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ARTRITIS reumatoide Marcadores séricos Editorial Utilidad diagnóstica de los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados, de la metaloproteasa 3, del factor reumatoide, de la velocidad de sedimentación globular y de la proteína C reactiva en pacientes con artritis reumatoide erosiva y no erosiva ¿Identifican los anticuerpos anti-CCP un subgrupo distinto de artritis? Valor diagnóstico y predictivo de los anticuerpos antiproteína cíclica citrulinada (anti-CCP) en la artritis reumatoide: revisión sistemática de la literatura Valor diagnóstico de los anticuerpos anti IgG-agalactosil en la artritis reumatoide Utilidad diagnóstica de los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados para la artritis reumatoide muy temprana Los niveles séricos de la metaloproteasa 3 están relacionados con la actividad de la enfermedad y predicen la respuesta clínica en artritis reumatoide Niveles séricos de metaloproteasa 3 comparados con los de proteína C reactiva en períodos con y sin progresión de la lesión radiológica en pacientes con artritis reumatoide temprana Importancia clínica de los anticuerpos anti-CCP en artritis reumatoide

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Un diagnóstico y un tratamiento precoz son fundamentales en pacientes afectos de artritis reumatoide (AR), con el fin de prevenir la progresión de la enfermedad y el posterior daño articular. El factor reumatoide (FR) puede estar presente en individuos sanos o con otras enfermedades autoinmunes; por tal razón, se vienen implementando durante los últimos años nuevas herramientas diagnósticas que permitan hacer una aproximación más precisa a pacientes con artritis indiferenciadas o artritis de inicio. Parece estar bien establecido que la presencia del epítope compartido HLA-DRB1 predispone a la citrulinización proteica en pacientes con AR. Adicionalmente, factores ambientales como el tabaquismo favorecen la citrulinización proteica en individuos genéticamente predispuestos. Un reciente metaanálisis realizado por Nishimura et al.1 mostró una sensibilidad y especificidad para los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP) de un 67 y un 95 % respectivamente frente al 69 y 85 % en el caso del FR. Los anti-CCP no sólo tienen un papel diagnóstico, sino también pronóstico. Diversos estudios han demostrado que los pacientes con AR de inicio así como con AR de larga evolución anti-CCP positivos tienen un peor pronóstico, presentando mayor número de erosiones durante el seguimiento y mayor destrucción sinovial que aquellos pacientes anti-CCP negativos. Recientemente se han descrito nuevos marcadores séricos en la AR, como son la concentración sérica de metaloproteasa 3 (MMP-3), los anticuerpos anti IgG-agalactosil, los anticuerpos antipéptidos de fibrina/filagrina o los anticuerpos mutados anticitrulina vimentina (anti-MCV), los cuales podrían tener utilidad en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con AR, especialmente en aquellos pacientes FR y anti-CCP negativos. 1. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, Tsuji G, Nakazawa T, Kawano S, et al. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 2007;146:797-808.

Equipo de redacción

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Utilidad diagnóstica de los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados, de la metaloproteasa 3, del factor reumatoide, de la velocidad de sedimentación globular y de la proteína C reactiva en pacientes con artritis reumatoide erosiva y no erosiva Shovman O, Gilburd B, Zandman-Goddard G, Sherer Y, Orbach H, Gerli R, et al. The diagnostic utility of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, matrix metalloproteinase-3, rheumatoid factor, erythrocyte sedimentation rate, and C-reactive protein in patients with erosive and non-erosive rheumatoid arthritis. Clin Dev Immunol. 2005;12(3):197-202.

