Diarrea Aguda Ayerbe L, García-Cores F, Pereira S., Manrique B., López- Larrayoz I., Escribano G , Panadero FJ. La diarrea se define como un aumento en el peso diario de las heces por encima de los 200 gr, o, de un modo más sencillo, como el aumento en el número, volumen y fluidez de las heces de un paciente en relación con su hábito intestinal normal. Es fisiológica la defecación entre tres veces al día y tres veces a la semana. Y los factores más importantes que influyen en el peso y la consistencia de las heces son el contenido en fibra de la dieta, el sexo (el peso diario medio de las heces es mayor en varones que en mujeres), los medicamentos ingeridos, el ejercicio y el estrés, entre otros. Se considera que la diarrea es aguda cuando dura menos de tres semanas. Epidemiología Hablamos de un problema sanitario importante con una alta mortalidad y morbilidad, que es aún mayor en la infancia. Los menores de 5 años presentan entre 1’3 y 2’3 episodios de diarrea al año, sólo en los países desarrollados. El 10% de los ingresos en hospitales pediátricos se producen por este motivo. Anualmente mueren en el mundo unos cuatro millones de niños menores de 5 años debido a enfermedades diarreicas. De este grupo hay que excluir a los niños que reciben lactancia materna. La leche de la madre, además de tener anticuerpos maternos, no está expuesta a la contaminación por gérmenes del ambiente, lo que hace que la incidencia de diarrea en los lactantes sea mucho menor. La situación es especialmente importante en países en vías de desarrollo, donde la diarrea es la principal causa de malnutrición proteico calórica y deshidratación. El número de episodios de diarrea aguda por niño y año en estas zonas del mundo es entre 10 y 18. Esto se debe al manejo inadecuado de los residuos y de los suministros de agua, la ausencia de sistemas de refrigeración, el hacinamiento, la falta de higiene personal, la pobreza, la falta de acceso a la asistencia sanitaria y la falta de educación. La diarrea puede suponer una situación de riesgo para pacientes VIH+, enfermos hepáticos, mujeres embarazadas, personas en tratamiento con quimioterápicos o dosis altas de corticoides, ancianos, y pacientes con patología vascular (especialmente el aneurisma de aorta), u otras patologías importantes de base. Hay grupos que presentan un riesgo elevado para padecer diarrea, como son los viajeros con destino a países en vías de desarrollo, consumidores de marisco, varones homosexuales, prostitutas, consumidores de drogas, personas VIH +, ancianos, enfermos mentales y personas internadas en residencias, y niños que acuden a guarderías. Constituye un problema importante de salud pública, por lo que debe declararse a las autoridades sanitarias. Etiología La causa más frecuente de la diarrea, tanto en adultos como en niños es infecciosa. En un 70% de los casos el agente causal es un virus, en un 20% es bacteriano, y en

una 10% se trata de parásitos. Aunque esto varía según el lugar geográfico, y la climatología del momento (En lugares y épocas más cálidos es más frecuente la etiología bacteriana y parasitaria). En la mayoría de los casos es un problema autolimitado por lo que no es imprescindible llegar a un certero y exacto diagnóstico etiológico. El mecanismo de transmisión habitual es fecal-oral, debido al agua a o a alimentos contaminados. Tabla 1. Etiología Virus

Parásitos

Tóxicos

Bacterias

Iatrogénica

Otras

Virus Norwalk Rotavirus Herpes Virus Hepatitis Virus Epstein Barr

Entamoeba histolytica Giardia lamblia Strongyloides Cryptosporidi um Isospora belli Blastocystis hominis

Hongos Toxinas de pescado y marisco Metales pesados Glutamato monosódico Botulismo

Staphyllus aureus Clostridium perfringens Bacillus cereus Escherichia coli Vibrium cholerae Salmonella Shigella Campylobacter Yersisnia enterocolitica V. parahemolítico Gonococia Lues Chlamydia Clostridium difficile

Laxantes Antibióticos Antihipertensiv os Colchicina Indometacina Quinidina Digital Teofilina Cafeina Alcohol Antiácidos Cimetidina Propranolol Potasio, sales

Divertículos Impactación fecal Isquemia intestinal Enfermedad inflamatoria intestinal Síndrome del Intestino irritable Malabsorción Alergias alimentarias Cáncer de colon Endometriosis Apendicitis SIDA Postoperatoria

