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AMLODIPINO/ATORVASTATINA (DCI) Calificación: NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO Fecha de evaluación: mayo 2009 Nueva asociación Marcas registradas (Laboratorios): Caduet® (Pfizer); Astucor ® (Almirall-Prodes Farma) Presentaciones: amlodipino 5 mg/atorvastatina 10 mg comprimidos recubiertos amlodipino 10 mg/atorvastatina 10mg comprimidos recubiertos Fecha autorización (procedimiento): diciembre 2005 (reconocimiento mutuo) Fecha comercialización: julio 2008. Grupo Terapéutico: C10BX - inhibidores de la HMG CoA reductasa, otras combinaciones. Coste tratamiento/día comparativo: Principio activo ................................................................................Coste diario en euros Amlodipino/Atorvastatina…………………………………………1,14 Amlodipino…………………………………………………………..0,17 Atorvastatina…………………………………………………………1,08 Simvastatina………………………………………………………….0.22 Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud

Resumen: -La nueva asociación a dosis fijas amlodipino/atorvastina (AM/AT) recientemente autorizada, está indicada en la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos, que presentan tres factores de riesgo cardiovascular concomitantes, con niveles de colesterol normales o ligeramente elevados, sin evidencia clínica de cardiopatía coronaria. -Se ha publicado un único estudio en el que se evalúa la eficacia del tratamiento con AM y AT como prevención primaria de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos (con valores de colesterol no elevados), en el que se observó eficacia discreta, sin afectar a la mortalidad. -En los estudios realizados con AM y AT, no se observaron efectos adversos diferentes con esta combinación, a los comunicados anteriormente con AM y/o AT. La interrupción del tratamiento debida a acontecimientos adversos fue del 5,1% de los pacientes tratados con AM y AT, frente al 4,0% de los pacientes tratados con AM y placebo. -No parece que la nueva asociación AM/AT suponga un avance terapéutico frente en cuanto a eficacia ni seguridad en la prevención cardiovascular primaria, además de incrementarse el coste del tratamiento. - Por otra parte, la asociación a dosis fijas dificulta el ajuste de las dosis de mantenimiento. Indicaciones: La nueva asociación amlodipino/atorvastina (AM/AT) está indicada en la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos, con tres factores de riesgo cardiovascular concomitantes, con niveles de colesterol normales o ligeramente elevados, sin evidencia clínica de cardiopatía coronaria, cuando el uso de amlodipino y una dosis baja de atorvastatina se considere adecuado de acuerdo con las actuales guías terapéuticas. Debe utilizarse cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas sea inadecuada (1). Posología / Administración: Se administra por vía oral una vez al día, con o sin alimentos. La dosis inicial habitual es de AM 5 mg/AT 10 mg. Si el paciente precisa un mayor control de la presión arterial, puede administrarse una dosis diaria de AM 10 mg/AT 10 mg (1). Puede utilizarse solo o en combinación con otros antihipertensivos, pero no debe tomarse en combinación con otros bloqueantes de los canales del calcio, ni con otra estatina. Debe evitarse el uso concomitante de AM/AT y fibratos (1). Mecanismo de acción: La nueva asociación tiene un mecanismo de acción dual. AM es un antagonista del calcio o bloqueante de los canales lentos, inhibiendo la entrada de los iones calcio a través de la membrana del músculo liso vascular y del músculo cardíaco. AT es un inhibidor selectivo, competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima responsable de la síntesis de los esteroles incluyendo el colesterol (1). Alternativas terapéuticas: Se encuentran disponibles un importante número de medicamentos antihipertensivos pertenecientes a distintos grupos farmacológico. El tratamiento antihipertensivo debe ser individualizado teniendo en cuenta la comorbilidad. En general, los diuréticos tiazídicos a dosis bajas constituyen el primer escalón del tratamiento antihipertensivo (2,3). La estatinas constituyen el tratamiento de elección de las dislipidemias, siendo la simvastatina, por su mejor relación coste-eficacia, la que se considera de primera