OBJETIVO: comparar la utilidad diagnóstica de las variables de laboratorio siguientes: metaloproteasa 3 (MMP-3), anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (CCP), factor reumatoide (FR), velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR) en pacientes con artritis reumatoide (AR) erosiva y no erosiva. MÉTODOS: reunimos un grupo de 60 pacientes con AR; todos ellos cumplían los criterios diagnósticos revisados del American College of Rheumatology [Colegio Americano de Reumatología]. Se utilizó un kit comercial para la prueba de inmunoensayo enzimático (ELISA) para medir tanto los anticuerpos anti-CCP (kit de ELISA de segunda generación) como la MMP; el FR se detectó

mediante una prueba de nefelometría ampliada con láser. La VSG se midió con el método turbidimétrico con látex. RESULTADOS: los títulos de anticuerpos anti-CCP y de la VSG fueron significativamente más elevados en los pacientes con enfermedad erosiva que en los pacientes con AR no erosiva (p < 0,001 y 0,0341), respectivamente. Además, se encontraron con mayor frecuencia títulos elevados de anticuerpos anti-CCP en los pacientes con AR con erosiones que en los pacientes con AR no erosiva (78,3 % frente a 43,2 %, respectivamente). Las curvas ROC de los anticuerpos anti-CCP se desplazaron más hacia arriba y a la izquierda que las de los otros marcadores, y el área bajo la curva de los anticuerpos antiCCP fue significativamente mayor que el área bajo la curva de los otros marcadores (0,755 para los anticuerpos anti-CCP, 0,660 para la VSG, 0,611 para la PCR, 0,577 para el FR, y 0,484 para la MMP-3 femenina). El valor predictivo positivo de los anticuerpos anti-CCP fue más elevado que el del resto de los marcadores.

En pacientes con AR erosiva la presencia de títulos elevados de anticuerpos anti-CCP tiene una mayor validez diagnóstica que la MMP-3, el FR, la PCR y la VSG.

No encontramos una correlación estadística significativa entre los títulos de anticuerpos anti-CCP y marcadores de la inflamación como son la VSG y la PCR. Sin embargo, confirmamos la correlación entre los títulos elevados de anticuerpos anti-CCP y el FR en ambos grupos de pacientes, mientras que el grado de correlación fue más significativo en los pacientes con enfermedad no erosiva. CONCLUSIÓN: los resultados de nuestro estudio sugieren que en pacientes con AR erosiva la presencia de títulos elevados de anticuerpos anti-CCP tiene una mayor validez diagnóstica que la MMP-3, el FR, la PCR y la VSG.

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¿Identifican los anticuerpos anti-CCP un subgrupo distinto de artritis? Skogh T. Does a positive anti-CCP test identify a distinct arthritis entity? Arthritis Res Ther. 2005;7: 230-2.

n fechas recientes se ha introducido en la práctica clínica reumatológica la determinación de los llamados anticuerpos antiproteínas citrulinadas. Se trata de un grupo de anticuerpos (el primero que se describió fue el factor perinuclear), que desde las investigaciones del grupo de Van Venrooij sabemos que van dirigidos a proteínas que contienen el aminoácido citrulina; dicho aminoácido es una modificación postranscripcional del aminoácido arginina. Estos anticuerpos se determinan por técnicas de ELISA (anti-CCP) y son los más específicos de la artritis reumatoide, con una sensibilidad para el diagnóstico similar a la del factor reumatoide. Hoy día se sabe que la prevalencia de estos anticuerpos en el suero de pacientes con artritis reumatoide se asocia a la presencia de un determinado genotipo (presencia de epítopo compartido). Recientemente se ha demostrado, además, que el tabaquismo es un factor de riesgo para desarrollar una artritis reumatoide CCP positiva, aunque esta circunstancia se daría sólo en individuos poseedores del epítopo reumatoide. Estas observaciones sugieren que la inmunización frente a antígenos citrulinados en pacientes genéticamente predispuestos (poseedores del epítopo compartido), y en presencia de un factor ambiental precipitante como el tabaquismo, podría

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En la evolución los enfermos con anti-CCP positivos tienen un peor pronóstico, con mayor progresión de la enfermedad. interferir con el inicio de la enfermedad. El factor reumatoide es el marcador serológico incluido en los criterios de clasificación de la artritis reumatoide, pero es claramente más inespecífico que los anti-CCP. La presencia de anti-CCP en el suero de pacientes con artritis reumatoide se mantiene estable durante toda la evolución de la enfermedad, aunque se ha descrito una reducción de los títulos en algunos pacientes, posiblemente como consecuencia del tratamiento antirreumático. En fechas recientes, diferentes estudios han demostrado que los anti-CCP no sólo son útiles para el diagnóstico de la enfermedad reumatoide, sino que tienen significación pronóstica. En general, en la mayoría de los estudios no se encuentran diferencias en la forma de presentación de la artritis en enfermos anti-CCP positivos cuando se compara con los enfermos anti-CCP negativos (algunos estudios ponen de manifiesto, no

