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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 074 446 kInt. Cl. : A61B 17/11

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 89101634.7 kFecha de presentaci´on : 31.01.89 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 327 022 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 09.08.89

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54 T´ıtulo: Dispositivo quir´ urgico bioabsorbible para el tratamiento de defectos de nervios y m´ etodo

para su fabricaci´ on.

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30 Prioridad: 01.02.88 US 150593

01.02.88 US 150594

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45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.09.95

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.09.95

Aviso:

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73 Titular/es: Neuroregen, L.L.C.

3825 Greenspring Avenue Baltimore, Maryland, US

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72 Inventor/es: Dellon, Arnold Lee y

Mackinnon, Susan Elizabeth

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74 Agente: Ungr´ıa Goiburu, Bernardo

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Dispositivo quir´ urgico bioabsorbible para el tratamiento de defectos de nervios y m´etodo para su fabricaci´ on Antecedentes de la invenci´ on 1. Campo t´ ecnico Esta invenci´ on se refiere en general a dispositivos m´edicos u ´ tiles para la reparaci´on de defectos en nervios y particularmente a un dispositivo quir´ urgico bioabsorbible y a un m´etodo de su uso para franquear un intersticio de nervio significativo donde los extremos del nervio no pueden estirarse f´ acilmente y suturarse juntos. 2. La t´ ecnica anterior Cuando un nervio es lacerado o cortado, puede repararse por un procedimiento quir´ urgico com´ un conocido como reparaci´on de nervio o t´ecnicamente neurorraf´ıa. Con la ayuda de t´ecnicas microquir´ urgicas, la sutura directa de nervios puede realizarse f´ acilmente sin el uso de dispositivos adicionales, donde no existe falta de nervios entre los extremos de los nervios cortados o lacerados. En cambio, cuando falta una porci´ on del nervio, existe un intersticio de nervio o defecto de nervio. Esta situaci´on puede solucionarse movilizando los extremos de los nervios, uni´endolos y sutur´ andolos si el intersticio o defecto es inferior a 1,5 cent´ımetros. Se han obtenido realmente buenos resultados suturando los extremos de los nervios juntos de esta manera. No obstante, existen todav´ıa problemas. El proceso de sutura directa es limitado porque es extremadamente tedioso y requiere mucho tiempo. El uso de suturas numerosas puede causar trauma al nervio que estimula la formaci´on de tejido conjuntivo intraneural y extraneural, o tejido de cicatriz. La invasi´on del sitio de reparaci´ on por tejido conjuntivo puede impedir que los axones de regeneraci´on en el mu˜ no´n pr´ oximo entren en los tubitos microsc´ opicos contenidos en el mu˜ no´n distante. Esta situaci´ on causa con frecuencia la formaci´ on de neuromas dolorosos en el sitio de la sutura o del injerto del nervio. Adem´ as, se ha mostrado que para defectos o intersticios mayores de 1,5 cent´ımetros, la extensi´on de los extremos de los nervios y la sutura directa de los extremos juntos crean tensi´on en la l´ınea de sutura, lo que crea mayor formaci´on de cicatriz y, por lo tanto, proporciona peores resultados. La t´ecnica usada para tratar intersticios de nervios se denomina “injertar nervios”. T´ıpicamente, el material de injerto del nervio se toma de otra parte del cuerpo de una persona, generalmente un nervio que va a una zona sensora de una extremidad inferior, tal como el nervio sural. El nervio sural se toma del sitio donante dejando un a´rea de insensibilidad en el aspecto lateral del pie del paciente, una cicatriz larga hasta la pierna del paciente y potencial futuro de dolor en el sitio en el que se tom´o el injerto de nervio sural. Ser´ıa deseable poder proporcionar un material de injerto de nervio que pudiera proporcionar el crecimiento del nervio a trav´es de un intersticio o defecto de nervio significativo sin usar material de injerto de nervio tomado del cuerpo del propio paciente. Tambi´en se han utilizado substitutos de injer2