Patogenia Los gérmenes que producen habitualmente diarrea aguda desarrollan una serie de mecanismos que les permiten superar las defensas del paciente, produciendo la enfermedad. Es importante conocer dichos mecanismos para el correcto abordaje de la enfermedad. La cantidad de microorganismos que es necesario ingerir, o tamaño del inóculo, para que aparezca diarrea, varía según la especie. De forma que el en el caso de E.coli, Salmonella y Vibrio cholerae debe oscilar entre 105 y 108 para que lleguen a producir síntomas. Y no pasa lo mismo con otras especies más virulentas, como Shigella, Giardia lamblia y Entamoeba, en las que la ingestión de entre 10 y 100 microorganismos es suficiente para que el paciente tenga diarrea.

Una vez dentro del tubo digestivo los microorganismos, como paso siguiente del proceso patogénico, deben adherirse a la mucosa. Los patógenos que son capaces de competir con la flora intestinal normal y presentan gran adherencia cuentan con una ventaja importante para producir la enfermedad. Muchos microorganismos forman una o más toxinas en su patogénesis. Estas pueden ser enterotoxinas, que producen diarrea acuosa actuando directamente sobre los mecanismos secretores de la mucosa intestinal; citotoxinas, que destruyen las células de la mucosa y producen diarrea inflamatoria; y neurotoxinas, que actúan directamente sobre el sistema nervioso central o periférico. Por último, algunos gérmenes producen diarrea no sólo con la formación de toxinas, sino también por invasión de la pared y destrucción de las células de la mucosa. Tal es el caso de Shigella, E. coli enteroinvasor, Salmonella, S.typhi y Yersinia enterocolítica. Además de los mecanismos desarrollados por los microorganismos causantes de la diarrea, es muy importante el estado de las defensas del huésped. La flora bacteriana habitual del tubo digestivo actúa como un importante mecanismo de defensa. Los niños, que aún no han desarrollado toda su colonización intestinal, o los pacientes en tratamiento antibiótico están por ello más expuestos a padecer infecciones por microorganismos intestinales patógenos. El ácido gástrico es una barrera importante. Su neutralización con antiácidos, o con bloqueantes H-2 aumenta el riesgo de colonización intestinal. Cuando hay alguna alteración en la motilidad intestinal, como es el caso del paciente que toma opiaceos, o cuando existen anomalías anatómicas (divertículos, fístulas o éstasis secundarios a cirugía), o cuando la persona padece enfermedades que producen hipomotilidad como la diabetes mellitus y la esclerodermia, también está favorecida la infección del tubo digestivo. La inmunidad celular y humoral juegan también un papel importante en la defensa frente a las infecciones. Cuando están alteradas, como ocurre en el paciente VIH +, aumenta el riesgo de padecer infecciones. Clínica Hay algunos signos clínicos que deben valorarse siempre, dada su relevancia en la correcta valoración del paciente. La presencia de fiebre acompañando a la diarrea nos debe hacer pensar en una enfermedad invasiva, o en enfermedades ajenas al tubo digestivo. El aspecto de las heces también hay que tenerlo en cuenta. La presencia de sangre o moco advierten de la presencia de úlceras en colon. Las heces decoloradas y voluminosas sugieren un proceso de intestino delgado causante de malabsorción. La diarrea copiosa, en “agua de arroz” debe hacernos sospechar un cólera, o un proceso toxigénico similar. Se debe tener en cuenta la frecuencia de la evacuación. Esto nos puede orientar en el diagnóstico de un cuadro de deshidratación. El dolor abdominal puede ser intenso en los procesos inflamatorios producidos por ejemplo por Shigella y Campylobacter. Hay casos en los que el cólera produce calambres dolorosos en la musculatura abdominal debido a la pérdida de electrolitos. La presencia de tenesmo debe hacernos pensar en inflamación rectal como ocurre en la shigelosis.