obstante, un mayor grado de actividad clínica en los primeros), pero todos confirman que en la evolución los enfermos con anti-CCP positivos tienen un peor pronóstico, con mayor progresión de la enfermedad. ¿Pueden sustituir los anti-CCP al factor reumatoide en la práctica clínica diaria? Existe un porcentaje importante de pacientes con artritis reumatoide que son anti-CCP negativos. Además, no todos los enfermos anti-CCP positivos tienen factor reumatoide y viceversa, con lo cual la no investigación de cualquiera de estos anticuerpos puede disminuir la sensibilidad para el diagnóstico de artritis reumatoide. Se recomienda, pues, utilizar ambos marcadores en la práctica clínica diaria. No obstante, en aquellos casos con artritis de reciente inicio, que se clasifican como indeterminadas y que no cumplen criterios de artritis reumatoide, la presencia de anti-CCP negativo en el suero debe hacernos sospechar una probable evolución a artritis reumatoide, por lo que estos pacientes deben ser objeto de un seguimiento estricto, de cara a no posponer un tratamiento antirreumático modificador de la enfermedad.

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Valor diagnóstico y predictivo de los anticuerpos antiproteína cíclica citrulinada (anti-CCP) en la artritis reumatoide: revisión sistemática de la literatura Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-CCP (cyclic citrullinated protein) antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis. 2006; 65(7):845-51.

OBJETIVO: evaluar las dos generaciones de anticuerpos antiproteína cíclica citrulinada (anti-CCP) como marcador diagnóstico de la artritis reumatoide (AR) y como predictor del desarrollo posterior de la AR en individuos sanos y en pacientes con artritis temprana indiferenciada. MÉTODOS: se realizó un análisis sistemático de la literatura publicada entre 1999 y febrero de 2006. Los datos se recogieron en función de la sensibilidad y especificidad de las dos generaciones de anticuerpos anti-CCP como prueba diagnóstica para la AR y en función de su valor predictivo en el desarrollo posterior de la AR. RESULTADOS: de los 107 estudios que se identificaron inicialmente, sólo se analizaron 68 porque eran los que contenían datos interpretables. Se evaluaron las propiedades diagnósticas en 58 estudios; la media ± desviación típica (DT) de la sensibilidad fue 53 ±10 % (rango: 41-68 %) y 68 ± 15 % (rango: 39-94 %) para los anticuerpos anti-CCP1 y 2, respectivamente; la media ± DT para la especificidad fue 96 ± 3 % (rango: 90-99 %) y 95 ± 5 % (rango: 81-100 %) para los anticuerpos anti-CCP1 y 2, respectivamente. Las propiedades

predictivas se evaluaron en 14 estudios; los odds ratios de los anticuerpos anti-CCP1 y 2 respecto al desarrollo posterior de la AR fueron 20 (intervalo de confianza [IC] 95 %: 1431) y 25 (IC 95 %: 18-35) respectivamente, en los pacientes con artritis temprana indiferenciada y 64,5 (IC 95 %: 8,5-489) y 28 (IC 95 %: 8-95) respectivamente, en los individuos sanos.

Los anticuerpos anti-CCP parecen tener un elevado valor predictivo para el desarrollo posterior de la AR. CONCLUSIÓN: la sensibilidad de la segunda generación de anticuerpos anti-CCP es cercana a la del factor reumatoide, y tiene una mayor especificidad para distinguir a la AR de otras enfermedades reumáticas. Además, los anticuerpos anti-CCP parecen tener un elevado valor predictivo para el desarrollo posterior de la AR, tanto en individuos sanos como en pacientes con artritis indiferenciada.

