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ARTÍCULO ORIGINAL/ARTIGO ORIGINAL

Aislamiento de Klebsiella pneumoniae productora de Beta-Lactamasa de Espectro Extendido (BLEE) en recién nacidos en el Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral de Santo Domingo, República Dominicana Extended-spectrum -lactamase-producing Klebsiella pneumoniae isolated from neonates in the Dr. Robert Reid Cabral Children’s Hospital, Santo Domingo, Dominican Republic Jacqueline Sánchez E.1, Jesús Feris-Iglesias2, Josefina Fernández3, Eddy Pérez-Then4, Sahira Ramírez5, Gary Ortega6, Luz M. Jiménez7 Microbióloga, Directora del Laboratorio de Microbiología del Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral, Santo Domingo, República Dominicana; 2Pediatra-infectólogo, Jefe del Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral, Santo Domingo, República Dominicana; 3Pediatra-infectóloga, Directora de Investigaciones del Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral, Santo Domingo, República Dominicana; 4 Médico-salubrista, Asesor Metodológico del Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral, Santo Domingo, República Dominicana; 5Médico general, Pasante del Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral, Santo Domingo, República Dominicana; 6Médico general, Pasante del Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral, Santo Domingo, República Dominicana; 7 Pediatra-neonatóloga, Jefa del Servicio de Neonatología, Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral, Santo Domingo, República Dominicana. 1

Conflicto de intereses: ninguno Rev Panam Infectol 2005;7(4):15-20.

Recibido en 12/9/2005. Aceptado para publicación en 3/11/2005.

Resumen Desde los años 80 ha aumentado la tasa de los aislamientos de Klebsiella pneumoniae productoras de Beta-Lactamasas de Espectro Extendido-KpBLEE- a nivel mundial. La Kp BLEE ha sido aislada en recién nacidos de la UCIN del principal hospital pediátrico de Rep. Dominicana. Fueron incluidos en este estudio 212 niños menores de 28 días de edad, hospitalizados en la UCIN del Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral en un período de cuatro meses. Se tomaron hemocultivos a cada niño a su ingreso y en cualquier momento, cuando se sospechara infección. Para la identificación de los aislamientos se utilizó el sistema API 20-E (BioMerieux). La detección de BLEE se realizó por el método de difusión del doble disco. Para la confirmación de BLEE se usaron los discos de cefotaxime: cefotaxime/ácido clavulánico y ceftazidime: ceftazidime/ácido clavulánico. Toda Kp con una diferencia mayor de 5 mm entre ambos pares de discos se consideró una KpBLEE. La diferencia entre las proporciones se determinó usando las pruebas de Chi cuadrado y Fisher exacto. Ocurrieron 26 casos de infección nosocomial entre los 212 neonatos (26/212 = 12.3%). De estos, en 15 se aisló K. pneumoniae (15/26 = 57.7%), de las cuales 10 (67%) fueron cepas productoras de BLEE. La tasa de fatalidad fue de 80% (8/10). La condición de riesgo más importante fue la prematuridad y el bajo peso al nacer. Se observó una elevada prevalencia de KpBLEE durante el período de estudio. En República Dominicana se necesitan medidas preventivas urgentes para reducir la transmisión de estas infecciones. Palabras clave: K. pneumoniae, Beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), Infección nosocomial, Neonatología, Cefalosporinas de tercera generación.

