology of pemphigus. J Dermatol Sci 2000;24:155-157. Vega-Memije ME, Sáez de Ocariz-Gutiérrez MM, CortésFranco R, Domínguez-Soto L, Granados-Arriola J. Análisis de HLA-DR en pacientes mexicanos con pénfigo. Gac Med Mex 2001;137:535-540. Ruocco V, Ruocco E. Pemphigus and enviromental factors. G Ital Dermatol Venereol 2003;138:299-309. Uzun S, Durdu M. The specificity and sensitivity of Nikolsky sign in the diagnosis of pemphigus. J Am Acad Dermatol 2006;54:411-415. Schlesinger N, Katz M, Ingber A. Nail involvement in pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2002;146:836-839. Laguna AC, Vilata JJ, Martín B. Dermatosis que cursan con acantólisis. Med Cutan Ibero Lat Am 2006;34:255-262. Durdu M, Baba M, Seckin D. The value of Tzanck smear test in diagnosis of erosive, vesicular, bullous, and pustular skin lesions. J Am Acad Dermatol 2008;59:958-964. Ratnam KV, Pang BK. Pemphigus in remission: value of negative direct immunofluorescence in management. J Am Acad Dermatol 1994;30:547-550. Mutasim DF, Adams BA. Immunofluorescence in dermatology. J Am Acad Dermatol 2001;45:803-822. Cheng SW, Kobayashi M, Kinoshita-Kuroda K, Tanikawa A, et al. Monitoring disease activity in pemphigus with enzymelinked immunosorbent assay using recombinant desmogleins 1 and 3. Br J Dermatol 2002;147:261-265. Ikeda S, Komiyama E, Ogawa H. The prognosis of pemphigus patients will be significantly improved in the future. Arch Dermatol Res 2003;295:S69-70. El-Darouti M, Marzouk S, Hay RA. The use of sulfasalazine and pentoxifilline (low-cost antitumor necrosis factor drugs) as adjuvant therapy for the treatment of pemphigus vulgaris: a comparative study. Br J Dermatol 2009;161:313-319.

Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 2, marzo-abril, 2011

20. Pfütze M, Niedermeier A, Hertl M, Eming R. Introducing a novel Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity Score (ABSIS) in pemphigus. Eur J Dermatol 2007;17:4-11. 21. Harman KE, Albert S, Black MM. Guidelines for the management of pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2003;149:926-937. 22. Murell DF, Dick S, Ahmed AR, Amagai M, et al. Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigus. J Am Acad Dermatol 2008;58:10431046. 23. Suárez-Fernández R, España-Alonso A, Herrero-Gonzalez JE, Mascaró-Galy JM. Manejo práctico de las enfermedades ampollosas autoinmunes más frecuentes. Actas Dermosifiliogr 2008;99:441-455. 24. Mutasim DF. Management of autoimmune bullous diseases: Pharmacology and therapeutics. J Am Acad Dermatol 2004;51:859-877. 25. López-Jornet P, Bermejo-Fenoll A. Treatment of pemphigus and pemphigoids. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005;10:410-411. 26. Williams LC, Nesbitt LT. Update on systemic glucocorticosteroids in dermatology. Dermatol Clin 2001;19:63-77. 27. Silva P, Calderón P. Corticoesteroides sistémicos. Uso racional en dermatología. Rev Chilena Dermatol 2008;24:197-204. 28. Summey B, Yosipovitch G. Glucocorticoid-induced bone loss in dermatologic patients. Arch Dermatol 2006;142:82-90. 29. Chams-Davatchi C, Esmaili N, Daneshpazzhooh M. Randomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2007;57:622-628. 30. Martin LK, Werth V, Villanueva E, Segall J, Murrell D. Intervenciones para el pénfigo vulgar y el pénfigo foliáceo (Revisión Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009, número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http:// www.update-software.com 31. Patel AA, Swerlick RA, McCall CO. Azatioprine in dermatology: the past, the present and the future. J Am Acad Dermatol 2006;55:369-389. 32. Stern DK, Tripp JM, Ho VC, Lebwohl M. The use of systemic immune moderators in dermatology: An Update. Dermatol Clin 2005;23:259-300. 33. Beissert S, Werfel T, Frieling U, Böhm M, et al. A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigus. Arch Dermatol 2006;142:1447-1454. 34. Holme SA, Duley JA, Sanderson J, Routledge PA, Anstey AV. Erythrocyte thiopurine methyl transferase assessment prior to azathioprine use in the UK. QJM 2002;95:439-444. 35. Aberer W, Wolff-Schreiner EC, Stingl G, Wolff K. Azathioprine in the treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 1987;16:527-533. 36. Fraiser L, Kanekal S, Kehrer J. Cyclophosphamide toxicity. Characterizing and avoiding the problem. Drugs 1991;42:781-791. 37. Pasricha JS, Khaitan BK, Raman RS, Chandra M. Dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy for pemphigus. Int J Dermatol 1995;34:875-882. 38. Orvis AK, Wesson SK, Breza TS, Church AA. Mycophenolate mofetil in dermatology. J Am Acad Dermatol 2009;60:183-199. 39. Amagai M, Ikeda S, Shimizu H, Hanada K, et al. A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigus. J Am Acad Dermatol 2009;60:595-603.

