Tratamientos de Microondas para Enfermedades Cardiacas Arye Rosen, Arnold J. Greenspon, y Paul Walinsky

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otivados por comentarios que se llevaron a cabo sobre aparatos médicos de microondas en el IEEE MTTS-Simposio Internacional de Microondas en San Francisco en junio de 2006, fuimos invitados a presentar un artículo que analizara la historia de la tecnología de microondas aplicada al tratamiento de enfermedades cardiacas. Presentamos este artículo como un caso histórico, cuyo propósito es ilustrar al lector sobre el largo tiempo que es necesario para implementar un aparato de microondas para su uso clínico. Con

frecuencia, durante el desarrollo de un concepto y su posterior implementación, ideas en competencia prevalecen debido a obstáculos técnicos o financieros. En algunos casos, el desarrollo original resulta en aparatos desarrollados en paralelo o para otras aplicaciones médicas subsecuentes. Por ejemplo, el sistema de angioplastía de globo con microondas fue desplazado por el desarrollo del stent y, subsecuentemente, esta tecnología fue aplicada en el tratamiento de cáncer e hiperplasia prostática benigna (BPH).

Arye Rosen (e-mail: [email protected]) School of Biomedical Engineering, Science, and Health Systems, Drexel University, Philadelphia, Pennslyvania. Arnold J. Greenspon and Paul Walinsky Thomas Jefferson University, Jefferson Medical College, Department of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania. Traductor: Ramón M. Rodríguez-Dagnino (e-mail: [email protected]) Tecnológico de Monterrey, Monterrey N.L. México

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A principios de 1984, tuvimos la oportunidad de comentar acerca de la viabilidad del uso de terapia de microondas en el tratamiento de enfermedades cardiacas. Desde un principio teníamos claro que la energía de microondas podría representar una excelente fuente de calentamiento del volumen, un mecanismo que ayudaría a ablandar las placas en las arterias coronarias para crear un stent biológico. Dicho stent biológico tendría la capacidad de mejorar significativamente los resultados obtenidos por los sistemas de globo por sí solos; de igual manera, confiábamos en que la energía generada por microondas podría convertir al tejido cardiaco eléctricamente activo en tejido cardiaco inactivo. Para establecer la validez de nuestras suposiciones, tuvimos que realizar pruebas simples para contestar la siguiente pregunta: ¿Podrá el corazón ser capaz de soportar altas temperaturas, en el rango de frecuencia de gigahertz, sin ningún efecto adverso? Las ondas por microondas nunca antes se habían aplicado directamente al tejido cardiaco. Después de escribir un protocolo, se llevaron a cabo experimentos iniciales para estudiar los efectos de energía de microondas sobre el corazón. Una fuente de microondas a 915 MHz (y posteriormente a 2.45 GHz) se conectó a una línea coaxial terminada en una antena tipo aspa. La antena se puso en contacto con el tejido cardiaco de un perro en un modelo de pecho abierto. La Figura 1 muestra el primer procedimiento de ablación por microondas en el que el músculo cardiaco fue destruido, creando necrosis de tejidos sin producir arritmia cardiaca. Posteriormente, se llevaron a cabo mediciones in vitro tanto en las arterias coronarias de conejos adultos blancos de Nueva Zelanda como en arterias coronarias caninas para investigar la viabilidad de utilizar un sistema de globo con microondas para ensanchar el diámetro de una arteria y crear un stent biológico. La Figura 2 muestra el catéter de microondas con globo utilizado. La Figura 3 muestra la imagen lumen de la arteria de un conejo antes (centro) y después (lados) de la angioplastía de globo con microondas in vitro. Por último, la Figura 4 muestra la vista lateral de la arteria de un conejo antes y después de la angioplastía de globo con microondas. Como resultado de las pruebas preliminares de angioplastía de globo con microondas y ablación cardiaca con microondas, las siguientes dos patentes fueron solicitadas por los Laboratorios RCA, Princeton, New Jersey. Posteriormente, éstas fueron concedidas a este proyecto: •

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Patente EUA 4,643,186: “Angioplastía percutánea transluminal por catéter con microondas” por Arye Rosen y Paul Walinsky, con fecha de Febrero 17, 1987. Patente EUA 4,641,649 “Métodos y aparatos para ablación de alta frecuencia por catéter”, por Paul Walinsky, Arye Rosen y Arnold J. Greenspan, Febrero 10, 1987.

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Figura 1. Corte histológico de un miocardio canino posterior a la interrupción térmica por energía de microondas. (Reimpreso de New Frontiers in Medical Device Technology, usado con permiso de Wiley).