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Abstract Since the 1980s the rate of Extended Spectrum Beta-Lactamase producing Klebsiella pneumoniae –ESBLKp- has been increasing worldwide. ESBL Kp has been isolated from newborns of the NICU of the principal pediatric hospital of the Dominican Republic. Two hundred and twelve children less than 28 days old hospitalized at the Robert Reid Cabral Children Hospital’s ICU during four months were included in the study. Blood cultures were taken to every infant upon admission and at the time the newborn was suspected to have an infection. API 20E system (BioMerieux) was used for the identification of the isolates. ESBL detection was made by double disk diffusion method. To confirm ESBL, cefotaxime and cefotaxime-clavulanate disks, and ceftazidime and ceftazidime-clavulanate disks, were used. All Kp with a difference ≥5mm between both disks was consider ESBLKp. Differences between proportions were assessed using Chi-square and Fisher exact tests. Fifteen nosocomial cases of Klebsiella pneumoniae occurred among 212 neonates (15/212 = 7%). Of these 15 cases, 10 (67%) were ESBL-producing strains. The fatality rate was 80% (8 of 10). The most important underlying risk conditions were prematurity and very low birth weight. A high prevalence of ESBLKp was observed during the study period. The mortality rate was also very high in neonates with ESBL-producing strains. Preventive measures are urgently needed in the Dominican Republic, in order to reduce the transmission of these infections. Key words: Klebsiella pneumoniae, Extendedspectrum -lactamase (ESBL), Nosocomial infections, Neonatology, Third generation cephalosporins. Introducción Las infecciones nosocomiales son una importante causa de morbilidad y mortalidad neonatal(1), siendo las Enterobacteriaceae los patógenos más comúnmente implicados en dichas infecciones, en particular Klebsiella pneumoniae(2). Desde los años ochenta, ha habido una gran proliferación de reportes de brotes nosocomiales causados por bacilos gram negativos productores de -lactamasas de espectro extendido (BLEE)(3). Las BLEE son enzimas de codificación plasmídica que hidrolizan un buen número de antibióticos -lactámicos. Su espectro incluye las amino y ureidopenicilinas, pero ampliándolo a las cefalosporinas de segunda y tercera generación (ceftazidima, cefotaxima y ceftriaxona) y a los monobactámicos (aztreonam)(4,5). La producción de BLEE se ha encontrado principalmente en cepas de Klebsiella pneumoniae, pero también se ha descrito en otras Enterobacterias,

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incluyendo E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Enterobacter, Citrobacter y Serratia(6,7). Los microorganismos productores de BLEE han generado gran preocupación debido a las implicaciones clínicas y terapéuticas que generan: primero, son transmitidas por plásmidos por lo que pueden diseminarse con facilidad a otros microorganismos; segundo, la diseminación de la resistencia a las cefalosporinas de tercera y cuarta generación y monobactámicos limita aún más el uso de los antimicrobianos disponibles y estimula el uso de antibióticos más costosos y de mayor espectro; por último, estas cepas resistentes pueden no ser detectadas mediante los procedimientos microbiológicos de rutina y generar por tanto fallas terapéuticas frecuentes y en ocasiones fatales(8,9). Como numerosos estudios han señalado que la tasa de cepas de Klebsiella pneumoniae productoras de BLEE está en aumento, hemos querido conocer la proporción de Klebsiella pneumoniae productora de -lactamasa de espectro extendido (BLEE) aisladas en hemocultivos de recién nacidos ingresados en el Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral (HIRRC). Material y métodos Pacientes: se trata de un estudio prospectivo que incluyó una población de 286 recién nacidos ingresados por más de 48 horas, en el Servicio de Neonatología del Hospital Infantil Robert Reid Cabral (HIRRC) en un período de cuatro meses. De estos 286, quedó una muestra de 212 pacientes. Se consideró caso confirmado todo aquel recién nacido con signos y síntomas de sepsis y de cuyo hemocultivo se aisló Klebsiella pneumoniae productora de BLEE. Los datos clínicos, epidemiológicos y terapéuticos de todos los pacientes incluidos fueron recolectados de los expedientes clínicos, con la finalidad de identificar a aquellos recién nacidos que se infectaron durante su hospitalización. Al ingreso del paciente se le realizó un hemocultivo, previo consentimiento de los padres, y si presentaba signos y/o síntomas de sepsis durante la hospitalización se le realizó un segundo hemocultivo. Microbiología: los hemocultivos fueron llevados al laboratorio de microbiología y se procesaron de acuerdo al manual de procedimientos de la Sociedad Americana de Microbiología. Los aislamientos se identificaron con el sistema API 20-E de BioMerieux®(10). A todas las cepas de Klebsiella pneumoniae, se les realizó pruebas de sensibilidad por disco-difusión, siguiendo las normas del NCCLS (2001)(11) para determinar la sensibilidad a los antimicrobianos y la probable presencia o no de BLEE. Para este último propósito se utilizó también el método de tamizaje de BLEE de doble difusión con discos, el cual consistió en la colocación de un disco