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tos de nervios animales (no-humanos) para proporcionar el franqueo necesario del intersticio o defecto del nervio. Estos heteroinjertos de nervios han sido suturados a los extremos de los nervios de la misma manera que un injerto humano. Sin embargo, estos tipos de injertos de nervios substitutivos tienen muchos inconvenientes. En primer lugar, las posibilidades de ´exito en la consecuci´on de regeneraci´on de los nervios usando tales injertos han sido extremadamente imprevisibles. En segundo lugar, existe el potencial de una respuesta autoinmune por el cuerpo al material de injerto de nervio extra˜ no. El reconocimiento de este problema ha inducido a muchos investigadores a explorar alternativas a la sutura directa y al uso de injertos de nervios para salvar intersticios o defectos de nervios y una variedad de aproximaciones que implican el uso de muchos tipos diferentes de materiales han sido experimentados durante los u ´ltimos a˜ nos. Han sido desarrollados m´etodos y dispositivos que usan m´etodos de sutura y no sutura para proporcionar una conexi´ on directa entre los extremos de los nervios. Todas estas alternativas pretenden proteger el sitio anastom´otico del nervio arroll´ andolo, entub´ andolo o encerr´ andolo de otra manera con una substancia natural o extra˜ na, ya sea absorbible o no absorbible. Sin embargo, ninguna de las referencias de la t´ecnica anterior describe un dispositivo y m´etodo con ´exito que permitan crecer de nuevo a un nervio a trav´es de un intersticio de nervio significativo sin el uso de un injerto de nervio o l´ınea de sutura directa de un extremo de nervio a otro extremo de nervio. Las patentes de los Estados Unidos N◦ s. 4.534. 349 y 4.669.474, ambas concedidas a T. H. Barrows, describen un dispositivo m´edico y m´etodo de uso para la reparaci´ on sin sutura de nervios lacerados, cortados o injertados. El dispositivo es un tubo de superficie rugosa, poroso, que puede abrirse longitudinalmente, de un pol´ımero moldeado absorbible natural o sint´etico. Este dispositivo no ha sido dise˜ nado para el tratamiento de intersticios entre nervios. Fue dise˜nado para reparar un nervio roto sin el uso de suturas aproximando los dos extremos de los nervios juntos y manteni´endolos juntos dentro de un tubo de superficie rugosa. Si se usa en una situaci´ on que implica un intersticio de nervio, habr´ıa que usar un injerto de nervio aut´ ogeno. El dispositivo tubular abarcar´ıa al injerto y a los dos extremos de nervios o ser´ıan necesarios dos dispositivos separados, uno en cada extremo del injerto y del extremo del nervio respectivo. Adicionalmente, el tubo moldeado de Barrows viene en dos partes, que se enganchan entonces juntas, de tal manera que el tubo estar´ıa realmente r´ıgido, lo que no permitir´ıa usarlo en situaciones donde el nervio reparado tuviera que pasar alrededor de una esquina o someterse a fuerzas de flexi´on. Se conoce que las t´ecnicas de entubaci´on sin sutura solamente tienen ´exito en el caso de nervios fasciculares sencillos, muy peque˜ nos. El nervio safeno en ratas (0,3-0,5 mm de di´ ametro) fue transactado y reparado con un tubo preformado u hoja simple de membrana de col´ ageno como se describe por J. M. Rosen, E.N. Kaplan, D.L. Jewett, y J. R. Daniels, “Fascicular Sutureless

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and Suture Repair of the Peripheral Nerves, A Comparison Study in Laboratory Animals”, Orthopedic Review 8 (4), 85 (1979). Este m´etodo de reparaci´on evita suturas, pero requiere una situaci´ on totalmente libre de tensi´ on para evitar la retracci´on de los mu˜ nones de los nervios. J. M. Rosen en Orthopedic Transactions 6(1), 75 (1982) informa que el nervio peroneal en ratas (0,5-1,2 mm de di´ ametro) fue transectado y reparado con un tubo extruido de pared delgada de a´cido poliglic´olico, cortado abierto longitudinalmente a lo largo de una pared. Este m´etodo requiere tambi´en una situaci´ on totalmente libre de tensi´on y no es aconsejable en el caso de nervios m´as largos, puesto que el ajuste forzado requerido para mantener la aproximaci´ on adecuada de los mu˜ nones de los nervios no asegurar´ıa la liberaci´on de presi´ on creada por inflamaci´ on postquir´ urgica. La patente de los Estados Unidos N◦ 4.662.884 concedida a L. J. Stensaas, y col., describe un m´etodo muy similar de reparaci´on de nervio (sin intersticio) usando un caucho de silicona no absorbible. El uso de caucho de silicona como un conducto tubular para relajaci´on de nervios no est´a tampoco libre de inconvenientes. Puesto que el caucho es no-absorbible en el cuerpo humano, ser´ıa necesaria una segunda operaci´ on para retirar el tubo de caucho despu´es de que los extremos de los nervios han crecido de nuevo juntos. El caucho de silicona tiene el inconveniente adicional de ser impermeable. Se han realizado muchos experimentos sobre crecimiento de nuevo de nervios a trav´es de intersticios o defectos de nervios peque˜ nos o insignificantes (menos de 1,5 cent´ımetros). Hakan Molander y col., “Regeneration of Peripheral Nerve Through A Polyglactin Tube”, Muscle and Nerve, 5:54-57 (1982), informaron de resultados satisfactorios cubriendo intersticios de nervios peque˜ nos (7 a 9 mm de largo) mediante el uso de una malla de sutura de poliglactina biodegradable configurada como un tubo alrededor del defecto del nervio como un armaz´ on para la proliferaci´ on de c´elulas. Molander y col. informaron adicionalmente en “Nerve Repair Using a Polyglactin Tube And Nerve Graft: An Experimental Study in the Rabitt”, BIOMATERIALS 4: 276-280 (1983), que un m´etodo de franqueo de un intersticio de nervio peque˜ no (10 mm de largo) con un tubo de malla de poliglactina dio resultados no esencialmente diferentes a un injerto de nervio convencional. Sin embargo, Molander solamente utiliz´o este tubo en intersticios de nervios peque˜ nos o insignificantes (inferiores o iguales a 1 cm). Tambi´en existe amplia literatura que informa sobre el uso de tubos de col´ ageno con o sin un gel de laminina para tratar defectos de nervios como se describe por D. G. Kline y G. J. Hayes, “The Use of A Resorbable Wrapper For Peripheral Nerve Repair, Experimental Studies In Chimpanzees”, J. Neurosurgery, 121, 737 (1946), y por R. Madison y col., “Increased Role of Peripheral Nerve Regeneracion Using Bioabsorbable Nerve Guides In a Laminin-containing Gel, “Experimental Neurology, 88: 767-772 (1985). No obstante, con el uso de tubos de col´ ageno o tubos

