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CARTOGRAFÍA CEREBRAL: METODOLOGÍA Y APLICACIONES EN LA CLÍNICA NEUROLÓGICA Resumen. Introducción. La cartografía cerebral es una de las técnicas de valoración funcional del sistema nervioso central disponibles en la actualidad. Desarrollo. La cartografía cerebral representa un importante enriquecimiento sobre los datos obtenidos con el EEG convencional. Como cualquier prueba complementaria empleada en la clínica, su utilidad depende del conocimiento que se tenga de sus ventajas y limitaciones. La cartografía cerebral posee una serie de ventajas (resolución temporal, inocuidad, significado funcional, coste, etc.), que la hacen especialmente interesante. Junto a ello, la cartografía cerebral tiene limitaciones que deben conocerse. Con todo, la interpretación de los resultados obtenidos mediante esta técnica exige una cualificación específica. Conclusión. A lo largo de este trabajo se revisan los fundamentos metodológicos de la cartografía cerebral y sus posibles y reales aplicaciones clínicas en neurología [REV NEUROL 1999; 28: 1090-8]. Palabras clave. Análisis neurométrico. Cartografía cerebral. Electroencefalografía.

CARTOGRAFIA CEREBRAL: METODOLOGIA E APLICAÇÕES NA PRÁTICA NEUROLÓGICA Resumo. Introdução. A cartografia cerebral é uma das técnicas de avaliação funcional do sistema nervoso central, de que dispomos actualmente. Desenvolvimento. A cartografia cerebral proporciona um importante enriquecimento dos dados obtidos pelo EEG convencional. Como em qualquer exame complementar de diagnóstico utilizado na clínica, a sua utilidade depende do conhecimento que se tenha das vantagens e limitações da técnica. A cartografia cerebral possui uma série de vantagens (resolução temporal, inocuidade, significado funcional, custo, etc.) que a fazem especialmente interessante. No entanto, a cartografia cerebral tem limitações que é necessário conhecer. A interpretação dos resultados obtidos por meio desta técnica exige uma qualificação específica. Conclusão. Ao longo deste trabalho são revistos os fundamentos metodológicos da cartografia cerebral e as suas possíveis e reais aplicações práticas na neurologia [REV NEUROL 1999; 28: 1090-8]. Palavras chave. Análise neurométrico. Cartografia cerebral. Electroencefelografia.

Aspectos genéticos en la enfermedad cerebrovascular G. Saposnik a, M.A. Terzaghi b GENETICAL ASPECTS IN CEREBROVASCULAR DISEASE Summary. Introduction. Stroke is a pathophysiological heterogeneous syndrome with numerous genetic influences. Development. Previous populational studies had demonstrated the familial correlation. The parental history of stroke has been associated with stroke in the descendant with a significant relative risk of 2. A study of mono- and dizygotic twins found a fivefold risk of stroke among monozygotic compared with dizygotic. Other modifiable and non-modifiable risk factors are involve in cerebrovascular disease. Recently, the gene that codifies the angiotensin converting enzyme has been determine. An insertion/deletion polymorphism of was associated with increased levels of angiotensin converting enzyme. ApoE4 and high levels of homocysteine has been reported as a risk factors for cerebral infarction. Apoptotic mechanisms have recently been discovered in rats models of ischemia. Caspases inhibitors have shown a reduction of 40% in the cerebral infarction area. Conclusion. The purpose of this work is to analyze the genetic factors that constitute an influence in stroke [REV NEUROL 1999; 28: 1098-104]. Key words. Apoptosis. CADASIL. Genetic. Stroke-hereditary encephalopathies.