Figura 2. Sistema de Globo con Microondas. (Reimpreso de New Frontiers in Medical Device Technology, y usado con permiso de Wiley).

Figura 3. Vista del lumen arterial de un conejo antes (centro) y después (lados) de la angioplastía de globo con microondas in vitro. (Reimpreso de New Frontiers in Medical Device Technology, usado con permiso de Wiley). IEEE microwave magazine 71

El resumen de esta patente describe “un procedimiento médico para el tratamiento de taquicardia (frecuencia cardiaca acelerada) o disritmia cardiaca que utiliza un catéter que incluye una línea de transmisión coaxial flexible (coax) terminada en una antena. La antena y el coax se introducen en una cámara del corazón y la antena se pone en contacto con la pared del corazón...” Las Figuras 5 y 6 representan la primera página de cada una de estas patentes, respectivamente. Estas dos patentes fueron seguidas por muchas publicaciones con autoría de los tres inventores mencionados anteriormente y de sus colegas del Jefferson Medical College. Además fueron citadas en los libros New Frontiers in Medical Device Technology, editado por Arye Rosen y Harel D. Rosen, y RF/Microwave Interaction with Biological Tissues, por Andre Vander Vorst, Arye Rosen, y Youji Kotsuka. Un ejemplo es el artículo de Arye Rosen, P. Walinsky “Angioplastía percutánea transluminal por catéter con microondas”, publicado en IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques en enero de 1990. Este artículo siguió a uno de congreso del mismo título. Nuestro objetivo en ese momento era convencer a los Laboratorios RCA del valor de la tecnología e interesarlos a que financiaran futuras investigaciones.

Sin embargo, esto no se logró y no se llevó a cabo más investigación organizada, aunque los coautores siguieron investigando la aplicación potencial de tecnología de microondas. En 1988, GE compró RCA y el primero pasó a ser el dueño de las dos patentes. Se continuaron con las investigaciones en el uso de angioplastía de globo con microondas una vez que Baxter Edwards LIS Division compró la licencia de la Patente EUA 4, 643,186 de GE. Los estudios se llevaron a cabo en dos escuelas de medicina: Thomas Jefferson University Medical College en Filadelfia, Pennsylvania, donde el investigador principal fue el Dr. Paul Walinsky y en Boston, Massachusetts en Boston University Medical Center donde el investigador principal fue el Dr. C. Landau; de igual manera, Baxter estableció un equipo en Irving, California, a cargo del Dr. Jin-Son Chou y otro en MMTC Inc., en Princeton donde el investigador principal fue el Dr. Fred Sterzer. La colaboración de estas instituciones resultó en un catéter coaxial único, de 1.5 mm de diámetro. Este fue el primer catéter de angioplastía de globo con microondas cuyo propósito era resolver el problema de re-estenosis presente en un porcentaje significativo de pacientes posterior a angioplastía transcoronaria percutánea con globo (PTCA). El artículo mencionado anteriormente y publicado en IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques fue el primero en describir la aplicación de energía de microondas para el tratamiento de enfermedades cardiacas. En 1987, EP Technologies (ahora parte de Boston Scientific) compró la licencia de la Patente EUA 4, 641,649 de GE. Stuart Edwards, vicepresidente de EP Technologies, apoyó nuestro trabajo en Thomas Jefferson University. Los estudios de investigación iniciales estaban orientados a la viabilidad del uso de la energía de microondas a la ablación de arritmias cardiacas por catéter. Experimentos realizados in vitro y en vivo confirmaron que la energía de microondas recibida a través de catéteres especialmente diseñados era capaz de producir lesiones cardiacas. Se estudiaron tanto antenas de aspa como helicoidales. La ablación por catéter con radiofrecuencias (500 – 750 KHz) ya se había establecido como el tratamiento no farmacológico de elección para las arritmias cardiacas refractarias. El desarrollo de catéteres de ablación con radiofrecuencia de punta grande (8 mm) y de punta fría capaces de producir mayores lesiones cardiacas suplantaron a la investigación en microondas como la fuente de energía para ablación por catéter.

Figura 4. Vista lateral de una arteria de conejo(a) antes y (b) después de una angioplastía de globo con microondas in vitro. (Reimpreso de New Frontiers in Medical Device Technology, usado con permiso de Wiley).

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Aunque no se realizaron más estudios, siempre creímos en el potencial de la técnica de ablación por microondas para generar lesiones más grandes de una manera segura. Esperamos que otros grupos estudien microondas como una potencial fuente de energía y que la tecnología evolucione para que ésta beneficie a los pacientes con arritmias.