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que contienen laminina para promover el crecimiento neural, se indica que el col´ageno y la laminina son altamente inmunog´enicos y esas t´ecnicas no han sido perfeccionadas para permitir su uso en humanos sin desarrollar una respuesta inmune. Adicionalmente, todos estos investigadores utilizaron sus dispositivos en intersticios cl´ınicamente insignificantes de 1 cent´ımetro (cm) o menos en formas de animales inferiores y no en primates. Algunos investigadores han encontrado que los nervios no se regenerar´ an a trav´es de un intersticio mayor de 10 mm (1 cm). B. R. Seckel, y col., “Nerve Regeneration Through Synthetic Biodegradable Nerve Guides: Regulation by the Target Organ”, J. Plast. Reconstr. Surg. 74: 173-181 (1984), informaron que en un modelo de rata una distancia de intervalo de nervio inferior a 10 mm (1 cm) es crucial para obtener regeneraci´on de nervio a trav´es de un intersticio o defecto de nervio. Sin embargo, a trav´es de los descubrimientos realizados por los presentes inventores se ha determinado que los nervios pueden regenerarse a trav´es de un intersticio de nervios significativo mayor de 1 cm. S. E. Mackinnon, A. L. Dellon y col., “Nerve Regeneration Through a Pseudosynovial Sheath in a Primate Model”, Plastic and Reconstructive Surgery, 75: 833-839 (1985), informan que las terminaciones de nervios en un mandril crecieron hacia atr´as conjuntamente sobre un intersticio de nervios de 3 cm a trav´ es de una funda pseudosinovial vascularizada. La funda pseudosinovial hab´ıa crecido en el cuerpo del propio mandril durante un periodo de seis semanas antes de usarla en el nervio ulnar cortado del mandril. Para que esto funcionase en un humano ser´ıa necesario todav´ıa preparar la funda en el cuerpo humano antes de emprender la reparaci´ on del defecto del nervio. Esto requerir´ıa al menos dos operaciones e incluir´ıa todo el dolor y los costos asociados con dos operaciones quir´ urgicas. Por lo tanto, ser´ıa altamente deseable desarrollar un conducto de nervio bioabsorbible sint´etico que pudiera emplearse en humanos para franquear intersticios o defectos de nervios significativos de 1,5 cent´ımetros o m´as. La patente de los Estados Unidos N◦ 3.937.223 concedida a R. W. Roth ense˜ na un fieltro hemost´atico quir´ urgico, compacto, absorbible de tejido, flexible, termo-embutido, parcialmente comprimido que tiene medidas de fibras y densidad espec´ıficas, que tienen forma de una estera conformable delgada. Las patentes relacionadas, las patentes de los Estados Unidos N◦ s 4.033.938 y 3.960.152, describen pol´ımeros bioabsorbibles de 1,4-dioxano-2,5-diones substituidos asim´etricamente, que se declaran ampliamente en la columna 9, l´ıneas 29-31 y en el p´ arrafo de enlace de las columnas 9 y 10 (patente 4.033.938) y en la columna 9, l´ıneas 20-23 y l´ıneas 51-65 (patente 3.960.152) que son u ´ tiles como tubos o l´ aminas para reparaci´ on quir´ urgica, tal como empalme de nervios y tendones. Una descripci´on similar en la patente de los Estados Unidos N◦ 4.074.366 concedida a Capozza, columna 6, l´ıneas 13-16 y 43-57, se refiere a poli(N-acetil-D-glucosamina), (es decir, quitina). Sin embargo, no existe en las especificaciones o en sus ejemplos ninguna des3