81

Castellanos Íñiguez AA y Guevara Gutiérrez E

40. Engineer L, Bhol KC, Ahmed AR. Analysis of current data on the use of intravenous immunoglobulins in management of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2000;43:1049-1057. 41. Graves JE, Nunley K, Heffernan MP. Off-label uses of biologics in dermatology: rituximab, omalizumab, infliximab, etanercept, adalimumab, efalizumab, and alefacept (Part 2 of 2). J Am Acad Dermatol 2007;56:55-79. 42. El-Tal AK, Posner MR, Spigelman Z, Ahmed AR. Rituximab: A monoclonal antibody to CD20 used in the treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2006;55:449-459. 43. Pitarch G, Sánchez-Carazo JL, Pardo J, Torrijos A, et al. Treatment of severe refractory pemphigus vulgaris with rituximab. Actas Dermosifiliogr 2006;97:221-222. 44. Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner RM. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. N Engl J Med 2006;355:1772-1779. 45. Guillaume JC, Roujeau JC, Morel P, Doutre MS, et al. Controlled study of plasma exchange in pemphigus. Arch Dermatol 1988;124:1659-1663. 46. Turner MS, Sutton D, Sauder DN. The use of plasmapheresis and immunosuppression in the treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2000;43:1058-1064. 47. Carson PJ, HameedA,AhmedAR. Influence of treatment on the clinical course of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 1996;34:645-652. 48. Smith TJ, Bystryn JC. Methotrexate as an adjuvant treatment for pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 1999;135:1275-1276.

49. Gürcan HM, Ahmed AR. Efficacy of dapsone in the treatment of pemphigus and pemphigoid: analysis of current data. Am J Clin Dermatol 2009;10:383-396. 50. Werth VP, Fivenson D, Pandya AG, Chen D, et al. Multicenter randomised placebo-controlled clinical trial of dapsone as a glucocorticoid-sparing agent in maintenance phase pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 2008;144:25-34. 51. Shah N, Green AR, Elgart GW, Kerdel F. The use of chlorambucil with prednisone in the treatment of pemphigus. J Am Acad Dermatol 2000;42:85-88. 52. Gaspar ZS, Walkden V, Wojnarowska F. Minocycline is a useful adjuvant therapy for pemphigus. Australas J Dermatol 1996;37:93-95. 53. Chen S, Lu X, Zhou G. Mild pemphigus foliaceus responding to combination therapy with niacinamide and tetracycline. Int J Dermatol 2003;42:981-982. 54. Vardy DA, Cohen AD. Cyclosporine therapy should be considered for maintenance of remission in patients with pemphigus. Arch Dermatol 2001;137:505-506. 55. Ioannides D, Chrysomallis F, Bystryn JC. Ineffectiveness of cyclosporine as an adjuvant to corticosteroids in the treatment of pemphigus. Arch Dermatol 2000;136:868-872. 56. Pandya AG, Dyke C. Treatment of pemphigus with gold. Arch Dermatol 1998;134:1104-1107. 57. Herbst A, Bystryn JC. Patterns of remission in pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2000;42:422-427.

