Mieloma múltiple

Wednesday, 20 March 2013 15:45

AUTORA: Dra. Pilar Sabín

El mieloma múltiple (MM) es un tipo de cáncer de unas células de la médula ósea, llamadas células plasmáticas, que producen una proteína anormal o componente monoclonal (CM) y que puede ser detectadas en sangre y/o orina.

El mieloma múltiple lo clasificamos según el tipo de inmunoglobulina monoclonal : IgG (50-60% ),  IgA (3 0%),  IgM  (2%),  IgD  (0.5%) y excepcionalmente  IgE . El 15% de los casos está formado por cadenas ligeras que pasan a través del riñón y se detectan solo en orina ( Mieloma de Bence-Jones ). En un 1% de los casos no se detecta proteína anormal en sangre ni orina ( mieloma no secretor ).

Imagen cedida por el Dr. Alves del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario La Paz. 

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Epidemiología 

Células de mieloma con pobre diferenciación (plasmablastos) Infiltraci

El Mieloma Múltiple (MM) representa el 1% de todos los tumores malignos y el 10% de los tumores hematológicos.

La incidencia en los Estados Unidos es de 5.3 casos nuevos por 100.000 habitantes y año. Esta incidencia permanece estable desde el año 1950 a 2005.

La edad al diagnóstico suele ser entre los 65 y 70 años, pero se puede ver en pacientes más jóvenes y en muy ancianos.

Es más frecuente en la raza negra y varones. 

Etiología Es desconocida. Se ha asociado a exposición a radiaciones, productos químicos, herbicidas, insecticidas o factores genéticos o infecciosos.

Síntomas  Existen muchos síntomas relacionados con este tumor, que pueden preceder en años al diagnóstico y que por su naturaleza pueden confundirse muy fácilmente con otras enfermedades no tumorales.

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Los síntomas por los que el paciente con Mieloma Múltiple suele consultar al médico son. - Dolor óseo, sobre todo de espalda. El dolor puede ser localizado o difuso, y a veces se pueden presentar con fracturas con poco o ningún traumatismo que las justifique (fracturas patológicas) dado que coincide con zonas de osteoporosis o lesiones líticas - Síntomas generales: astenia, debilidad o pérdida de peso. - Tendencia a las infecciones (infecciones de repetición). - Síntomas neurológicos: con dolores tipo neurológico periférico, o incluso compresión medular y síntomas derivados de ella, como dificultad par control de esfínteres o deambular. - Síntomas renales: sed, poliuria y edemas (hinchazón, habitualmente, de las piernas). - Anormalidades analíticas: - Anemia: La mayoría de los pacientes presentan anemia, causada por la inhibición de la formación de globulos rojos, debido a insuficiencia renal y a la liberación en sangre de determinadas sustancias como las citoquinas-TNF-alfa. - Hipercalcemia (aumento del calcio en la sangre), provocada por el mayor intercambio óseo, y lleva como consecuencia a la aparición de síntomas como las nauseas, vómitos, estreñimiento, cansancio, pérdida de apetito, etc. - Alteraciones de la función renal: Puede estar provocada en parte por el exceso de calcio en sangre, y por la excreción de proteínas anormales por la orina. - Síndrome de hiperviscosidad (aumento de la viscosidad sanguínea) y puede motivar síntomas como visión borrosa, sangrados de nariz o boca, síntomas neurológicos o fallo cardíaco.  

Diagnóstico  Cuando clínicamente se sospeche un Mieloma Múltiple, la prueba que confirmará el diagnóstico será la realización de electroforesis sérica y/o urinaria con detección de un componente monoclonal (CM), dado que son las células plamáticas las que producen una proteína monoclonal (paraproteina) que se puede detectar en sangre u orina.

Es importante saber que, se puede detectar un CM de escasa cuantía en aproximadamente el 1% de las personas mayores de 60 años, y que se denomina como gammapatía monoclonal

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de significado incierto (GMSI o MGUS) , y que sólo requiere vigilancia.