La presentación clínica habitual de la diarrea infecciosa depende en muchos casos del agente causal, tal y como muestra la tabla 2: Tabla 2: Características Clínicas de la diarrea Aguda Infecciosa Germen Rotavirus E. coli enterotoxigénico S. aureus C. per-fringens

Volumen de heces Grandes Acuosas Grandes Acuosas Moderado Moderado

V. cholerae

Grande Acuosas Salmonella Muy Variable Shigella Muy Variable Campylobacter Pequeño o moderado C.diffi cile

Variable

Fiebre + -

Sangre Vómitos en heces Al inicio -

-

-

-

-

No son intensos Intensos No son intensos No

+/-

+/-

Al inicio

+/-

+/-

+/-

+/-

-

+/-

+/-

Aeromonas Variable E. coli invasivo Acuosas

+ -

+/+/-

Giardia lamblia

-

-

Variable

No

Duración

Transmisión Tratamiento

3-4 días

Fecal-oral

Mantenimieto

3-7 días 12-24 h 1-2 días

Alimentos, agua Alimentos Carne, pollo

Mantenimieto/ Ab Mantenimiento Mantenimiento

4-5 días

Agua

2-14 días

Alimentos

4-14 días

Persona a persona Alimentos, animales, personas Nosocomial

Mantenimiento , Ab Mantenimiento , Ab Ab

No son intensos

4-14 días

No son intensos Variable No son intensos Variable

4-14 días 2-28 días 4-7 días Semanas

¿? Alimentos, agua Agua

Ab

Ab Mantenimiento Mantenimiento , Ab Ab

Diagnóstico La medida diagnóstica más eficaz es la realización de una historia clínica completa. Dentro de ella lo que muestra con más evidencia científica su utilidad es la anamnesis y la encuesta epidemiológica; hay que preguntar sobre síntomas similares en personas cercanas. Entre los antecedentes personales hay que tener en cuenta las siguientes entidades que, entre otras, pueden ser causa de diarrea: hipertiroidismo, enfermedad de Adison y diabetes. En cuanto a la enfermedad actual es necesario saber si la diarrea está acompaña de dolor, nauseas, vómitos, fiebre, heces con moco, sangre o pus, si la diarrea es acuosa, y su tiempo de evolución. Se debe preguntar también el número de deposiciones diarias, y su relación con la ingesta. Recordar que otras enfermedades como neumonías, sepsis, meningitis, paludismo, otitis... pueden cursar con diarrea. Hay que tener en cuenta el contexto en que se presenta la diarrea: los viajes recientes nos orientan hacia una diarrea del viajero, parasitosis y zoonosis tropicales. Los antecedentes de este mismo cuadro, de predominio matutino, y repetido periódicamente, alternándose con estreñimiento, apuntan hacia un Síndrome de Intestino Irritable. Si el paciente es homosexual activo tiene mayor riesgo de tener

una diarrea de origen bacteriano. El paciente inmunodeprimido tiene una situación de mayor gravedad. Y el hecho de estar en tratamiento antibiótico al aparecer los síntomas nos orienta hacia una colitis pseudomenbranosa. Exploración física: Es necesaria una valoración general, toma de temperatura axilar, observación del estado de hidratación, y toma de presión arterial. En niños se debe hacer una exploración ORL. La exploración abdominal debe hacerse completa empezando por la auscultación, que en el caso de la diarrea infecciosa suele presentar aumento de ruidos hidroaéreos. La palpación en ocasiones es dolorosa en el marco cólico o en mesogastrio. El tacto rectal debe valorarse en caso de diarrea grave, ancianos, VIH + o diarrea asociada a síntomas anales. Consideraremos signos de gravedad la deshidratación, la diarrea sanguinolenta mantenida, la fiebre alta que resiste al tratamiento convencional, el estado séptico, y los signos de irritación peritoneal. Son signos de alerta en niños, que nos deben hacer descartar también otras etiologías, la presencia de dolor abdominal, palidez, oligo/anuria, rectorragia, hipotensión o deshidratación. Exploraciones complementarias: Si no hay signos de gravedad no se suelen necesitar. En niños con deshidratación severa o que presenten una exploración física que no concuerde con la diarrea se debe pedir una analítica de sangre con hemograma, urea, creatinina y electrolitos. Se aconseja realizar coprocultivo a pacientes con diarrea con síntomas de gravedad y a pacientes con diarrea mantenida durante más de 4-7 días. Se debe hacer un coprocultivo también de forma sistemática a todos los pacientes que tengan diarrea y sean manipuladores de alimentos, así como a las personas que trabajen en instituciones (colegios, residencias, cuarteles...) donde se ha producido el brote de diarrea. El coprocultivo para confirmar la remisión de la enfermedad está indicado en manipuladores de alimentos y en trabajadores de la sanidad. Tratamiento La medida más importante es rehidratar al paciente. Debe hacerse rehidratación vía oral siempre que sea posible. Existe una gran evidencia científica sobre la eficacia de esta medida. Se comprobó que la mortalidad por cólera desciende desde más de un 50% en no tratados hasta menos del 1%. En 1978 la solución para rehidratación oral se propuso como el avance médico más importante, hasta ese momento, del siglo XX. La OMS recomienda una solución con la siguiente composición: Cl Na 3’5 gr/l, Cl K 1’5/l, HCO Na 2’5 gr/l y Glucosa 20 gr/l. Basándose en el principio de que la absorción de agua aumenta por la presencia de la glucosa y los electrolitos. Esta solución está comercializada (Sueroral R, Pedyalite R, Bebesales R, Isotonar R, Oralesper R, Huberlitren R, Didrica R , etc) Son preferibles las soluciones preparadas a las de preparación casera, que siempre tienen una composición menos exacta. Otras bebidas cuyo uso, aunque muy extendido, está contraindicado ante un cuadro de diarrea son los refrescos de cola, las bebidas deportivas y el té. En el caso de diarrea grave, con deshidratación, hipotensión ortostática, vómitos incoercibles, diarrea de curso prolongado, rectorragia importante, pacientes ancianos, niños de corta edad o personas con enfermedades severas de base, se debe