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cripci´on que permita conocer c´ omo deben prepararse tales tubos, las caracter´ısticas requeridas, o su m´etodo de uso. Resumen de la invenci´ on Un objeto principal de la invenci´ on es proporcionar un dispositivo de tubo bioabsorbible flexible, que pueda proporcionar un entorno o´ptimo para regeneraci´ on de nervios a trav´es de intersticios de nervios grandes y significativos desde aproximadamente 2 mil´ımetros hasta aproximadamente 6 cent´ımetros. Otro objeto de la presente invenci´ on es proporcionar un dispositivo de tubo flexible fabricado de un material bioabsorbible sint´etico, tal como los que se indican en la Tabla I siguiente, para uso como un conducto de regeneraci´on de nervios. Un objeto adicional de la presente invenci´ on es proporcionar un tubo de punto o tejido fabricado de una fibra bioabsorbible sint´etica que sea suficientemente flexible para doblarse a trav´es de un arco de hasta 180 grados sin fruncir o plegar el di´ ametro interior del dispositivo de tubo. Otro objeto adicional de la presente invenci´ on es proporcionar un tubo de punto o tejido flexible, bioabsorbible, con un exterior ondulado y un interior de superficie relativamente lisa para promover el crecimiento de axones de nervios dentro del dispositivo de tubo. Y otro objeto adicional de la presente invenci´on es proporcionar un dispositivo de tubo bioabsorbible, flexible para nervios, que sea compatible con el tejido, reduzca al m´ınimo la formaci´on de neuromas, d´e cabida a la inflamaci´on post-quir´ urgica y proporcione o´ptimo que sea no inmunog´enico para regeneraci´on de nervios a trav´es de un intersticio o defecto de nervios significativo. Un objeto secundario de la invenci´on es proporcionar un m´etodo de fabricaci´ on de un dispositivo de tubo bioabsorbible, flexible, que pueda proporcionar un entorno o´ptimo para regeneraci´on de nervios a trav´es de intersticios de nervios grandes o significativos desde aproximadamente 2 mm hasta aproximadamente 6 cm. Otros objetos y ventajas adicionales de la invenci´on ser´an en parte evidentes y en parte se deducir´ an de la especificaci´on. La presente invenci´on proporciona un dispositivo y un m´etodo de fabricaci´ on de un dispositivo de este tipo para la reparaci´ on de defectos o intersticios entre nervios de un cent´ımetro y un cent´ımetro y medio o mayores, que comprende un tubo de malla de punto o tejido, poroso, flexible, de un pol´ımero bioabsorbible, tales como los que se indican en la Tabla I siguiente. La estructura de malla de punto o tejida es preferida porque proporciona una estructura f´ acilmente flexible que tiene la porosidad correcta para proporcionar un entorno excelente para la regeneraci´on de nervios dentro del dispositivo y al mismo tiempo permite la difusi´ on de ox´ıgeno dentro del entorno. El dispositivo de tubo est´ a fruncido o plegado a lo largo de su exterior para proporcionar un tubo que puede doblarse a trav´es de un arco de hasta 180 grados sin fruncir o plegar la circunferencia interior del dispositivo de tubo. La superficie interior del tubo es relativamente 4

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lisa debido a que debe proporcionar un entorno ´optimo para el crecimiento longitudinal de axones de nervios dentro del dispositivo de tubo. No es deseable prever una superficie interior rugosa que pueda hacer que los axones de los nervios se regeneren de una manera no longitudinal irregular dentro del dispositivo de tubo. Tabla I (1) Acidos poli-alfa-hidroxi tales como a´cido poliglic´olico (en adelante PGA), a´cido polil´actico, copol´ımeros de ´acidos l´ actico y glic´ olico, y dichos pol´ımeros copolimerizados con otros poli´esteres tales como epsiloncaprolactona (es decir, patente de los Estados Unidos N◦ 4.118.470).

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(2) Copol´ımeros que tienen un ´ester de ´acido glic´ olico y enlaces de carbonato de trimetileno (patente de los Estados Unidos N◦ 4.243.775), por ejemplo, el copol´ımero en la sutura MAXONT M (American Cyanamid Company, Wayne, N.J. 07470, USA).

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(3) Polidioxanona (patente de los Estados Unidos N◦ 4.052.988).

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(4) Poli´esteres formados de dioles y ´acido succ´ınico y/u ox´alico, tal como en las patentes de los Estados Unidos N◦ s 4.032.993 y 3.883.901, copolioxalatos isom´ orficos (patente de los Estados Unidos N◦ 4.141.087), y poli(alquileno oxalatos) (patente de los Estados Unidos N◦ 4.140.678). (5) Pol´ımeros hechos de 1,4-dioxano-2,5-diones substituidos asim´etricamente (patente de los Estados Unidos N◦ 3.960.152). En una forma de realizaci´ on de esta invenci´on, el tubo de malla de tubo o tejida se fabrica de 100 por ciento de PGA. El material PGA es un pol´ımero bioabsorbible que mantiene su resistencia a la tracci´on durante aproximadamente treinta d´ıas y luego se hidroliza lentamente dentro del cuerpo. La velocidad aceptada conocida de regeneraci´on neural es aproximadamente un mil´ımetro (1 mm) por d´ıa. Por lo tanto, un dispositivo de tubo fabricado de un pol´ımero de PGA permanecer´ıa en posici´ on el tiempo suficientemente largo para permitir que un nervio se regenere a trav´es de un intersticio o defecto de nervio de 30 mm o 3 cm. En otra forma de realizaci´ on de la invenci´ on, el tubo de malla de punto o tejida se fabrica de un copol´ımero de glic´olido y de enlaces de carbonato de trimetileno (material de sutura MAXONT M ).Se conoce que este copol´ımero mantiene su resistencia a la tracci´on durante al menos cincuenta y seis d´ıas y luego es reabsorbido en el cuerpo. Un dispositivo de tubo fabricado de fibras de copol´ımero MAXON(T M ) podr´ıa usarse para salvar intersticios o defectos de nervios de 5 cent´ımetros o m´as. El uso del dispositivo de tubo de acuerdo con la presente invenci´on para cubrir intersticios o defectos de nervios significativos comprende seleccionar un dispositivo que es un dispositivo de