Deben solicitarse para completar el estudio de extensión inicial: - Hemograma con frotis de sangre periférica y VSG (velocidad de sedimentación globular). - Bioquímica sérica con creatinina, urea, calcio y fósforo. Proteínas totales y albúmina, A.urico, LDH, Fosfatasa alcalina. B2microglobulina, PCR. - Inmunoelectroforesis en sangre con cuantificación del componente monoclonal y de las inmunoglobulinas. - Inmunoelectroforesis en orina de 24 horas. - Estudios radiológicos obligatorios: Serie ósea. TAC y/o RMN si fuera necesario (no son pruebas obligadas). - Ecocardiograma. - ASPIRADO Y BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA. Es importante sobre el material de biopsia ósea realizar un estudio de las células ( estu dio citológico ), de sus características que nos permitan diferenciar una célula plasmática normal de una célula plasmática maligna ( inmunofenotipo ), así como la realización de técnicas denominadas  FISH  (Hibridación in situ fluorescente) y  citogenética  (alteraciones a nivel genético) que son factores pronósticos (nos permiten determinar el como se va a comportar el MM).

En base a los resultados de la realización de todas estas pruebas (estudio de extensión) se establecen los criterios diagnósticos para distinguir el MM de otras entidades.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (*) - Gammapatia monoclonal de significado incierto (GMSI), caracterizada por: - Proteina monoclonal sérica de < 3g/dl - Infiltración por células plasmáticas en médula ósea < 10% - No hay daños en otros órganos

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- Mieloma quiescente (smoldering) - Proteina monoclonal sérica > 3g/dl - y/o infiltración de células plasmáticas en médula ósea de > 10% - No hay daño en otros órganos - Mieloma Múltiple sintomático - Proteina monoclonal en suero y/o en la orina - Infiltración de células plasmáticas en médula ósea de > 10% y/o presencia de plasmocitoma - Hay daño orgánico relacionado con el MM

Denominamos daño orgánico relacionado con el MM, a las siguientes alteraciones: anemia, hipercalcemia, lesiones oteolíticas , osteoporosis con fracturas, insuficiencia renal , síndrome de hiperviscosidad, presencia de amiloidosis , más de dos infecciones bacterianas por año.

(*) Son los criterios de IMWG

Sistemas de Estadificación 

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE DURIE-SALMON Este es el sistema clásico de estadificación. Se establecen tres estadios atendiendo al nivel de masa tumoral como de baja, intermedia o alta carga tumoral a través de factores como anemia, calcio en sangre, presencia o ausencia de lesiones óseas y nivel sanguíneo de la paraproteína.

Estadio I 1. 2. 3. 4.

Niveles de hemoglobina > 10g/dl Calcio en sangre normal Radiología ósea normal o plasmocitoma solitario Niveles de IgG < 5g/dl; IgA 7g/dl, IgA > 5g/dl y cadenas ligeras > 12 g/dl

Además a cada estadio se debe de añadir la letra A (cifras de creatinina < 2mg/dl) o B (cifras de creatinina > 2mg/dl)  según la función renal sea normal o este alterada.

 

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN: INDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL (ISS) En base a una serie de parámetros analíticos muy fáciles de obtener en el paciente con MM, se pueden establecer una serie de estadios que nos darán una información de la supervivencia estimada del paciente (pronóstico).

Estadio I - Riesgo bajo (supervivencia de 62 meses) - Niveles de beta2microglobulina y albúmina en sangre normales

Estadio II - Riesgo intermedio (supervivencia de 44 meses). - Niveles de beta2microglobulina < 3.5 y albúmina < 3.5 o beta2 entre 3.5 y 5.5

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Estadio III - Riesgo alto (supervivencia de 29 meses) - Niveles de beta2microglobulina de > 5.5 

 

CITOGENÉTICA AL DIAGNÓSTICO: PRONÓSTICO DE SUPERVIVENCIA (Clínica Mayo, 2007) En base a los hallazgos de citogenética al diagnóstico en el MM, se pueden establecer una serie de grupos de riesgo que nos darán una información de la supervivencia estimada del paciente (pronóstico).

Riesgo alto (supervivencia de 24.7 meses) - t(4;14), t(14;16), 17p13.

Riesgo intermedio (supervivencia de 42.3 meses). - 13q14.

Riesgo bajo (supervivencia de 50.5 meses) - El resto de alteraciones citogenéticas 

Tratamiento  Introducción

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A pesar de los importantes avances ocurridos en el tratamiento, el MM se considera una enfermedad incurable. La respuesta al tratamiento tiene una duración limitada en el tiempo y el curso clínico suele ser  recidivante (tendencia a recaer).