rehidratar por vía intravenosa, por tanto en un medio hospitalario. En el caso del paciente VIH + incluso con los tratamientos disponibles hoy día, la diarrea puede suponer un problema importante. Las indicaciones para la rehidratación oral que se deben dar al paciente son: si tiene vómitos, tome una cucharada sopera de la solución cada 10 minutos durante 2 horas, y una cucharada cada 5 minutos si no ha vomitado. Pasado ese tiempo puede probar a tomar dos cucharadas cada 5 minutos, y si continúa sin vomitar, a la hora empezar a tomar sorbos frecuentes. Si el paciente vomita comenzar el tratamiento desde el principio. Caso contrario , pasadas seis horas de tratamiento con suero, puede pasar lentamente a tomar otros líquidos como manzanilla, y alimentos como arroz blanco, manzana rallada, queso fresco y yogur. Es mejor comer pequeñas cantidades, haciendo comidas frecuentes. La dieta se debe mantener dos o tres días hasta que la deposición vuelva a tener consistencia normal. Se ha propuesto la sustitución de la glucosa de estas soluciones por almidón de arroz u otros cereales, que puede aumentar la absorción de agua y electrolitos acortando así el curso de la diarrea. Pero de momento no hay estudios concluyentes. Debe evitarse dar nutrientes que contengan lactosa (a excepción del yogur) Si el paciente pese al ayuno tiene nauseas y vómitos se pueden emplear antieméticos. En general el dolor abdominal que acompaña a la diarrea infecciosa suele desaparecer con la dieta. Caso de no ser así se pueden emplear analgésicos como Paracetamol o Metamizol. Las diarreas graves tiene contraindicado el uso de antidiarreicos. Algunos autores señalan la prolongación del cuadro clínico con el uso de estos fármacos. En las diarreas leves, debido a su curso autolimitado, los antidiarreicos suelen ser innecesarios Tabla 3. Fármacos Antidiarreicos Loperamida

Inhibe el peristaltismo y la secreción gastrointestinal. Aumenta el tono del esfínter anal. Se debe usar en diarreas leves cuando la reposición hídrica no sea suficiente.

Difenoxilato

Mecanismo de acción similar a la loperamida pero con un mayor número de efectos secundarios descritos por lo que nunca debe usarse de primera elección.

Derivados del tanino

Precipitan las proteínas de la membrana de la célula formando una capa protectora sobre la mucosa. Tiene un efecto astringente.

Antibióticos

Sólo están indicados en un 5% de los casos. Las quinolonas dan buenos resultados de forma empírica pero pueden retrasar la eliminación de Salmonella e inducción resistencias cuando se trate de Campylobacter.