Artículo original

Valor diagnóstico de los anticuerpos anti IgGagalactosil en la artritis reumatoide Das H, Atsumi T, Fukushima Y, Shibuya H, Ito K, Yamada Y, et al. Diagnostic value of antiagalactosyl IgG antibodies in rheumatoid arthritis. Journal Clinical Rheumatology. 2004;23:218-22.

l objetivo de nuestro estudio era explorar el valor diagnóstico de los anticuerpos anti IgG-agalactosil en la artritis reumatoide (AR). El estudio incluyó a 266 pacientes japoneses con enfermedades autoinmunes sistémicas, entre ellos 60 con AR. La IgG-agalactosil humana se preparó enzimáticamente, y los niveles séricos de los anticuerpos anti IgG-agalactosil se determinaron utilizando un inmunoensayo enzimático con lectina. Los niveles séricos de los factores reumatoides (FR) IgG e IgM se cuantificaron con nefelometría láser en el caso de las IgM (NL-FR) y con inmunoensayo enzimático (ELISA) en el de las IgG (IgG-FR). Se observó que la presencia de anticuerpos anti IgGagalactosil era significativamente más habitual (78 % frente a 18 %,

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odds ratio [OR] 16,51; intervalo de confianza [IC] 95 %; 8,12–33,58, p < 0,0001) en los pacientes con AR que en los que no la padecían. Además, los pacientes con AR tenían una frecuencia más elevada de NLFR que los pacientes sin AR (75 % frente a 28 %, OR 7,81; IC 95 %; 3,91–15,58, p < 0,001). La correlación entre los títulos de anticuerpos

Los anticuerpos anti IgG-agalactosil son marcadores más específicos para la AR que los convencionales NL-FR y pueden aportar una información útil en el diagnóstico de la AR. anti IgG-agalactosil y los niveles de proteína C reactiva fue significativa. Los anticuerpos anti IgG-agalactosil son marcadores más específicos para la AR que los convencionales NL-FR y pueden aportar una información útil en el diagnóstico de la AR.

Utilidad diagnóstica de los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados para la artritis reumatoide muy temprana Matsui T, Shimada K, Ozawa N, Hayakawa H, Hagiwara F, Nakayama H, et al. Diagnostic utility of anti-cyclic citrullinated Peptide antibodies for very early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2006;33(12):2390-7.

OBJETIVO: comparar la utilidad diagnóstica de los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (antiCCP) con otros marcadores séricos como el factor reumatoide (FR), el anticuerpo antiinmunoglobulina G-agalactosil (IgG) y la metaloproteasa 3 (MMP-3) en la artritis reumatoide (AR) muy temprana. MÉTODOS: se midieron las concentraciones séricas de anticuerpos anti-CCP, de FR, de anticuerpo anti IgG-agalactosil y de MMP-3 en 262 pacientes con AR («AR total»), entre ellos 55 pacientes cuya enfermedad tenía una duración de menos de 6 meses y no habían sido tratados antes de su inclusión («AR muy temprana»), además de en 116 pacientes con enfermedades reumáticas distintas a la AR. RESULTADOS: la sensibilidad diagnóstica de los anticuerpos antiCCP fue de 82,4 % en el grupo AR total y de 67,3 % en el grupo AR muy temprana, menor que la del FR

Los anticuerpos anti-CCP obtuvieron los mejores resultados de todos los marcadores probados, tanto en el grupo AR total como en el de AR muy temprana, respecto a la especificidad, el valor predictivo positivo y la precisión diagnóstica.

(84,0 % en el grupo AR total, 83,6 % en el grupo AR muy temprana) y que la del anticuerpo anti IgG-agalactosil (90,5 %, 90,9 %, respectivamente). Sin embargo, los anticuerpos anti-CCP obtuvieron los mejores resultados de todos los marcadores probados, tanto en el grupo AR total como en el de AR muy temprana, respecto a la especificidad, el valor predictivo positivo y la precisión diagnóstica. La presencia tanto de anticuerpos anti-CCP como del FR aumentaba la sensibilidad, pero ninguna combinación de los marcadores séricos fue significativamente mejor respecto a la Continúa en la página 6

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precisión diagnóstica que los anticuerpos anti-CCP por sí solos. El número de individuos positivos para el FR en el grupo de pacientes anti-CCP negativo, tanto en el grupo AR total (43,5 %) como en el de AR muy temprana (61,1 %), fue mayor que el número de individuos positivos para el anticuerpo anti-CCP en el grupo de pacientes FR negativo (38,1 % y 22,2 %, para el grupo AR total y para el AR muy temprana, respectivamente).