INTRODUCCIÓN Las consideraciones acerca de los factores asociados en ictus son Recibido: 05.11.98. Recibido en versión revisada: 01.02.99. Aceptado: 12.02.99. a

Departamento de Neurología. Hospital J.M. Ramos Mejía. b Instituto de Química Biológica. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina.

numerosas. Varios factores de riesgo (modificables y no modificables) han sido implicados y debidamente estratificados. El facCorrespondencia: Dr. Gustavo Saposnik. Charcas, 4431, 4 ‘10’. Buenos Aires 1425, Argentina. Fax: 54 1 812 2431. E-mail: gsaposnik@ yahoo.com  1999, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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tor hereditario no ha sido tan estudiado, y en los últimos años ha alcanzado trascendencia [1]. La posibilidad de diferenciar entre una mutación de un gen o polimorfismo en una enfermedad incrementa su utilidad como prueba de detección y diagnóstico. En este trabajo trataremos los siguientes aspectos: estudios poblacionales (diseño y conclusiones), herencia de factores de riesgo, síndromes isquémicos e influencia genética, modulación génica y apoptosis en el ictus ESTUDIOS POBLACIONALES. DISEÑOS Aunque los antecedentes familiares se han considerado un predictor de ictus, tenemos escasa información sobre estudios poblacionales documentados, y de los existentes surgen controversias. ¿Cuál es el motivo de esta diferencia? – Diferencias en el diseño del estudio (caso-control, prospectivo o de corte poblacional-Welin). – Metodología empleada (cuestionario, examen, certificados de defunción). – Población estudiada. – Tamaño de la muestra. El estudio de Copenhague [2] sobre más de 13.000 individuos no encontró una asociación entre antecedentes familiares de ictus e incidencia en la descendencia. Joshilant halló que los antecedentes familiares de ictus, pero no los de enfermedad coronaria, eran un factor de riesgo en la descendencia. Los trabajos más importantes han sido el estudio Framingham [3] y el Family Heart Study [4]. Liao et al [4] examinaron si los antecedentes familiares de ictus estaban asociados con su prevalencia en el Family Heart Study; para ello analizaron la historia personal y familiar de 3.168 individuos mayores de 45 años y de la primera generación de familiares (n= 29.325). La metodología empleada fue un cuestionario estandarizado. – El 3,3% tenían antecedentes personales positivos. – El 32% presentaban antecedentes familiares de ictus (excluyendo a las esposas). – La prevalencia fue del 4,8% en la historia familiar; 4,9% en la historia paterna y 3,9% en la historia materna, frente a un 2% sin historia familiar (p< 0,01). – Estos resultados no se modificaron tras el ajuste según factores de riesgo, edad y raza. Kiely et al examinaron la concordancia familiar en tres grupos y utilizaron para ello los datos del estudio Framingham: miembros del cohorte original (n= 4.933) y sus parientes, descendientes (n= 5.124). Se realizaban exámenes cada cuatro años. La historia familiar fue determinada a través de los certificados de defunción. – No hallaron asociación entre los miembros de estudio cohorte de ictus y la muerte de padres. – La historia parental de riesgo relativo fue de 2,4, mientras que la materna fue de 1,4. – Los antecedentes parentales de enfermedad coronaria se asociaron con ictus o con accidente isquémico transitorio en los descendientes (riesgo relativo: 3,3). – Factores de riesgo asociados: HTA, TBQ, colesterol, HIV x ECG e intolerancia a la glucosa. Corwin et al [5] analizaron la validez del certificado de defunción