Estatus de la Investigación y Patentes en Microondas Patente EUA 4, 643, 186 Completamos nuestros estudios en modelos animales y estábamos listos para pruebas en humanos. Se escribió un protocolo y los estudios se programaron para empezar en Lille, Francia, en 1990. En ese tiempo, Baxter decidió retirarse de todos los

esfuerzos en el área de angioplastía de globo en general, incluyendo nuestra angioplastía de globo por microondas. Según los resultados obtenidos en modelos animales, había esperanza de obtener excelentes resultados en humanos. En este punto, la tecnología de globos con microondas habría finalizado de no haber sido por la creatividad del Dr. Sterzer, quien entendió el potencial de este tipo de tecnología como una modalidad terapéutica y empezó a estudiar su uso en urología así como en otras áreas.

Figura 5. Primera página de la Patente EUA 4, 643, 186 “Angioplastía percutánea transluminal por catéter con microondas”.

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Figura 6. Primera página de la Patente EUA 4, 641, 649, “Métodos y aparatos para ablación de alta frecuencia por catéter.”

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Se obtuvieron las siguientes dos patentes: Patente EUA 5, 007, 437, 16 de abril de 1991, “Catheter for treating prostate disease”, por F. Sterzer, autorizada a Celsion Corporation, Columbia, Maryland (aprobada por la FDA en 2004) y vendida bajo el nombre Prolieve Thermodilation System (se han llevado a cabo más de 15,000 tratamientos a partir del 31 de diciembre de 2005) y la Patente 5, 992, 419, del 30 de noviembre de 1999, “Method employing a tissueheating balloon catheter to produce a ‘biological stent’ in an orifice or vessel of a patient’s body”, por F. Sterzer y D.D. Mawhinney. Desde mediados de los años 90, el Dr. Sterzer ha agregado contribuciones significativas a la tecnología de microondas con globo, que actualmente se utiliza en pacientes con BPH benigno; de igual manera, el Dr. Sterzer y su equipo en MMTC Inc., junto con Arye Rosen, han iniciado un nuevo estudio utilizando un sistema de microondas con globo para terapia de tumores sólidos.

Ablación de microondas de globo para neoplasias hepáticas Las técnicas de ablación para el tratamiento de tumores hepáticos han evolucionado a través de los últimos años. Esto permite la destrucción de dichos tumores sin la necesidad de una resección mayor. La técnica de ablación por microondas con globo puede crear lesiones térmicas y destruir los tumores hepáticos; de igual manera, el sistema de microondas con globo crea cavidades en los tumores sólidos que permiten la introducción de dosis más altas de agentes quimioterapéuticos que pueden ser administrados sistemáticamente de manera segura.

Patente EUA 4, 641,649 La fibrilación auricular, la forma sostenida de arritmia clínica más común, está asociada con una tasa de morbilidad y mortalidad significativa [1]. La técnica quirúrgica más común para tratar esta arritmia es a través del procedimiento MAZE, desarrollado y modificado por Cox y colaboradores [2], [3]. Esta técnica requiere una serie de incisiones auriculares lineales. Aunque el procedimiento tiene una tasa de éxito alta, requiere un tiempo operativo extendido y se asocia con una morbilidad significativa. Por ende, se han explorado métodos alternativos para crear lesiones lineales sin incisiones. Se ha utilizado energía de microondas (2.45 GHz) administrada a través de un dispositivo quirúrgico para crear lesiones auriculares lineales similares al procedimiento Cox MAZE en pacientes con fibrilación auricular [4]-[9]. Estos aparatos han sido aprobados para su uso clínico tanto en Europa como Estados Unidos.

Se han reportado tasas de efectividad del 70 al 90%. Hoy, la ablación con microondas se lleva a cabo frecuentemente de manera conjunta en pacientes con fibrilación auricular que han sido referidos para reemplazo de válvulas o cirugía de bypass coronario.

Conclusiones Agradecemos a quienes nos han ayudado a desarrollar el concepto original de utilizar energía de microondas para tratar enfermedades del corazón, así como aquellos que han aplicado la tecnología en otras áreas terapéuticas. Más detalles sobre nuestra investigación se describen en muchos artículos y presentaciones dados a conocer por nosotros y otros. Estos se citan en los dos libros mencionados anteriormente y hemos decidido agregar una lista de publicaciones que tratan sobre la técnica de ablación cardiaca de microondas, no incluidas en nuestras publicaciones y libros anteriores.