EVALUACIÓN 1. El pénfigo se clasifica en: a) pénfigo vulgar, foliáceo, paraneoplásico, IgA y herpetiforme b) pénfigo vulgar, foliáceo y seborreico c) pénfigo vulgar, foliáceo, paraneoplásico d) pénfigo vulgar, foliáceo, seborreico y herpetiforme 2. En relación con las manifestaciones clínicas: a) en 50-70% de los casos las lesiones se inician en la mucosa oral b) se caracteriza por ampollas tensas y dolorosas c) la disnea y disfagia son síntomas comunes d) las lesiones cutáneas dejan cicatriz al curar 3. En relación con el diagnóstico: a) la prueba de Tzank es las más específica b) el estudio histopatológico debe tomarse de una lesión tardía c) la inmunofluorescencia directa muestra un depósito de IgG en el espacio intercelular hasta en 30% de los casos

82

d) la inmunofluorescencia directa e indirecta pueden utilizarse como métodos de seguimiento de los pacientes 4. El índice de severidad propuesto por Ikeda y col. incluye: a) porcentaje de área afectada, signo de Nikolsky, número de lesiones nuevas por día y porcentaje de lesiones orales b) porcentaje de área corporal afectada y de lesiones orales y tolerancia a alimentos c) grado de erosión, signo de Nikolsky, tolerancia a alimentos y regla de los 9 d) porcentaje de área corporal afectada, porcentaje de lesiones orales, signo de Nikolsky y tolerancia a alimentos 5. El objetivo del tratamiento es: a) curar las lesiones existentes b) abortar tempranamente los brotes de actividad Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 2, marzo-abril, 2011

Pénfigo vulgar

c) prevenir la aparición de lesiones nuevas d) todas las anteriores 6. Las fases del tratamiento incluyen: a) arranque, remisión y mantenimiento b) control, consolidación y mantenimiento c) control y remisión d) ninguna de las anteriores 7. Se habla de remisión completa en caso de: a) ausencia de lesiones nuevas durante dos semanas b) curación de 80% de las lesiones previas c) ausencia de lesiones nuevas o antiguas durante dos meses d) presencia de lesiones nuevas que curan en una semana durante dos meses 8. Antes de iniciar el tratamiento deben solicitarse: a) citología hemática, urea, electrólitos, pruebas de función hepática, glucosa, radiografía de tórax y análisis urinario b) citología hemática, pruebas de función hepática, urea y electrólitos c) citología hemática, urea, electrólitos, pruebas de función hepática, glucosa, radiografía de tórax y prueba de embarazo

Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 2, marzo-abril, 2011

d) citología hemática, urea, electrólitos, pruebas de función hepática, glucosa, densitometría ósea y análisis urinario 9. Se considera el tratamiento de primera elección: a) corticoesteroides orales b) corticoesteroides en pulsos c) corticoesteroides + azatioprina d) corticoesteroides tópicos 10. Es un fármaco coadyuvante que actúa como antimetabolito de las purinas y logra tasas de remisión completa de hasta 28 a 45%: a) clorambucilo b) metotrexato c) ciclofosfamida d) azatioprina 11. Es el patrón de remisión más común: a) respuesta rápida con remisión completa y permanente b) respuesta lenta con remisiones parciales e intermitentes con recaídas de menor intensidad al cuadro inicial c) respuesta intermitente d) resistencia al tratamiento

83