Para el diagnóstico de la AR muy temprana puede ser más útil el uso combinado de los anticuerpos anti-CCP con el FR que cualquiera de los dos métodos por su cuenta. CONCLUSIÓN: la medida de los anticuerpos anti-CCP es por sí misma útil para el diagnóstico de la AR; sin embargo, para el diagnóstico de la AR muy temprana puede ser más útil el uso combinado de los anticuerpos anti-CCP con el FR que cualquiera de los dos métodos por su cuenta.

Los niveles séricos de la metaloproteasa 3 están relacionados con la actividad de la enfermedad y predicen la respuesta clínica en artritis reumatoide Ribbens C, Andre B, Jaspar JM, Kaye O, Kaiser MJ, De Groote D, et al. Matrix metalloproteinase-3 serum levels are correlated with disease activity and predict clinical response in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2000;27(4):888-93.

OBJETIVO: demostrar que la metaloproteasa 3 (MMP-3) sérica es una variable asociada con la actividad de la enfermedad y con la respuesta al tratamiento en artritis reumatoide (AR). MÉTODOS: se cuantificaron los niveles séricos de MMP-3 y se compararon con variables clínicas y biológicas de actividad de la enfermedad en 20 pacientes con AR activa. Los pacientes fueron evaluados de manera seriada y estaban incluidos en un ensayo prospectivo abierto con metotrexato frente a tenidap, de un año de duración. RESULTADOS: los niveles de MMP-3 presentaron una correlación significativa con la proteína C reactiva (PCR) y con los niveles séricos de interleucina 6, además de con la puntuación en los índices de actividad de la enfermedad (DAS), no sólo al comienzo en los pacientes no tratados, sino también a lo largo de los 12 meses del período de seguimiento en los dos grupos de tratamiento. Los cambios más tempranos (después de medio mes, 1, 2 y 3 meses) de los niveles de MMP-3 se asociaron de

Además de la PCR, un marcador sistémico de la inflamación, la MMP-3 sérica puede servir como marcador consistente derivado de la sinovial para la actividad de la enfermedad en la AR.

manera significativa con los cambios en el DAS observados en los 4 a 6 meses posteriores. CONCLUSIÓN: además de la PCR, un marcador sistémico de la inflamación, la MMP-3 sérica puede servir como marcador consistente derivado de la sinovial para la actividad de la enfermedad en la AR; los cambios más tempranos de la MMP-3 sérica pueden predecir el pronóstico de la enfermedad.

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Niveles séricos de metaloproteasa 3 comparados con los de proteína C reactiva en períodos con y sin progresión de la lesión radiológica en pacientes con artritis reumatoide temprana Posthumus MD, Limburg PC, Westra J, Van Leeuwen MA, Van Rijswijk MH. Serum matrix metalloproteinase 3 levels in comparison to C-reactive protein in periods with and without progression of radiological damage in patients with early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2003;21(4): 465-72.

OBJETIVO: evaluar los niveles séricos de metaloproteasa 3 (MMP-3) comparados con los de proteína Creactiva (PCR) en períodos con y sin progresión de la lesión radiológica, en pacientes con artritis reumatoide temprana (AR).

Durante el período de progresión radiológica, el valor medio de MMP-3 sérica presentó una correlación significativa con el valor medio de PCR, VSG y del número de articulaciones inflamadas. MÉTODOS: se seleccionaron 32 pacientes con AR y con 6 meses de progresión radiológica (≥ 5 puntos según el método Sharp/Van der Heijde), seguidos de un período de 6 meses sin progresión radiológica (≤ 1 punto), incluidos en un estudio prospectivo de pacientes con AR temprana en período de seguimiento. Mensualmente, se cuantificaron los niveles séricos de MMP-3, PCR, velo-