para el diagnóstico de ictus del estudio Framingham, y hallaron que en 113/280 descendientes de pacientes, no se mencionaba el ictus en dicho certificado. Ello refleja un 40% de casos falsos (-), lo que muestra una vez más la dificultad en la interpretación de los datos. Estudios en gemelos Brass et al [6] investigaron el papel de los factores genéticos en el ictus mediante la utilización de los datos del Registro de Gemelos del National Research Council. De casi 16.000 pares de gemelos varones nacidos entre 1917 y 1927, 9.500 contestaron un cuestionario. Los autores encontraron que la prevalencia de ictus era cinco veces mayor en monocigotos comparado con dicigotos. Podemos concluir que existen pocos estudios acerca de los patrones hereditarios de ictus en gemelos. Este estudio estuvo limitado a varones, pero refleja una contribución genética a la prevalencia de eventos cerebrovasculares. OTROS FACTORES ASOCIADOS Deben considerarse aquellos factores hereditarios que de forma secundaria puedan ser responsables de aumentar el riesgo de un evento cerebrovascular. Es el caso de la HTA, la hipercolesterolemia y la diabetes familiar que predisponen a la descendencia a padecer un ictus por ser estos factores de riesgo vascular [1,7]. Hiperlipidemia La hiperlipidemia es un factor de riesgo para ictus. Genes simples y de transporte han sido implicados en la codificación de lipoproteínas. Jurgens et al [8] advirtieron que la concentración sérica y el fenotipo de la lipoproteína A correlacionaba con la incidencia y gravedad del ictus. La ApoE es una proteína plasmática que se une al receptor de LDL y está involucrada en el transporte del colesterol. La ApoE4 se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer, y aquellos pacientes con tal dolencia junto a ApoE4 tienen mayor intensidad de ateromatosis coronaria que los individuos con EA sin este alelo [9]. Enzima convertidora de angiotensina El gen que codifica la expresión de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) se ha implicado en el aumento del riesgo en pacientes con IAM. Recientemente, Kario et al [10] encontraron una asociación entre la doble deleción de la ECA e ictus isquémico en pacientes hipertensos. Markus et al [11] comunicaron que el gen de la ECA es un factor de riesgo independiente para la enfermedad de pequeña arteria, pero no para la ateromatosis de grandes vasos. Catto et al encontraron polimorfismo de inserción/deleción de la ECA en pacientes con enfermedad cerebrovascular [12]. No obstante, se requieren nuevos estudios que permitan establecer su relevancia. Hiperhomocisteinemia La hiperhomocisteinemia ocurre en el 5-7% de la población [13]. En 1969, McCully observó que niveles plasmáticos elevados de homocisteína correlacionaban con enfermedad vascular. La manifestación más frecuente era una enfermedad coronaria prematura (tercera-cuarta década). La hiperhomicisteinemia puede ser el resultado de un error

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congénito del metabolismo (defecto enzimático) o secundaria a hipotiroidismo, drogas o cáncer. La tetrahidrofalato reductasa produce la remetilación de la homocisteína y su conversión a metionina. Un defecto homocigótico en esta enzima puede causar hiperhomocisteinemia grave. Kang et al [14] describieron una variante termolabil de esta enzima causada por una mutación en el sitio de unión del THF. Ésta estaba presente en un 38% de canadienses franceses y en el 5-15% de la población general canadiense. En el Physician’s Health Study [15] se encontró que, de casi 15.000 varones sin arteriosclerosis conocida, el 12% presentaban homocisteína elevada con un riesgo de IAM tres veces mayor. Otros estudios demostraron correlación entre la hiperhomocisteinemia y la estenosis carotídea y coronaria [16]. Conclusiones

Tabla. Encefalopatías hereditarias e ictus. Síndrome

Herencia

Clínica

Hallazgos radiológicos

Hallazgos patológicos

CADASIL

AD 19 (Notch 3)

Migraña, demencia, ictus, alteraciones psiquiátricas

Enfermedad difusa de la sustancia blanca (hiperintensidad en T2) periventricular, subcortical y GB que no refuerza con Gd

Engrosamiento de la capa media del vaso, degeneración intimal, reduplicación de la LEI, reacción PAS (+)

MELAS

TM, ADNm Convulsiones, (3243, 3252, déficit motor 3256, 3271, alternante 3291)

Hiperintensidad en T2 en sustancia blanca y gris

Angiopatía mitocondrial: acúmulo de mitocondrias anormales en endotelio y células musculares

HERNS

AD

Ictus, retinopatía, nefropatía, migraña, demencia, alt. psiquiátricas

Hiperintensidad en T2 con edema que refuerza con gadolinio

Gliosis astrocitaria subcortical, lámina basal engrosada y multilaminada

Ictus, retinopatía, demencia

Hiperintensidad en T2 con edema que refuerza con Gd

Necrosis fibrinoide sin signos de inflamación

Vasculopatía AD cerebrorretinal hereditaria

AD: autosómica dominante; TM: transmisión materna; Gd: gadolinio; HERNS: endoteliopatía hereditaria asociada a retinopatía, nefropatía e ictus; MELAS: encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica e ictus; CADASIL: arteriopatía cerebral autosómica dominante, con infartos subcorticales y leucoencefalopatía; HCRV: vasculopatía cerebrorretinal hereditaria.