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de susceptibilidad que contenía amoxicilina/ácido clavulánico y a su lado, a una distancia de 20mm, se colocaron discos de cefotaxima y ceftazidima. La prueba se consideró positiva al ocurrir una ampliación del halo de inhibición alrededor de uno o ambos discos de cefalosprinas de 3ra generación. Las cepas que resultaron ser probables productoras de BLEE, se les realizó la prueba fenotípica confirmatoria con discos de ceftazidima y ceftazidima/ácido clavulánico y discos de cefotaxima y cefotaxima/ácido clavulónico; un incremento de 5mm ó más en el diámetro del halo en el disco que contenía el ácido clavulánico fue indicativo de la presencia de una BLEE. Análisis estadísticos: toda la información recolectada en los formularios para la realización del estudio se digitó y procesó en el Departamento de Enfermedades Infecciosas (DEI) del HIRRC, mediante el programa estadístico EPI-INFO 2000. Se calcularon las proporciones simples y sus intervalos de confianza al 95%. Se utilizó el Chi cuadrado y la t de Student para la comparación de las variables numéricas y nominales. Todo valor de P < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Consideraciones éticas: todos los expedientes correspondientes al período de estudio se analizaron y llevaron al formulario por los investigadores, y no se revelaron datos personales del paciente como nombre, dirección y teléfono. Se requirió la aceptación escrita de los padres o tutores del paciente para participar en el estudio, explicándoles los objetivos del estudio. Todo paciente cuyos padres no aceptaron participar en el estudio, obtuvo las mismas atenciones en la institución que se realizó el estudio. Resultados Del total de 286 recién nacidos ingresados, se incluyeron 212 (74.12%). Los 74 (25.87%) pacientes excluidos, se debió a la falta de consentimiento por parte de sus padres, al limitado personal médico durante las guardias nocturnas y los fines de semana y a una estancia menor de 48 horas en el hospital. De los 26 pacientes (12.3%; IC 95%: 8.2, 17.5) que tuvieron una infección durante el transcurso de su hospitalización, se aislaron 28 patógenos; siendo K. pneumoniae el agente causal mayormente aislado, con un total de 15 (57.7%, IC 95%: 36.9, 76.6) pacientes. En uno de estos pacientes infectados con K. pneumoniae se aisló además Enterobacter agglomerans. Pseudomonas aeruginosa se aisló en 8 de los pacientes infectados (30.8%, IC 95%: 14.3, 51.8); aislándose además en uno de estos pacientes, Enterobacter cloacae. En un paciente se aisló Enterococcus spp. (3.8%, IC 95%: 0.1, 19.6) y en dos pacientes (7.7%, IC 95%: 0.9, 25.1) el microorganismo aislado

pertenecía a Klebsiella spp, (gráfico 1). De las 15 cepas de K. pneumoniae, 10 (66.7%; IC 95%: 38.4, 88.2) fueron confirmadas como productoras de BLEE. La proporción de infección nosocomial por K. pneumoniae, sin distinción de ser o no productora de BLEE, fue de 7.1% (15 de 212; IC 95%: 4.0, 11.4), mientras que la tasa de infección intrahospitalaria producida solamente por las cepas productoras de BLEE fue de 4.7% (10 de 212; IC 95%: 2.3, 8.5). En cuanto a la edad se observaron diferencias significativas entre los pacientes que adquirieron una infección intrahospitalaria con aquellos que no la tuvieron; para el primer grupo de pacientes, la edad media fue de 5.57 días (rango de 0.04 a 28 días); mientras que para los no infectados, la edad media fue mayor (9.75 días) (P < 0.05). La edad promedio de los recién nacidos infectados con una Kp-BLEE fue de 4.7 días (rango de 0.21 a 16 días) (tabla 1). De los 212 pacientes, 25 fueron prematuros, 4 (16%) adquirieron Kp-BLEE; siendo 5.67 veces más probable que un recién nacido prematuro adquiriera una infección intrahospitalaria por Kp-BLEE que uno que no lo fuera (OR = 5.67, IC 95%: 1.32, 22.40;