cidad de sedimentación globular (VSG), índice de actividad de la enfermedad (DAS), número de articulaciones inflamadas (NAI), número de articulaciones tumefactas (NAT), índice articular de Ritchie (IAR). Los resultados se transformaron en valores medios para los dos períodos de 6 meses. RESULTADOS: durante el período de progresión radiológica, el valor medio de MMP-3 sérica presentó una correlación significativa con el valor medio de PCR (r = 0,68; p < 0,001), VSG (r = 0,54, p = 0,001) y del número de articulaciones inflamadas (r = 0,48; p = 0,006). Durante el período sin progresión radiológica el valor medio de MMP-3 sérica sólo presentó correlación con el valor medio de PCR (r = 0,44; p = 0,012). Los cambios individuales expresados en porcentajes (%) entre los dos períodos mostraron un descenso en el valor medio tanto de MMP-3 sérica como de PCR en 19 pacientes, y un aumento en 3 pacientes, en paralelo con otros marcadores de actividad de la enfermedad en dichos pacientes (69 % de los casos). El cambio individual (%) del valor sérico medio de MMP-3 o de PCR no presentó correlación alguna con la dife-

Los niveles séricos de MMP-3 y de PCR están íntimamente relacionados y no parece haber diferencias entre los niveles séricos de MMP-3 y de PCR respecto a la monitorización de la progresión de la lesión radiológica. rencia en la progresión radiológica entre los dos períodos. CONCLUSIONES: los niveles séricos de MMP-3 y de PCR están íntimamente relacionados y no parece haber diferencias entre los niveles séricos de MMP-3 y de PCR respecto a la monitorización de la progresión de la lesión radiológica.

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Importancia clínica de los anticuerpos anti-CCP en artritis reumatoide Mimori T. Clinical significance of anti-CCP antibodies in rheumatoid arthritis. Intern Med. 2005 Nov;44(11):1122-6.

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Estudios recientes han demostrado que los pacientes con AR no sólo producen factor reumatoide sino también una serie de otros autoanticuerpos. intraarticulares el suceso inicial que posteriormente conduce a la producción de autoanticuerpos. Factores genéticos tales como el HLA y un polimorfismo del gen de la enzima responsable de la citrulinación, la peptidil arginina deimasa (PAD) (que podría expresar un ARNm más estable y causar una sobrecitrulinación de las proteínas), podrían estar asociados con la pérdida de autotolerancia inmunológica y con la aparición de autoinmunidad frente a las proteínas citrulinadas. No obstante, es preciso seguir investigando para esclarecer el mecanismo preciso y la importancia de la citrulinación de las proteínas en la etiopatogenia de la AR. MTJ-05-04/07 BOLETIN ANTI-CCPs

studios recientes han demosda (péptido citrulinado cíclico [CCP]), trado que los pacientes con tanto por su alta sensibilidad como artritis reumatoide (AR) no por su alta especificidad. Estos antisólo producen factor reumatoide (FR) cuerpos podrían ser utilizados como sino también una serie de otros autopoderosos marcadores serológicos anticuerpos, y se está debatiendo tanpara el diagnóstico precoz y la preto su importancia clínica como su dicción diagnóstica de la AR. Si se posible papel en la patogenia de la pudiera establecer como prueba de enfermedad. Aunque la mayoría de rutina la detección de estos autoanesos autoanticuerpos no son siempre ticuerpos específicos habría que específicos para la AR, los autoantideterminar nuevos criterios para el cuerpos contra las diagnóstico precoz proteínas citruliy la clasificación Existen muchos estudios de la AR. Los antinadas (antifactor que indican que los perinuclear [APF], cuerpos antiproteanticuerpos antiínas citrulinadas anticuerpos anti-CCP queratina [AKA], se producen localpodrían ser utilizados anti-filagrina, antimente en las articomo un poderoso cuerpos antipépticulaciones afectamarcador serológico para dos cíclicos citrudas por AR, y las linados [anti-CCP], proteínas citruliel diagnóstico precoz y anti-Sa) parecen de la AR y como predictor nadas, identificaser detectados das como fibrinas diagnóstico de la exclusivamente en citrulinadas, se destrucción articular. la AR. Son espelocalizan en tejido cialmente dignos sinovial con AR. de mención los autoanticuerpos conEstos hallazgos claramente sugieren tra las proteínas citrulinadas, tales la posibilidad de que, en la AR, sea la como la filagrina y su forma derivacitrulinación local de las proteínas