Historicamente con los tratamientos convencionales, la supervivencia desde el diagnóstico se situaba en torno a los 3-4 años. Posteriormente cuando se producía una recaída, la respuesta al tratamiento era transitoria y la supervivencia disminuía (1-2 años), y por último cuando el MM era refractario, es decir que no respondía a los tratamientos, la evolución era fatal con supervivencia de 6-9 meses.

La mortalidad en el MM es elevada, la más importante dentro de los tumores malignos de la sangre, así la supervivencia global a 5 años es del 34%, peor incluso que el de las leucemias, que es del 51%. Sin embargo, la supervivencia no ha dejado de aumentar desde los años 50 que era de menos del 10% subiendo paulatinamente al 50% y 33% a 3 y a 5 años respectivamente. En la actualidad, a partir del año 2000, con los nuevos fármacos (Talidomida, Velcade, Lenalidomida), se ha producido nuevamente un incremento en la supervivencia.

El tratamiento clásico del Mieloma Múltiple, durante más de 30 años, ha sido la combinación de quimioterapia Melfalan+Prednisona. Con dicha combinación se obtienen un 40-50% de respuestas con un 5% de remisiones completas, y que conlleva una supervivencia global de 2.5-3 años. Con otras combinaciones de fármacos de quimioterapia, como esquemas tipo VAD (vincristina+Adriamicina+Dexametasona) y otros regímenes con fármacos que se denominan alquilantes, se conseguían mejorar las respuestas y el porcentaje de remisiones completas, pero sin mejoría en la supervivencia global.

Lo que realmente supuso un cambio radical en el manejo terapéutico del Mieloma Múltiple en pacientes jóvenes, porque consiguió mejorar la supervivencia global, fue la incorporación de las altas dosis de quimioterapia con soporte de progenitores hematopoyéticos (TAPH-trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos) al tratamiento de consolidación en pacientes con MM. Con dicha alternativa se conseguían unas respuestas altas (80%, con un 25-40% de remisiones completas) y con una supervivencia global de 5 años.

Recientemente se han incorporado los NUEVOS FÁRMACOS (Talidomida, Bortezomib y Lenalidomida), que han conseguido aumentar de forma notable las respuestas (número y calidad) y están impactando muy favorablemente en la supervivencia.

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La secuencia actual de tratamiento en el MM, en el tratamiento de primera línea debería incluir el tratamiento de inducción (con nuevas drogas) y consolidación (TAPH en pacientes jóvenes), y posteriormente tratamiento de mantenimiento (habitualmente con los nuevos fármacos). Posteriormente si se produce recaída, se deberá tratar la misma con un tratamiento de segunda línea.

A efectos prácticos, dentro del tratamiento trataremos las siguientes situaciones: 1. PACIENTES MENORES DE 65 AÑOS (candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos) 2. PACIENTES MAYORES DE 65 AÑOS (no candidatos a trasplante) 3. MANEJO DE LA INSUFICIENCIA RENAL 4. MANEJO DE LA ENFERMEDAD ÓSEA Y EL DOLOR 5. TRATAMIENTO DE LA ANEMIA

A la hora de plantear el tratamiento inicial del paciente con MM sintomático el primer punto a considerar es si el paciente puede o no ser candidato a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) con acondicionamiento (tratamiento de quimioterapia previo a la infusión de progenitores hematopoyéticos) de MELFALAN en dosis altas (200 mg/m2). Habitualmente, se consideran candidatos a TAPH los pacientes menores de 65 años sin comorbilidades  significativas que pudieran excluirlos (cardiopatía, diabetes severa, etc) o problemas sociales graves que dificulten el manejo. Entre 65-70 años, podrán considerarse individualmente si es posible realizar la consolidación con trasplante tras quimoterapia intensiva.

 

1. Pacientes candidatos a TPH En estos pacientes se debe iniciar un TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN con quimioterapia que no comprometa la colecta de progenitores hematopoyéticos para TAPH. Las alternativas clásicas de tratamiento incluyen esquemas de poliquimioterapia tradicionales (VAD, C-VAD, VBMCP/VBAD) o más recientemente, combinaciones de nuevos fármacos como talidomida o bortezomib con dexametasona y antraciclinas o alquilantes (TAD, PAD, TaCyDex, etc), en función de las características del paciente, por lo que debe de individualizarse el tratamiento. Estas últimas combinaciones ofrecen mejores resultados en la fase de inducción respecto a la

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poliquimioterapia convencional, con tasas de RC (remisiones completas) con IF (inmunofijación) negativa (desaparición completa de la proteína anormal) entre 20-30% frente a menos del 10%, pero todavía no está bien definido el esquema de tratamiento más apropiado.