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tubo bioabsorbible, poroso, flexible, que tiene una superficie exterior ondulada y una superficie interior relativamente lisa, colocar una microsutura peque˜ na a trav´es de un primer extremo del dispositivo de tubo y luego, a trav´es de la capa epineurio de un extremo pr´ oximo del nervio cortado, tirar del extremo del nervio pr´ oximo y fijarlo en el primer extremo del dispositivo de tubo, colocar la segunda microsutura a trav´es de un segundo extremo del dispositivo de tubo y luego, a trav´es de la capa epineurio de un extremo distante del nervio cortado, tirar del extremo del nervio distante y fijarlo en el segundo extremo del dispositivo de tubo, dejando que los extremos pr´ oximo y distante del de los nervios est´en suficientemente espaciados entre s´ı para que el axon pr´ oximo del nervio vuelva a crecer a trav´es del intersticio del nervio dentro del extremo distante del nervio. Breve descripci´ on de los dibujos La invenci´ on se ilustra a modo de ejemplo en los dibujos que se acompa˜ nan que forman parte de la especificaci´on y en los que: La figura 1 es una vista en perspectiva del dispositivo de tubo plegado de acuerdo con la presente invenci´on. La figura 2 es una vista lateral del dispositivo de tubo plegado mostrado con los extremos pr´ oximos y distantes de los nervios fijados dentro del dispositivo de tubo de acuerdo con la presente invenci´on. La figura 3 es una vista parcial de la secci´ on transversal del dispositivo de tubo mostrado en la figura 2 que muestra la superficie exterior ondulada en relaci´ on a la superficie interior relativamente lisa y que tiene los extremos pr´ oximos y distantes de los nervios suturados en posici´ on dentro del dispositivo de tubo. La figura 4 es una vista lateral del accesorio para plegar el tubo que incluye una barra de acero y calzo con un tubo no plegado en posici´ on sobre la barra, una l´ınea de material de sutura que es arrollado alrededor del tubo. La figura 5 es una vista lateral del accesorio de opresi´on que muestra un tubo que es aplastado longitudinalmente sobre la barra con un collar colocado adyacente a cada extremo del tubo para asegurar que el tubo mantiene la configuraci´ on deseada; y La figura 6 es una vista de un horno de vac´ıo donde el tubo aplastado y el accesorio de operaci´on se calientan a vac´ıo para termoendurecer la superficie del tubo plegado exteriormente. Descripci´ on de las formas de realizaci´ on preferidas El dispositivo bioabsorbible y su m´etodo de fabricaci´ on de la presente invenci´ on es un tubo flexible hecho entretejiendo de punto o tejiendo fibras bioabsorbibles en forma de un tubo y luego, termoendurecer en seco los tubos para mejorar la resistencia in vivo de las fibras pol´ımeras y proporcionar un tubo con ondulaciones a lo largo de su superficie exterior. La superficie exterior ondulada del tubo permite doblar el tubo sin comprimir el paso interior del dispositivo de tubo. El tubo se usa para franquear un intersticio o defecto significativo de nervio, tal como ocurre cuando se corta o lacera un nervio y los extremos de los nervios no pueden unirse juntos f´ acilmente. El

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tubo est´a provisto con una superficie interior relativamente lisa para facilitar la inserci´on de los extremos de los nervios en el dispositivo de tubo y para proporcionar un entorno dentro del tubo para promocionar el crecimiento longitudinal del axon a trav´es del intersticio o defecto del nervio. Haciendo referencia a los dibujos que se acompa˜ nan, la figura 1 muestra un dispositivo de tubo bioabsorbible 10 hecho de acuerdo con la presente invenci´on. El tubo 10 tiene una superficie exterior 12 y una superficie interior 14. La superficie exterior del tubo 12 se muestra con una pluralidad de pliegues u ondulaciones 16 encima. Las ondulaciones sobre la superficie exterior del tubo 12 permiten que el dispositivo de tubo pueda doblarse a trav´es de un arco de 180 grados sin fruncir o plegar la superficie interior 14. Esta caracter´ıstica es extremadamente importante para el funcionamiento del dispositivo de tubo debido a que con frecuencia es necesario que el dispositivo de tubo pase sobre juntas o zonas donde tendr´ a lugar la flexi´ on del nervio en regeneraci´on. Si la superficie interior 14 se riza o pliega, el flujo de substancias axonal a trav´es del intersticio del nervio ser´ a bloqueado y el nervio no se regenerar´a totalmente a trav´es del intersticio. Las figuras 2 y 3 muestran el dispositivo de tubo 10 en posici´ on cubriendo un intersticio o defecto de nervio entre un extremo pr´ oximo del nervio 18 y un extremo distante del nervio 20. Un material de sutura bioabsorbible tal como una sutura DEXON(R) (American Cyanamid Company, Wayne, N. J. 07470, USA) o una sutura MAXONT M (American Cyanamid Company, Wayne, N. J. 07470, USA) se muestra en 22 y 24 conectando el extremo pr´ oximo del nervio 18 y el extremo distante del nervio 20 a la pared del dispositivo de tubo 10. La sutura 22 se enhebra a trav´es de la pared del dispositivo de tubo en un punto aproximadamente 5 mil´ımetros alejado de un extremo del mismo, luego en la capa epineural del extremo pr´ oximo del nervio 18. La sutura 22 se estira entonces para llevar el extremo pr´oximo del nervio al extremo del dispositivo de tubo 10. La sutura 22 se ata a la pared del tubo de una manera que se conoce en la t´ecnica. El proceso se repite entonces con sutura 24 para estirar el extremo distante del nervio 20 al extremo opuesto del dispositivo de tubo. Como se muestra en la figura 3, los extremos pr´ oximo y distante de los nervios 18 y 20 se aseguran dentro del dispositivo de tubo 10 de manera que exista un intersticio entre los extremos de los nervios. El extremo pr´ oximo del nervio 18 se regenerar´ a a trav´es del intersticio entre los nervios en el extremo distante del nervio 20. Haciendo referencia a la figura 3, se ve con m´ as detalle que las ondulaciones 16 comprenden una serie de rebordes 26 y valles 28 a lo largo de toda la superficie exterior del tubo 12. Se muestra que la superficie interior 14 tiene una pluralidad de zonas planas 30 para proporcionar una superficie relativamente lisa para facilitar la inserci´on de los extremos de los nervios en el dispositivo de tubo y para proporcionar un entorno o´ptimo para el crecimiento axonal dentro del tubo. La manera de proporcionar las ondulaciones 5