Los antibióticos están indicados en muy pocos casos. Se deben pautar según el antibiograma . De forma empírica, ante una diarrea grave, de curso superior a 10 días, asociada a fiebre o con signos de invasión de la pared intestinal (sangre, moco o pus en las heces), y siempre después de tomar muestra para coprocultivo, se debe tratar con Ciprofloxacino 500mg/12 h. Y, cuando se trate de niños con Trimetroprim sulfametoxazol (30 mg/kg/día administrados en dos dosis).

En los casos en que se considere necesario el tratamiento antibiótico, las infecciones por Shigella suelen responder bien a ampicilina, trimetoprim-sulfametoxazol o ciprofloxacino. C.jejuni puede tratarse con eritromicina. Las infecciones por V.cholerae pueden abreviarse tratándose con tetraciclinas o fluorquinolonas. La colitis por C.difficile puede tratarse suspendiendo la toma de cualquier antibiótico implicado y, si es necesario con metronidazol o vancomicina oral. La diarrea causada por Campylobacter se trata con eritromicina, y la causada por Giardia lamblia con metronidazol. La enteritis causada por Salmonella, si se decide tras una valoración global del paciente el tratamiento antibiótico, responde bien a ciprofloxacino Aunque los antibióticos deben emplearse con cautela. Está descrito el Síndrome Hemolítico Urémico secundario a su administración. Y también hay estudios que relacionan su uso con el aumento de producción de toxinas por parte de los gérmenes que causan la diarrea. Existen algunos tratamientos para la diarrea, como son la Vitamina A y el Zinc, que se han mostrado eficaces en personas en las que se sospechaba la carencia de estos elementos, aunque de momento no está recomendado su uso de modo generalizado. En este momento se estudia la eficacia de la Glutamina como antidiarreico, igual que la de los Lactobacilos, pero aún es pronto para recomendar su uso. La posibilidad de ejercer un mayor control sobre la morbilidad y mortalidad que produce en el mundo la diarrea aguda ha llevado al mantenimiento de una intensa actividad investigadora tanto en el desarrollo de tratamientos como en la creación de vacunas. Junto con el tratamiento del paciente, en algunos casos, para evitar el contagio de la enfermedad, es necesaria la adopción de medidas de aislamiento entérico. Este es el caso del cólera, la disentería amebiana, la enterocolitis causada por S.aureus, C.difficile, Salmonella, Shigella, Campylobacter, E.coli, Criptosporidium , Giardia, poliomielitis, y diarrea por virus ECHO y Coxsackie. Este aislamiento no es otra cosa que el conjunto de medidas que evitan el contacto directo o indirecto con las heces infectadas: si el paciente requiere ingreso hospitalario el número de visitas debe estar restringido y, si se trata de un niño, la habitación debe ser individual. La orina y las heces deben desecharse directamente en el inodoro. Y las personas que tengan contacto directo con las excretas deben llevar bata y guantes, y lavarse las manos después de atender al paciente. Diarrea del viajero Entre un 20 y un 50% de las personas que viajan desde países industrializados de clima templado a países más calurosas de África, Asia y América, donde además en muchos casos las condiciones higiénicas son peores, sufren un episodio brusco de diarrea acuosa. Este episodio se suele presentar entre los 3 días y las 2 semanas después de la llegada a una región calurosa. La incidencia máxima es entre los días 3 y 5. Su remisión es habitualmente espontánea y dura entre 1 y 5 días. Los microorganismos que causan la diarrea del viajero cambian según la región. Aunque el más frecuentemente aislado es E.coli enterotoxigénico. Shigella, Salmonella y Campylobacter se aíslan entre un 1 y un 15% de los casos. Los gérmenes causantes del cólera son especialmente frecuentes en toda Asia.