Tras 3-4 ciclos de inducción se realizará la colecta de progenitores para TAPH, mediante diversos tratamientos de movilización (una opción puede ser con esquema de Ciclofosfamida, que es un fármaco de quimioterapia, y factores estimulantes de colonias GSCF) con objetivo de colectar los precursores hematopoyéticos que se liberan a sangre (al menos 2 x10 6

 células CD34+/kg). Tras la colecta, en función de la respuesta obtenida durante la fase de inducción, el paciente puede recibir 1-2 ciclos adicionales antes de realizar el tratamiento de quimioterapia a altas dosis y posterior  TAPH .

A pesar de realizar esta estrategia de tratamiento, en la mayoría de los pacientes persiste enfermedad detectable (no se elimina completamente) después del TAPH. De esta forma, en la mayoría de pacientes se plantea la posibilidad de realizar alguna forma detratamiento de mantenimiento post-TAPH . Se han utilizado distintos tratamientos de mantenimiento: esteroides, interferón y más recientemente talidomida, bortezomib o con Lenalidomida, este último fármaco con resultados excelentes además de ofrecer comodidad al paciente dado que su administración es por vía oral. Los resultados del uso de los nuevos fármacos en el tratamiento de inducción en pacientes candidatos a trasplante, se basa en los resultados de los ensayos clínicos realizados que han demostrado su eficacia con un excelente perfil de toxicidad.

En los pacientes más jóvenes (menores de 50-55 años) cabe la posibilidad de plantearse realizar un trasplante alogénico de intensidad reducida (Mini-Alo) de un donante compatible , que ha emergido en los últimos años como alternativa con opciones de curación del MM, con menor toxicidad que el trasplante alogénico convencional. Sin embargo, debe realizarse en pacientes muy seleccionados y preferiblemente dentro de ensayos clínicos.

Conclusión Las alternativas terapéuticas actuales en el tratamiento de inducción de pacientes con MM deben ir encaminadas a mejorar la “cantidad” de vida (supervivencia) y la “calidad” de vida.

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Está claro que, con la introducción de los nuevos fármacos (Talidomida, Bortezomib, Lenalidomida), junto con maniobras como el TAPH en pacientes candidatos, y mejora de los tratamientos de soporte, se ha conseguido mejorar la supervivencia global de los pacientes con MM. Además debemos tener siempre en cuenta, como prevenir o reducir la toxicidad por nuevas drogas (anticoagulación para evitar eventos trombóticos, ajustar dosis en casos de polineuropatia y tratamientos antibióticos profilácticos para evitar infecciones). En pacientes especialmente “frágiles”, se deben modificar dosis y frecuencia de administración de los fármacos que se vayan a utilizar.

Cuando el paciente recae, debemos de tener en cuenta el tipo de recaída, eficacia y toxicidad de los tratamientos previos, situación del paciente y patología asociada. Todos estos parámetros condicionarán la estrategia terapéutica en la recaída.

El futuro del tratamiento del MM incluye el desarrollo de otros fármacos nuevos como: inhibidores de histona deacetylasa (Vorinostat / Panobinostat), inhibidores de AKT (Perifosina), anticuerpos monoclonales (Elotuzumab), anti IL6 (Siltuximab), nuevos inhibidores de proteasoma (Carfilzomib), nuevos IMIDs (Pomalidomide), Bendamustina, e inhibidores de mTor (Temsirolimus).

Bibliografía 1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple Myeloma. N Engl J Med 2004; 351: 1860 2. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 3412-20. 3. He Y, wheatley K, Clark O, et al. Early versus deferred treatment for early stage multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev 2003. 4. Hjorth M, Hellquist L, Holmberg E, et al. Initial versus deferred melphalan-predisone therapy for asymptomatic multiple myeloma stage I a randomized study. Myeloma Group of Western Sweden. Eur J Haematol 1993; 50: 95-102. 5. Durie BG, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pretreatment serum beta 2 microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group Study. Blood 1990; 75: 823-30. 6. Michalaki VJ, Hall J, Henk JM, et al. Definitive radiotherapy for extramedullary plasmocytomas of the head and neck. Br J Radiol 2003; 76: 738-41.

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