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16 sobre la superficie exterior del tubo 12 se muestra en las figuras 4-6. La figura 4 muestra un tubo de malla no plegada (de punto o tejida) colocado sobre una barra de acero 32. El di´ ametro de la barra 32 est´ a dimensionado aproximadamente para que el tubo se deslice ajustadamente sobre la barra. La barra 32 y el tubo de malla se montan en un calzo 34 de un dispositivo de devanado tal como un torno (no mostrado) u otro dispositivo de venta en el comercio para hacer girar la barra 32. Una bobina de m´ aquina de trenzar (no mostrada) se arrolla con un material de sutura 36 tal como un material de sutura 4/0 DEXON(R) (American Cyanamid Company, Wayne, N. J. 07470, USA) que puede montarse sobre el soporte de la herramienta de corte (no mostrado) del torno. El material de sutura 36 se ata a un extremo del tubo como se muestra en 38 y luego el torno se hace girar para arrollar el material de sutura alrededor del tubo de malla 10. Preferentemente el material de sutura 36 se arrolla alrededor del tubo de malla 10, para que existan aproximadamente doce (12) vueltas de material de sutura por 2,5 cm (1 pulgada) longitudinales de tubo. Cuando la longitud total de tubo de malla ha sido arrollado con material de sutura, el material de sutura 36 se corta y se ata alrededor del extremo opuesto del tubo de malla 10. Haciendo referencia a la figura 5, el tubo de malla 10 se muestra aplastado o comprimido longitudinalmente sobre la barra 32, de manera que la longitud total de los tubos est´ a cortada aproximadamente por la mitad. Se inserta un collar 40 sobre la barra 32 para mantener el tubo de malla 10 en este estado aplastado o comprimido. El tubo de malla comprimido 10, la barra 32 y el calzo 34 se colocan entonces en un horno de vacio 42 como se muestra en la figura 6. El horno de vac´ıo se calienta a 130o C y se aplica un vac´ıo inferior o igual a 1 Torr. El tubo de malla 10 se deja en el horno de vac´ıo a ≤ 1 Torr y 130o C durante dos horas. El uso de un horno de vac´ıo sobre el dispositivo de tubo mejora tambi´en las propiedades in vivo de las fibras pol´ımeras usadas para formar el dispositivo de tubo. El proceso de termo-endurecimiento se describe m´as completamente en la patente de los Estados Unidos N◦ 3.422.181 concedida a Chirgwin, Jr. y se incorpora aqu´ı por referencia. El tubo de malla 10, la barra 32 y el calzo 34 se retiran del horno de vac´ıo 42 y se enfr´ıan a temperatura ambiente en una Campana de Flujo Laminar (no mostrada). El material de sutura 36 se retira cuidadosamente dejando un tubo de malla plegado u ondulado. El tubo de malla 10 se cortar´ıa entonces por ambos extremos con tijeras y se insertar´ıa en una bandeja colgada termoformada. La bandeja se coloca en una bolsa de hoja delgada para esterilizaci´ on por m´etodos conocidos y se esteriliza por segunda vez. El dispositivo de tubo 10 mostrado en las figuras 1-6 es de punto o est´ a tejido de una pluralidad de fibras pol´ımeras bioabsorbibles. Los pol´ımeros y copol´ımeros preferidos son a´cido poliglic´olico (patente de los Estados Unidos N◦ 3.297.033), ´acido poliglic´olico (patente de los Estados Uniolico-co-trimetileno dos N◦ 3.636.956) y poli(glic´ 6