Podemos concluir que varios estudios prospectivos y caso-control demostraron que las concentraciones plasmáticas moderadamente elevadas de homocisteína constituyen un factor independiente para la enfermedad vascular aterotrombótica, ya sea a través de daño endotelial, proliferación de la media o peroxidación lipídica [16]. Es importante destacar que en la descendencia homocigótica (expresión completa), el defecto genético puede producir la enfermedad de forma grave y temprana, mientras que en los heterocigotos (expresión genética parcial) el defecto genético puede no distinguirse del producido por los factores de riesgo vascular convencionales. Ésta es la importancia del conocimiento del patrón genético (herencia mendeliana o no mendeliana) para poder estratificar el riesgo de un individuo. Los avances más interesantes en la hemorragia intracerebral fueron el descubrimiento del gen causal de la malformación arteriovenosa cartografiado en 7q11.2-q21 y la presencia de antecedentes familiares de aneurismas [17]. ENCEFALOPATÍA HEREDITARIA E ICTUS El descubrimiento de encefalopatías hereditarias ha sido muy interesante (Tabla). Entre ellas, la de mayor trascendencia es la arteriopatía cerebral autosómica dominante, con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) [18], con el reciente descubrimiento de la mutación del gen Nocht 3 en el cromosoma 19 [19]. Arteriopatía cerebral autosómica dominante, con infartos subcorticales y leucoencefalopatía Hagamos una breve historia del descubrimiento de la arteriopatía cerebral autosómica dominante, con infartos subcorticales y leucoencefalopatía. En 1977, Sourander y Walinger [20] comunicaron los casos de cinco miembros de una familia sueca con signos piramidales, cerebelosos y bulbares. La edad de comienzo era entre los 29-38 años, y no existían antecedentes de HTA. La au-

topsia se realizó en tres de ellos. Se encontró engrosamiento de la pared vascular, degeneración intimal y fragmentación de la lámina interna. En 1978, Colmant describe los casos de dos individuos con similares hallazgos. En el Congreso Neuropatológico de Bonn ‘Enfermedad cerebrovascular familiar’, se realizó la autopsia a dos individuos y se encontró engrosamiento arterial, lipohialinosis de pequeñas arterias y numerosas lagunas. Estos cambios también se hallaron en coronarias y vasos espinales, pulmonares y esplénicos. No se hizo referencia a la HTA. Estas comunicaciones inicialmente fueron comparadas con encefalopatía arteriosclerótica subcortical o enfermedad de Binswanger, pero con un patrón hereditario. En 1976, Maeda et al [21] publicaron un modo de trasmisión autosómica recesiva en pacientes con inestabilidad en la marcha, disartria, demencia y espasticidad asociados a baldismo y lumbalgia. En 1987, un estudio realizado en Finlandia comunicó los casos de 16 miembros de un familia que presentaban ictus, signos piramidales, disartria y demencia. La edad de inicio era entre los 28 y los 68 años, y el curso evolutivo era de 10 años. La tomografía cerebral mostró leucoencefalopatía en cuatro casos. Posteriormente, surgieron varias comunicaciones de familias francesas, italianas, irlandesas y suizas con similares hallazgos. En 1993, Tournier-Lasserve et al [22] realizaron un estudio genético en dos familias con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, y surgió el término CADASIL. Manifestaciones clínicas Davous [18] analizó las características clínico-epidemiológicas de los pacientes con CADASIL documentados hasta 1997. De 218 casos, encontró 134 documentados para obtener información clínica.