Referencias [1] V. Fuster, L.E. Rydén, D.S. Cannom, et al., “ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation— Executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines,” Circulation, vol. 114, no. 7, pp. 257–354, Aug. 2006. [2] J.L. Cox, “The surgical treatment of atrial fibrillation,” J. Thorac. Cardiovasc. Surg., vol. 101, no. 4, pp. 584–592, Apr. 1991. [3] J.L. Cox, N. Ad, T. Palazzo, S. Fitzpatrick, J.P. Suyderhoud, K.W. DeGroot, E.A. Pirovic, H.C. Lou, W.Z. Duvall, and Y.D. Kim, “Current status of the MAZE procedure for the treatment of atrial fibrillation,” Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. vol. 12, no. 1, pp. 15–19, 2000. [4] M. Knaut, S.M. Tugtekin, S. Spitzer, and V. Gulielmos, “Combined atrial fibrillation and mitral valve surgery using microwave technology,” Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg., vol. 14, no. 3, pp. 226–231, July 2002. [5] M.R.Williams, M. Argenziano, and M.C. Oz, “Microwave ablation for surgical treatment of atrial fibrillation,” Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg., vol. 14, no. 2, pp. 232–237, July 2002. [6] T.A. Molloy, “Midterm clinical experience with microwave surgical ablation of atrial fibrillation,” Ann. Thorac. Surg., vol. 79, no. 6, pp. 2115–2118, June 2005. [7] M. Knaut, S.M. Tugtekin, F. Jung, and K. Matschke, “Microwave ablation for the surgical treatment of permanent atrial fibrillation — A single center experience,” Eur. J. Cardiothorac. Surg., vol. 26, no. 4, pp. 742–746, Oct. 2004. [8] W. Wisser, C. Khazen, E. Deviatko, G. Stix, T. Binder, R. Seitelberger, H. Schmidinger, and E. Wolner, “Microwave and radiofrequency ablation yield similar success rates for treatment of chronic atrial fibrillation,” Eur. J. Cardiothorac. Surg., vol. 25, no. 6, pp. 1011–1017, June 2004. [9] J.G. Maessen, J.F. Nijs, J.L. Smeets, J. Vainer, and B. Mochtar, “Beating heart surgical treatment of atrial fibrillation with microwave ablation,” Ann. Thorac. Surg., vol. 74, no. 4, pp. S1307– S1311,

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Notas del Traductor para aclarar algunos términos médicos: 1. Stent es un pequeño dispositivo cilíndrico que se pega a las paredes de las arterias y su función es evitar que éstas se cierren o colapsen. 2. Ablación se refiere a la extirpación de un tejido por medio de cirugía. Por lo general, se usa para referirse a una ablación del trombo (coágulo de sangre) que obstruye a una arteria. Sin embargo, en el tratamiento con microondas, si los médicos ponen demasiada energía directa al corazón, éste se daña y ya no puede transmitir el impulso eléctrico asociado al latido del corazón. El tejido se cicatriza y se hace inútil para transmitir electricidad. 3. Angioplastía es un procedimiento que usualmente se hace con radiografía y catéter donde se introduce dicho catéter a través de una arteria de la ingle y lo suben hasta una de las cámaras del corazón (en esta primera parte de la cirugía, los médicos van tomando radiografías para orientarse) y ya que están en una arteria bloqueada o con problemas, la desbloquean con un stent o un globo. 4. Estenosis es un estrechamiento de un conducto, que en este caso es lo que se quiere corregir. 5. Médicos introducen un globo desinflado a las arterias y una vez que éste se encuentra en el sitio apropiado, se infla. La presión que ejerce el globo hacia los lados es lo que permite abrir la arteria de nuevo. 6. Lumen se refiere al área transversal de la arteria, y los médicos se refieren a ella simplemente como lumen de la misma. 7. Morbilidad se refiere a todos los efectos no deseados después de una intervención quirúrgica o tratamiento médico. 8. Re-estenosis ocurre cuando hay un trombo en una arteria, y el espacio que éste ocupa en el lumen de la arteria la cierra completamente. El objetivo de la angioplastía es eliminar la estenosis, pero siempre existe la probabilidad de que se vuelva a formar un trombo, y esto se conoce como re-estenosis. Es decir, se vuelve a cerrar la arteria. 9. Resección es una extracción. Es decir, se refiere a una técnica quirúrgica para extirpar un tumor. Según se comenta en el artículo, esto se puede evitar con la tecnología de microondas.

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