Consejos para viajeros: La diarrea es un problema que frecuentemente se presenta en desplazamientos, sobre todo a países cuyas condiciones higiénicas son pobres. Se deben comer alimentos cocinados de procedencia y estado de conservación comprobado. Lavar cuidadosamente frutas y verduras. Pelar personalmente la fruta. Ante la duda beber agua o bebidas embotelladas. Tener cuidado con el agua de lavarse los dientes y con los cubitos de hielo. No consumir alimentos comprados en puestos ambulantes. Caso de presentarse diarrea estará indicada la utilización de forma empírica de Fluorquinolonas, y en el caso de niños Trimetoprim Sulfametoxazol. Ante viajes a países donde las condiciones higiénicas no están garantizadas está indicada la vacunación contra la fiebre tifoidea. En este momento se está trabajando en el desarrollo de una vacuna contra el cólera. Diarrea en el Paciente VIH positivo El paciente VIH +, dada la inmunodepresión en que puede encontrarse, merece ser estudiado de forma especial. Las infecciones oportunistas son las responsables de buena parte de la mortalidad y morbilidad que asocia la infección por el VIH. Aunque en muchos casos las producen patógenos que no infectan habitualmente a la población inmunocompetente, el espectro de infecciones secundarias graves en el paciente VIH+ también abarca a los agentes más comunes en la población general. Caso de presentar diarrea aguda acompañada de deplección hidroelectrolítica, rectorragia o gran afectación del estado general se debe ingresar al paciente. Presente o no estos síntomas, ante una diarrea en una persona VIH+, hay que coger muestra para coprocultivo, y para hemocultivo si tiene fiebre. Y hay que pedir análisis de las heces para detección de parásitos, huevos y toxina de Clostridium difficile. Las infecciones oportunistas aparecen en el VIH+ cuando su número de CD-4 es inferior a 200 por microlitro. En el caso concreto de las infecciones oportunistas que producen diarrea, suelen darse cuando el paciente presenta menos de 100 CD-4 por microlitro. Los Criptosporidios son los protozoos que con más frecuencia infectan el tracto digestivo, produciendo diarrea, del paciente VIH+. La infección se produce por contacto fecal-oral, y también en brotes nosocomiales. Puede ser desde un proceso autolimitado o intermitente, en fases precoces de la enfermedad, a una diarrea grave que comprometa la vida del enfermo. En general su curso evoluciona de ser una diarrea intermitente a hacerse persistente, con abundante número de deposiciones acuosas. En un 75% de los casos los pacientes refieren dolor abdominal asociado a la diarrea. El tratamiento es exclusivamente sintomático. Existen otros parásitos menos habituales que producen infecciones oportunistas que cursan con diarrea en el paciente VIH+ como son los Microsporidios y la Isospora belli. El cuadro que producen es similar al que producen los Criptosposidios. La Isospora belli responde bien al tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol. Los Microsporidios únicamente se tratan de forma sintomática. La Entamoeba histolytica y la Giardia lamblia, aunque no son parásitos intestinales deben descartarse siempre en el paciente VIH+ con diarrea persistente.

Dentro de las infecciones oportunistas, que cursan con diarrea, producidas por bacterias, en el VIH+ , encontramos muy frecuentemente el Mycobacterium avium. Aunque su presentación clínica habitual consiste en fiebre, adelgazamiento y sudoración nocturna. Las infecciones por Shigella y Salmonella , aunque tampoco se consideran infecciones oportunistas, producen un cuadro de especial gravedad en el paciente VIH+. E igualmente la infección producida por Campylobacter también es mucho más frecuente en estos pacientes . El Citomegalovirus es el virus que con más frecuencia produce infecciones oportunistas que cursan con diarrea en el VIH+. Su infección suele cursar con dolor abdominal, adelgazamiento, anorexia y diarrea que no suele ser sanguinolenta. Su diagnostico requiere casi siempre endoscopia y biopsia. El ganciclovir y el foscarnet son eficaces en el tratamiento de esta infección. Además de las infecciones secundarias, los pacientes VIH+ sufren a veces diarrea sin que se halle agente causal. Este cuadro se tribuye al propio VIH o al sobrecrecimiento bacteriano consecuencia de la inmunosupresión. Conclusiones: 1.- La diarrea es un signo patológico que puede resultar banal o comprometer la vida del enfermo, por lo que debe valorarse cuidadosamente dentro del contexto en el que aparece. 2.- La gran mortalidad infantil que conlleva, hace que merezca un especial esfuerzo el desarrollo de medidas preventivas y terapéuticas. 3.-Actualmente se realiza una intensa actividad científica para controlar la diarrea. Aunque los tratamientos de que disponemos hoy día tienen cierta eficacia, hay líneas de investigación abiertas que prometen mejorar en breve la situación. 4.- En muchos casos esta enfermedad parece ligada a la pobreza, lo que indica que en su abordaje deben implicarse también, aunque de un modo más indirecto, profesionales de fuera del ámbito sanitario. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6.

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