elección, y considerando la AT como alternativa en caso de fracaso terapéutico de la simvastatina (3). Comparador/es: Amlodipino en monoterapia. Eficacia: En la rama de tratamiento ASCOT-Lipid Lowering Arm (4), del ensayo ASCOT, se evaluó la eficacia del tratamiento con AT en prevención primaria cardiovascular, en pacientes hipertensos tratados con AM, con niveles de colesterol no elevados ≤250mg/dl, y con al menos otros tres factores de riesgo. En este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, en el que se incluyeron 10.305 pacientes hipertensos con edad media de 63 años, de los cuales el 19% eran mujeres. Más de la mitad de pacientes tenían tratamiento antihipertensivo previo, no especificándose qué fármacos usaban, ni la proporción de pacientes tratados con AM. La duración prevista era de 5 años, aunque fue suspendido anticipadamente tras 3,3 años de seguimiento, por observarse una reducción significativa en la variable principal del análisis en pacientes que recibían AT. Se realizó en centros de atención primaria de salud de Gran Bretaña, Irlanda y Países Nórdicos. La variable principal fue la combinación de infarto no fatal y enfermedad coronaria fatal, observándose una disminución del riesgo absoluto de 3,4 casos/1.000 pacientes-año, es decir, la proporción de pacientes que no presentaron IM no fatal o enfermedad coronaria fatal durante el estudio fue del 95,3% y, tras añadir AT durante 3,3 años, el porcentaje pasó al 96,4%. Se midieron otras variables secundarias como: infarto no fatal (excluido infarto silente) + enfermedad coronaria fatal, mortalidad total, mortalidad cardiovascular, ACV fatal y no fatal, insuficiencia cardiaca fatal y no fatal, total episodios coronarios, total episodios cardiovasculares y procedimientos. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la mortalidad entre ambos grupos. Cuando se analizan los resultados en las mujeres se aprecia que no hay diferencias significativas entre AT y placebo. Al valorar los datos de los distintos subgrupos contemplados en el estudio, se observaron mejores resultados de AT en pacientes con insuficiencia renal, mientras que no se pusieron de manifiesto en pacientes con diabetes, hipertrofia de ventrículo izquierdo, enfermedad vascular previa, función renal normal, síndrome metabólico y en aquellos con edad igual o inferior a 60 años (4). Se dispone de otros estudios en los que se ha evaluado el tratamiento con estatinas como prevención primaria cardiovascular, en pacientes que no presentan niveles altos de colesterol, pero con otros factores de riesgo incluida la hipertensión (5-7). Así, en los ensayos clínicos CARDS (5) y ASPEN (6), se evaluó la eficacia del tratamiento con AT 10 mg/d frente a placebo en pacientes diabéticos, con niveles de colesterol no elevados, y otros factores de riesgo cardiovascular añadidos, entre los que había una importante proporción de hipertensos (CARDS, 84%; ASPEN, 55%). La variable principal combinada incluía la enfermedad coronaria aguda, revascularización o ictus (ensayo CARDS). En el caso del ASPEN, también se consideró dentro de la variable combinada la muerte por causas cardiovasculares. El protocolo de ambos ensayos es similar. El seguimiento de los pacientes en ambos ensayos fue de cuatro años. El estudio CARDS se realizó en Gran Bretaña e Irlanda, mientras que el ASPEN se llevó a cabo en 14 países, entre los cuáles había alguno mediterráneo como Francia, Italia y España. Otra diferencia es que, en el CARDS, había pacientes en prevención primaria exclusivamente; mientras que, en el ASPEN, un 20%, aproximadamente, estaban en prevención secundaria. Sin embargo, el nivel de riesgo de los pacientes en ambos ensayos

era similar, como se refleja en la mortalidad del grupo placebo de ambos estudios (CARDS, 5,8%; ASPEN, 5,7%) (5,6). En el ensayo CARDS se observaron diferencias estadísticamente significativas en la variable principal a favor del grupo tratado con AT respecto al placebo (5,8% frente a 9%), mientras que en el ASPEN no se observaron diferencias frente a placebo (13,7% frente a 15,0%) (5,6). El tercero de los estudios es el ensayo ALLHAT-LLA (7), en el que se investigó el efecto sobre la mortalidad total conseguido tras la adición de pravastatina 40 mg/d al tratamiento habitual de pacientes hipertensos con, al menos, un factor de riesgo cardiovascular adicional y niveles moderadamente elevados de colesterol. El seguimiento medio fue de 4,8 años aunque estaba planificado a 8 años. Se incluyeron un total de 10.355 pacientes, de los que el 50% eran mujeres. No se encontraron beneficios en la variable principal (mortalidad total) tras el uso de pravastatina en hipertensos con colesterolemia moderada (c-LDL = 120-189 mg/dl en pacientes sin enfermedad coronaria o c-LDL = 100-129 mg/dl si enfermedad coronaria, y triglicéridos 175 mg/dl, insuf cardiaca, arritmias o cualquier alteración hematológica o bioquímica

- Total episodios coronarios

10,8 vs 15,2; HR = 0,71 (0,590,86)

- variable principal excl. IM silente

5,2 vs 8,3; HR = 0,62 (0,47-0,81)

- ACV fatal y no fatal. 5,4 vs 7,4; HR = 0,73 (0,56-0,96)

ECA: ensayo clínico aleatorizdo; AT: atorvastatina; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; ACV: accidente cardiovascular; HR: hazard ratio; (*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3