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carbonato) (patente de los Estados Unidos N◦ 4.243.775). Estos pol´ımeros y copol´ımeros son preferidos porque se conoce que son bien tolerados por el cuerpo despu´es del implante adem´as de ser absorbibles dentro del cuerpo. Las fibras de pol´ımeros y copol´ımeros pueden obtenerse a trav´es de m´etodos conocidos en la t´ecnica. Las fibras se entretejen de punto o se tejen entonces en forma de tubo. Los diversos m´etodos de entretejer o tejer tales tubos de malla se describen en detalle en los ejemplos siguientes. En una forma de realizaci´ on de esta invenci´on, el tubo de malla de punto o tejido se fabrica totalmente de fibras pol´ımeras de 100 por ciento PGA. El material de PGA es un pol´ımero bioabsorbible que mantiene su resistencia a la tracci´on durante treinta (30) d´ıas aproximadamente y luego se hidroliza lentamente dentro del cuerpo. Puesto que la velocidad de crecimiento neural reconocida es aproximadamente un mil´ımetro (1 mm) al d´ıa, un dispositivo de tubo fabricado de una fibra pol´ımera de PGA permanecer´ıa en posici´on alrededor de un nervio cortado durante el tiempo suficiente para permitir que un nervio se regenere a trav´es de un intersticio o defecto de nervio de 30 mm o 3 cm. En otra forma de realizaci´ on de esta invenci´on, el tubo de malla de punto o tejido se fabrica de un copol´ımero de glic´olido y de enlaces de carbonato de trimetileno (material de sutura MAXONT M ). Se conoce que esta fibra de copol´ımero mantiene su resistencia a la tracci´on durante al menos cincuenta y seis d´ıas antes de ser reabsorbida lentamente en el cuerpo. Un dispositivo de tubo fabricado de la fibra de copol´ımero MAXONT M podr´ıa usarse para cubrir intersticios de nervios de cinco cent´ımetros o m´as. Objetos y ventajas de esta invenci´ on se ilustran adicionalmente por los ejemplos siguientes, pero los materiales particulares y las cantidades de los mismos indicados en estos ejemplos, as´ı como otras condiciones y detalles, no deben entenderse para limitar indebidamente esta invenci´on. Por ejemplo, aunque los ejemplos utilizan una torsi´ on del hilo en la direcci´ on “Z”, las construcciones de tubo tejidas o de punto podr´ıan utilizar una torsi´ on en la direcci´on “S” o una combinaci´ on de fibras con torsiones en ambas direcciones “Z” y “S” podr´ıan combinarse para formar un producto de tubo de la presente invenci´ on. Ejemplo 1 Construcci´ on de tubo tejido - Fibras pol´ımeras de PGA Fibras pol´ımeras de PGA se tejieron en un telar de caj´ on de lanzadera sencilla 1x1 Crompton & Knowles usando 16 lazos. El tubo de malla se teji´ o como un tejido doble con bordes con orillo unido a ambos lados. El hilo de urdimbre era un hilo de PGA (fibra) de 3 capas, 46 denier/21 filamentos que tiene 5 vueltas por 2,5 cm (1 pulgada) de torsi´ on en la direcci´on “Z”. El hilo de trama (relleno) era un hilo de PGA de 3 capas, 46 denier/21 filamentos que tiene 1,5 vueltas por 2,5 cm (1 pulgada) de torsi´ on en la direcci´on “Z”. La construcci´ on de tubo de malla era un ligamento plano 1x1 que tiene 120 extremos por 2,5 cm (1 pulgada) por lado y 88 pasadas por 2,5 cm (1 pul-

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gada). El n´ umero total de extremos en la construcci´ on de tubo de malla variaba desde aproximadamente 60 hasta 111 para producir tama˜ nos de tubo desde 2 mm hasta 6 mm de di´ ametro interior (I.D.). El tubo de malla se pleg´ o entonces, se termo-endureci´ o y se corto a la longitud deseada (6 cm) como se describe anteriormente. Esta construcci´on produce un tubo de malla tejida flexible y porosa que se emplea de acuerdo con la presente invenci´on. Ejemplo 2 Construcci´ on de tubo tejido - Fibras de copol´ımero MaxonT M Fibras de copol´ımero MAXONT M se tejieron en untubo de malla en el mismo tipo de tejer que en el ejemplo 1. Sin embargo, aqu´ı el hilo de urdimbre era hilo de copol´ımero de 5 capas, 50 denier/25 filamentos que tiene 5 vueltas por 2,5 cm (1 pulgada) de torsi´ on en la direcci´on “Z”. El hilo de trama (relleno) era un hilo de copol´ımero de 5 capas, 50 denier/25 filamentos que tiene 2 vueltas por 2,5 cm (1 pulgada) de torsi´ on en la direcci´on “Z”. La construcci´on de tubo de malla era un ligamento plano 1x1 que tiene 62 extremos por 2,5 cm (1 pulgada) por lado y 68 pasadas por 2,5 cm (1 pulgada). El tubo de malla tejido se pleg´ o y se termo-endureci´ o como en el ejemplo 1 para proporcionar un dispositivo de tubo de acuerdo con la presente invenci´on. Ejemplo 3 Construcci´ on de tubo de punto - Fibras pol´ımeras de PGA Fibras pol´ımeras de PGA se entretejieron de punto en un tubo de malla sobre una m´ aquina para tejidos de punto de trama tubular Lamb