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– Edad de inicio: 40 ± 13 años. – Manifestación de inicio: ictus/TIA 36%, migraña 35%, psiquiátricas 15%, y deterioro cognitivo 4%. – Curso clínico: HP ± disartria con remisión. – Eventos por paciente (ictus): 2,4. – Demencia: de 64 pacientes documentados, el 50% presentaba demencia. – Signos pseudobulbares: tras 10 años de enfermedad, el 50% mostraban dichos signos. – Causa de fallecimiento: de 55 pacientes fallecidos, solamente se disponía de datos de 26 de ellos. El ictus fue la causa más frecuente, seguido por la neumonía y complicaciones por decúbito. – Estudios complementarios: EEG ondas lentas; LCR: usualmente normal, y SPECT: hipometabolismo frontal. Características neurorradiológicas – RM: hiperintensidades periventriculares con dilatación ventricular leve más infartos subcorticales (78%); leucoencefalopatía sola (20%); infartos corticales vasoconstrictor, que es liberado por astrocitos y actúa sobre las células musculares lisas. – Material granular, que es inmunorreactivo para vimentina, desmina, actina y fibronectina e impide el suplemento de nutrientes, bloqueando el contacto de los pies atrocíticos del vaso arterial y afectando la BHE. No obstante, el mecanismo fisiopatogénico permanece aún sin ser determinado. REGULACIÓN GÉNICA Los eventos bioquímicos tras el ictus son diversos. Uno de ellos implica la expresión del receptor a glutamato, el cual al activarse estimula las fosfolipasas y las proteinocinasas que más tarde promueven la expresión de genes tempranos como el c-fos, c-jun y jun-B. La expresión de estos genes deriva en sus respectivas proteínas que luego formarán el heterodímero AP1. El AP1 es una proteína reguladora (activante) de diferentes genes tardíos. Tiene la capacidad de unirse a un motivo especial de ADN, y activar de esta manera genes tardíos, como son aquellos que expresarán HSP (heat shock proteins), receptores tirosinocinasas, neurotrofinas, etc.

La supresión de la expresión de dichos genes tempranos podría ser un acercamiento terapéutico en el tratamiento del ictus. En el proceso isquémico cerebral fue demostrado el aumento de la expresión de AP1, pero ¿cuál de los genes tempranos es el responsable de ello? Para tratar de dilucidar esta cuestión, encontrar un tratamiento terapéutico y estudiar los eventos bioquímicos posteriores a la isquemia, un grupo de investigadores realizó un experimento en el cual se suprime la expresión de c-fos mediante el empleo de un oligodeoxinucleótido antisentido del ARNm de este gen. La efectividad de este bloqueo se evalúa in vitro e in vivo utilizando ratas como modelo animal; en ambos casos, la inhibición resulta satisfactoria. Cuando la isquemia focal es inducida 16 horas después de haber suprimido la expresión de c-fos, la producción de la proteína C FOS y la capacidad de unión al ADN de AP1 es totalmente inhibida. Estos resultados avalan la hipótesis de que la actividad de AP1 depende de la expresión de c-fos. La disminución en la capacidad de AP1 de unirse al ADN implica que c-fos es el componente mayoritario en el tejido cerebral postisquémico. Además, estos estudios proveen un método in vivo para suprimir en la postisquemia la expresión de genes tempranos mediante el tratamiento con un oligodeoxinucleótido antisentido del ARNm de c-fos [28]. ¿APOPTOSIS EN ICTUS? La apoptosis es la muerte celular programada. Es un proceso activo de destrucción celular caracterizado por edema celular, condensación de cromatina con preservación de la MP y mitocondrias. No siempre significa daño, dado que está implicado en los mecanismos de remodelación tisular. Resulta importante difenciarlo de la necrosis, donde se produce: – Inflamación, por extravasación de contenido intracelular. – Fragmentación de la membrana celular. – No es un proceso fisiológico. – Hay fragmentación del ADN. En la isquemia cerebral se produce una deprivación de oxígeno en un lugar focalizado. Aún no está bien entendida la causa de la gradual pérdida de neuronas en la región que rodea el core del ictus, donde el aporte de oxígeno disminuye pero no es nulo. Estudios realizados en ratas y ratones sugieren una posible explicación: las células que deberían recuperarse de la isquemia pueden morir porque en ellas se ha disparado un proceso de muerte celular programada [29]. Cuando se provoca ictus en animales de laboratorio es posible observar ciertos criterios característicos del proceso apoptótico (por ej., la falta de proceso inflamatorio, la no ruptura de la pared celular y la presencia de gránulos por ADN condensado). La muerte celular programada está regulada por proteínas llamadas caspasas que se activan en cascada. Todas ellas aumentan en el proceso apoptótico. Los inhibidores de caspasas pueden ser útiles como nuevos fármacos potenciales. Algunos experimentos que avalan la presencia de muerte celular programada y el posible tratamiento con inhibidores de caspasas son: a) La cicloheximida es una sustancia que de manera inespecífica inhibe la apoptosis. Se trataron con este fármaco ratas de laboratorio a las que más tarde se les provocó isquemia cerebral. En todos los casos no se hallaron zonas de penumbra. Este