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P < 0.05) ; asimismo, 21 recién nacidos con bajo peso, 4 (19%) se infectaron con Kp-BLEE; siendo 7.13 veces más probable que un niño de bajo peso se infectara con esta bacteria, comparado con uno que no lo fuera (OR = 7.13, IC 95%: 1.63, 28.66; P < 0.05). También dificultad respiratoria, asfixia neonatal o algún defecto congénito pudieron ser comprobados como factores de riesgo para adquirir una infección nosocomial por Kp-BLEE (P > 0.05) (tabla 2). En relación a los procedimientos intrahospitalarios realizados, como probables factores de riesgo para adquirir una infección nosocomial, se observaron diferencias significativas en cuanto al uso de nutrición parenteral, 42.5%(17/40); sonda nasogástrica, 30.4% (17/56); transfusiones, 33.3%(16/48) y la realización de cirugía, 40% (8/20). De los 56 con sonda nasogástrica, 7 (12.5%) se infectaron con Kp-BLEE; siendo 7.2 veces más probable que un recién nacido que se le hiciera este procedimiento adquiriera una infección por este microorganismo (OR = 7.20, IC 95%: 1.82, 35.43; P < 0.05). De los 48 transfundidos, 8 (16.7%) adquirieron infección nosocomial por Kp-BLEE; siendo casi 16 veces más probable que un recién nacido transfundido se infectara con ésta, que uno que no

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haya sido transfundido (OR = 15.91, IC 95%: 3.52, 113.36, P < 0.05), y de los 40 que recibieron nutrición parenteral, 7 (17.5%) se infectaron con Kp-BLEE; por lo que fue 11.74 veces más probable que un recién nacido que haya recibido nutrición parenteral se infectara con esta cepa (OR = 11.74, IC 95%: 2.93, 58.38; P < 0.05). Asimismo, de los 20 niños operados, 8 (40%) se infectaron intrahospitalariamente con KpBLEE, siendo 7.61 veces más probable que un recién nacido operado adquiriera una infección por este tipo de bacterias, (OR = 7.61, IC 95%: 1.73, 30.75; P < 0.05) (tabla 3). Todos los pacientes que adquirieron una infección nosocomial habían recibido tratamiento antimicrobiano antes de presentar el hemocultivo positivo. Para los infectados con Kp-BLEE, la duración promedio de este tratamiento fue de 9.3 días (rango de 4 a 16 días). El análisis de la resistencia antimicrobiana de las 10 cepas de Kp-BLEE, mostró un alto porcentaje (100%) de resistencia a: ampicilina (resistencia natural), amikacina, cloranfenicol, gentamicina y cefotaxima. Ninguna de las cepas mostró resistencia a imipenem o a ciprofloxacina. La sensibilidad de los siguientes antibióticos no pudo ser realizada a la totalidad de las cepas estudiadas, el resultado de resistencia fue el siguiente: trimetoprin-sulfametoxazol 88.9% (8/9) y ceftazidima 66.67% (4/6). De las cepas analizadas frente fosfomicina se encontró una tasa de resistencia de 25% (2/8) para la fosfomicina. Para las cinco cepas de K. pneumoniae no productoras de BLEE, el análisis de resistencia antimicrobiana mostró que cuatro de estas cepas eran resistentes a alguna cefalosporina de 3ra generación y 4ta generación. De los 10 pacientes infectados intrahospitalariamente con Kp-BLEE, ocho fallecieron y dos sobrevivieron; la tasa de mortalidad en este grupo de pacientes fue de un 80% (IC 95%: 44.4, 97.5). Discusión Observamos que las unidades de recién nacidos del HIRRC no están exentas de este serio problema, con una proporción de infección intrahospitalaria de 12.3%. En estudios recién realizados en Estados Unidos, el índice de estas infecciones varía de 6 a 10%, pero es frecuente la descripción de tasas más elevadas en los hospitales o salas para niños(12). K. pneumoniae continúa siendo una causa importante de infecciones en unidades de recién nacidos(13). Algunos autores asocian este patógeno con el 2-5%(14) de las infecciones nosocomiales, sin embargo, para otros la tasa de infección alcanza cifras de 5-10%(15), lo que coincide con nuestro estudio que alcanzó una tasa de 7.1%.