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usando una construcci´ on del tipo de tricot liso de avance u ´nico. El cilindro de la m´ aquina para tejidos de punto ten´ıa una densidad de agujas de 25 agujas por 2,5 cm (1 pulgada) y el n´ umero total de agujas en un cilindro dado se vari´ o para producir un di´ ametro de tubo de malla de 2 mm a 6 mm I.D. despu´es del acabado del tejido. El hilo usado se form´ o combinando fibras de PGA de 4 capas de 46 denier/21 filamentos, todas dobladas a 2,3 vueltas por 2,5 cm (1 pulgada) de torsi´ on en la direcci´on “Z”. Los tubos de malla de punto se acabaron de la misma manera que en el ejemplo 1 para proporcionar un tubo de malla de punto flexible, poroso que puede usarse de acuerdo con la presente invenci´on. Ejemplo 4 Construcci´ on de tubo de punto - Fibras de copol´ımero MAXONT M Fibras de copol´ımeros MAXONT M se entretejieron de punto en un tubo de malla en el mismo tipo de m´ aquina para tejidos de punto y construcci´ on de punto que en el ejemplo 3. Sin embargo, el cilindro ten´ıa una densidad de agujas de 33 agujas por 2,5 cm (1 pulgada) con una cuenta total de agujas de aproximadamente 14 alrededor del per´ımetro. El hilo usado se form´ o combinando fibras de copol´ımero de 3 capas de 50 denier y fibras de copol´ımeros de 1 capa de 25 denier, todas dobladas a 2,3 vueltas por 2,5 cm (1 pulgada) de torsi´ on en la direcci´on “Z” para producir un di´ ametro del tubo de malla de aproximadamente 2 mm I.D. despu´es del acabado. El tubo de malla de punto se pleg´ o y termo-endureci´ o como en el ejemplo 1 anterior.

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REIVINDICACIONES 1. Dispositivo m´edico para uso en el tratamiento de un nervio cortado, que comprende una estructura tubular (10) porosa y flexible hecha de fibras pol´ımeras bioabsorbibles entretejidas de punto o tejidas, caracterizado porque para permitir el crecimiento del nervio sobre un intersticio grande, la estructura tubular es un tubo que es capaz de encerrar y proteger los extremos de un nervio cortado o lacerado con un intersticio entre ellos y que tiene una pluralidad de ondulaciones (16) sobre su superficie exterior (12), de tal manera que dicho tubo puede doblarse sin plegar o fruncir su di´ ametro interior. 2. Dispositivo de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, donde el tubo est´ a entretejido de punto a partir de una pluralidad de hilos en una m´ aquina para tejidos de punto de trama usando una construcci´ on del tipo de tricot liso de avance u ´nico, estando formadas las fibras pol´ımeras bioabsorbibles combinando tres capas de hilo de 50 denier y una capa de hilo de 25 denier, todos doblados 2,3 vueltas por torsi´ on de 2,5 cm (1 pulgada). 3. Dispositivo de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, donde el tubo est´ a tejido a partir de una pluralidad de hilos, donde el hilo de urdimbre es un hilo pol´ımero bioabsorbible de 3 capas de 46 denier/21 filamentos, que tiene 5 vueltas por torsi´ on de 2,5 cm (1 pulgada), siendo el hilo de trama (relleno) un hilo pol´ımero bioabsorbible de 3 capas de 46 denier/21 filamentos, que tiene 1,5 vueltas por torsi´on de 2,5 cm (1 pulgada). 4. Dispositivo de acuerdo con la reivindicaci´on 1, donde dichas fibras pol´ımeras se seleccionan del grupo que consta de a´cido poliglic´olico,

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a´cido polil´actico, polidioxanona, poli(lactidaco-glic´olido), poli-(glic´olido-co-trimetileno carbonato), poliestermidas, y copol´ımeros y mezclas de ellos. 5. Dispositivo de acuerdo con la reivindicaci´ on 4, donde dichas fibras pol´ımeras son ´acido poliglic´ olico. 6. Dispositivo de acuerdo con la reivindicaci´on 4, donde dichas fibras pol´ımeras son poli(glic´ olido-co-trimetileno carbonato). 7. Dispositivo de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, donde el tubo est´ a provisto con una superficie interior (14) relativamente lisa para favorecer el crecimiento longitudinal de axones a trav´es del intersticio de los nervios dentro del tubo. 8. M´etodo para fabricar un dispositivo m´edico de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, caracterizado por las siguientes etapas: (a) colocar un tubo (10) no fruncido de punto o tejido sobre una barra (32), (b) arrollar una sutura alrededor del tubo no fruncido con un espaciamiento entre las urdimbres en la direcci´on longitudinal; (c) comprimir el tubo en la direcci´ on longitudinal;

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(d) mantener el tubo en el estado comprimido mientras (e) se endurece con calor; (f) retirar el tubo del conjunto; y

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(g) esterilizar el tubo.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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