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trabajo fue criticado por la utilización de un fármaco no específico, lo cual no permite concluir que la ausencia de muerte celular en la zona que rodea el core del ictus se deba a ausencia de proceso apoptótico. b) MacManus y Buchan evidencian por ME que lo que ocurre es un fenómeno intermedio entre apoptosis y necrosis. c) Un grupo del Harvard Medical School indujo ictus en ratones cuyas caspasas habían sido inhibidas por dos caminos diferentes: 1. por péptidos inhibitorios, y 2. por una técnica de ingeniería genética mediante la cual específicamente se inhibe caspasa 1. Comparados con controles, cualquiera que sea la forma utilizada (1 o 2 ), se produjo una disminución del 40-45% del área dañada en los ratones tratados. No sólo las neuronas no murieron, sino que los animales tuvieron además

un grado menor de desórdenes del movimiento y las alteraciones sensoriales fueron menores. d) Por otro lado, se ha evidenciado mediante la medición de la actividad enzimática que los niveles de caspasa 3 aumentan tras el ictus [30]. CONCLUSIÓN Varios factores han sido implicados en la enfermedad cerebrovascular. Los factores hereditarios han sido menos estudiados. Con el descubrimiento de mecanismos de regulación genética y del concepto de muerte celular programada (apoptosis) en enfermedad cerebrovascular surge un nuevo paradigma que modificara el enfoque terapéutico en los próximos años.

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ASPECTOS GENÉTICOS EN LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR Resumen. Introducción. El ictus es un síndrome de fisiopatogenia heterogénea con numerosos efectos genéticos. Desarrollo. Estudios poblacionales anteriores han demostrado una correlación familiar. El antecedente de ictus de los padres se ha relacionado con ictus en los hijos con un significativo riesgo relativo de 2. En un estudio de mellizos mono y dicigóticos se encontró un riesgo cinco veces superior entre monocigóticos comparado con los dicigóticos. Recientemente, se ha descubierto el gen que codifica la enzima convertidora de angiotensina. Un polimorfismo de inserción/eliminación estaba relacionado con niveles aumentados de la enzima convertidora de angiotensina. La ApoE4 y niveles altos de homocisteína se han descri-

ASPECTOS GENÉTICOS DA DOENÇA CEREBRAL VASCULAR Resumo. Introdução. O acidente vascular cerebral (AVC) é um síndrome fisiopatológico heterogéneo com numerosas influências genéticas. Desenvolvimento. Estudos populacionais prévios demonstraram a correlação familiar. Os progenitores de doentes com AVC estavam associados a AVC na descendência, com um significativo risco relativo de 2. Um estudo em gémeos mono e dizigóticos encontrou um risco cinco vezes superior de AVC nos monozigóticos, quando comparados com dizigóticos. Outros factores de risco modificáveis e não modificáveis estão envolvidos no AVC. Recentemente, foi determinado o gene que codifica o enzima conversor da angiotensina (ECA). Polimorfismos de inserção/deleção foram associados a níveis aumentados de enzima conversor da angiotensina. A ApoE4 e

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to como factores de riesgo de infarto isquémico. Recientemente, se han descubierto asimismo mecanismos apoptóticos en modelos de isquemia en ratas. Los inhibidores de las caspasas han mostrado una reducción del 40% en el área del infarto cerebral. Conclusión. En este trabajo se analizan los factores genéticos que influyen en el ictus [REV NEUROL 1999; 28: 1098-104]. Palabras clave. Apoptosis. CADASIL. Encefalopatías hereditarias. Genética. Ictus.

elevados níveis de homocisteína, foram definidos como factores de risco para o AVC. Os mecanismos de apoptose foram recentemente descobertos em ratos modelos de isquémia. Os inibidores das caspases mostraram uma redução de 40% na área de enfarte cerebral. Conclusão. O objectivo deste trabalho foi analisar os factores genéticos que influenciam o AVC [REV NEUROL 1999; 28: 1098-104]. Palavras chave. Acidente vascular cerebral. Apoptose. CADASIL. Encefalopatias trombóticas hereditárias. Genética.

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