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Los datos obtenidos en nuestro estudio muestran que K. pneumoniae es el patógeno mayormente implicado en la aparición de sepsis nosocomial (57.7%), siendo en su mayoría (66.7%) productoras de BLEE. Nuestros datos son similares a los reportados por Martins-Loureiro y col., quienes encontraron en su estudio que el patógeno más frecuentemente aislado de los neonatos con sepsis fue K. pneumoniae y que el 60.9% de dichas cepas producían BLEE(16). Esta alta tasa encontrada en nuestro estudio, así como en el de Martins y col. es más elevada a la existente en otros hospitales de Norte América y Europa(1,17). La frecuencia de infección intrahospitalaria por Kp-BLEE fue de 4.7%. En un estudio similar al nuestro llevado a cabo en Brasil por Pessoa-Silva y col. se reportó una tasa de infección intrahospitalaria neonatal de 3.4%(18), cifra casi similar a la nuestra. La edad es considerada un factor de riesgo como se puede ver en este estudio, ya que la edad media de los neonatos infectados fue de 5.57 días, comparada con la de los que no se infectaron, que fue de 9.75 días. Otros factores de riesgo fueron prematuridad y bajo peso al nacer, así como también influyeron los procedimientos intrahospitalarios realizados, entre ellos, el uso de nutrición parenteral y de sonda nasogástrica, la realización de cirugía, la administración de transfusiones, lo que coincide con otros autores(12, 16,19). Se ha señalado el uso de cefalosporinas como factor desencadenante de brotes epidémicos producidos por Kp-BLEE(20,21), en cambio en nuestro estudio, sólo pocos pacientes habían sido tratados previamente con alguna cefalosporina de tercera generación antes del hemocultivo positivo, coincidiendo con Rebuck y col(22). Se observó el mismo patrón de multirresistencia entre las cepas aisladas de Kp-BLEE; con una elevada tasa (100%) de resistencia a ampicilina (resistencia natural), amikacina, gentamicina, cloranfenicol y cefotaxima y una menor tasa de resistencia a trimetoprinsulfametoxazol y ceftazidima y menor aún a fosfomicina y cefepima. Todos los aislamientos, sin embargo, fueron sensibles a imipenem y a ciprofloxacina. Debido a estas altas tasas de resistencia, el tratamiento de estas infecciones debe ser guiado a través de hemocultivos. Meyer et al. describieron un gran brote epidémico que involucró a 155 pacientes, en donde todos los pacientes que no recibieron antibiótico dirigido por medio de cultivos fallecieron(20). Según el NCCLS (CLSI), una vez confirmada una BLEE, se debe reportar la cepa como resistente a todas las cefalosporinas, sin importar los resultados de la sensibilidad(11). En un estudio multicéntrico realizado por Paterson et al todos los pacientes (4/4) experimentaron un fracaso terapéutico cuando las Concentración Mínima

Inhibitoria –CMI- de las cefalosporinas estaban en el rango de sensibilidad intermedia, pero más importante, el 54% de los pacientes (15/28) para los que las CMI de las cefalosporinas estaban dentro del rango de la sensibilidad, experimentaron también un fracaso terapéutico(23). Este trabajo refuerza por un lado, la necesidad de la correcta detección de las BLEE por parte de los laboratorios de microbiología y por otro, señala que las cefalosporinas de amplio espectro son un tratamiento inadecuado para las infecciones graves producidas por BGN productores de BLEE(24). Según los resultados de nuestro estudio, los carbapenemes son los agentes más efectivos para el tratamiento de las sepsis producidas por Kp-BLEE, ya que no se detectó, durante el período de estudio, cepa resistente a este antibiótico. El beneficio de cambiar a estos medicamentos se confirma en el estudio de Meyers y cols. en 48 pacientes, en los cuales la respuesta más favorable se logró en aquellos que recibieron imipenem(20). Hubo una elevada tasa de mortalidad asociada con la infección producida por Kp-BLEE (80%). El fallecimiento de estos pacientes estuvo asociado al desarrollo de complicaciones como choque séptico y fallo cardiorrespiratorio, coincidiendo con Reish y col. quienes encontraron también un elevado índice de mortalidad (60%)(25). Referencias 1.

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Correspondencia: Dra. Jacqueline Sánchez E. Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral Dpto.de Enfermedades Infecciosas Ave. Abraham Lincoln No.2 Santo Domingo, Rep. Dominicana. ZP 002 e-mail: [email protected]; [email protected]