BEXAROTENO TARGRETIN  (Ferrer)

GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (L) TERAPIA ANTINEOPLÁSICA INMUNOMODULADORES. - Grupo específico: L01XX. CITOSTÁTICOS. Otros

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AGENTES

INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento de las manifestaciones cutáneas de pacientes en estadios avanzados de linfoma cutáneo de células T (CTCL) resistentes a al menos un tratamiento sistémico. LINFOMA CUTÁNEO DE CÉLULAS T Los linfomas no hodgkinianos son neoplasias originadas en las células constituyentes de los diversos estadios de la diferenciación linfoide T o B. Se trata de un amplio grupo muy heterogéneo de neoplasias descritas en todo el mundo. Su incidencia se ha incrementado en los últimos años como consecuencia del aumento del número de pacientes infectados por el HIV, que desarrolla n estas neoplasia con mayor frecuencia que la población general. En el caso de los linfomas cutáneos no hodgkinianos, parece ser que el incremento de contaminantes ambientales podría ser decisivo. Se han descrito en todas las edades de la vida, pero la edad mediana de presentación se sitúa en torno a los 50 años, siendo más frecuentes en los varones. Tanto en las neoplasias linfoides B como en las T se distinguen dos tipos de transformación neoplásica, uno que se origina a partir de las células precursoras y el otro a partir de las células periféricas. Los linfomas cutáneos de células T son neoplasias de linfocitos T de pequeño tamaño, que presentan un núcleo cerebriforme que infiltran la epidermis, circulan por la sangre y afectan los ganglios linfáticos. La médula ósea generalmente no está infiltrada. Existen dos variedades clínicas, la micosis fungoides y el síndrome de Sézary. Los pacientes suelen ser adultos y la manifestación clínica más característica es la existencia de placas o nódulos cutáneos, con coloración roja de la piel (eritrodermia) o sin ella. La sangre periférica no suele afectarse en la micosis fungoides y sí en el síndrome de Sézary. Además, aunque más raros que los anteriores, existen linfomas anaplásicos de células grandes. Los linfocitos T son normalmente estimulados por acción de los macrófagos. Tras ello, sufren un proceso de proliferación y diferenciación. Algunas células forman líneas responsables de la memoria antigénica, mientras que otras experimentan un proceso de apoptosis (muerte celular programada). Sin embargo, en los casos de linfoma cutáneo de células T, esta especie de equilibrio evolutivo está roto a favor de una memoria celula r, que crece sin control, acumulándose. De esta forma, se produce una formación persistente de linfocitos T clonalmente estimulados. La pérdida de la capacidad de memoria celular apoptótica es uno de los factores implicados en el inicio del desarrollo del linfoma. Básicamente, el linfoma cutáneo de células T (LCCT) consiste en una enfermedad de los linfocitos T residentes en la piel. En este cuadro, los linfocitos son atraídos hacia la piel, donde son estimulados por una amplia variedad de estímulos que les inducen a dividirse. Estos antígenos pueden ser bacterianos, fúngicos, virales o de otro tipo. No obstante, en el 30% de los casos de micosis fungoides, el origen del estímulo antigénico son estafilococos. En otros casos se trata de dermatofitos e incluso micobacterias como la responsable de la lepra. También algunos medicamentos han sido identificados como posibles inductores de la proliferación cutánea de linfocitos T.

La incidencia de LCCT es aproximadamente de 1.200 nuevos pacientes anualmente en Europa, con una prevalencia de alrededor de 16.000. Es más frecuente en hombres, generalmente con edades comprendidas entre los 45 y los 65 años. Se considera que la micosis fungoides tiene un carácter benigno en los estadios iniciales, pero a medida que el cuadro progresa hasta una fase III (eritrodérmina) o IV (de borrado ganglionar), se produce un cambio en la respuesta inmune de tipo Th1 a Th2. En los pacientes con síndrome de Sézary se aprecia el desarrollo de eosinofilia perif érica. Se trata de una variante sistémica agresiva de la micosis fungoides. En las fases iniciales del LCCT no hay reducción de la supervivencia de los pacientes, entre otras razones por que apenas un 10% acabará por desarrollar un linfoma sistémico. Aquellos en estadio evolutivo IB o IIA tienen una supervivencia media, con buena calidad de vida, de diez años. Los pacientes presentan un exceso de riesgo (6-8 veces el normal) de padecer otros cánceres cutáneos secundarios, especialmente carcinoma de células escamosas y melanoma. Por otro lado, es frecuente en los pacientes la existencia de infecciones secundarias, que constituyen un factor importante en la mortalidad asociada a la enfermedad. El LCCT no tiene tratamiento curativo definitivo. Por ello, la terapéutica está dirigida fundamentalmente a paliar los síntomas. No obstante, existen diversas formas de tratamiento encaminadas a limitar la malignidad del linfoma. Se trata de tratamientos de acción local (tópicos), aunque también están siendo empleados de forma creciente terapéuticas citotóxicas sistémicas y modificadores de la respuesta biológica. La terapia cutánea se basa en la aplicación tópica de diversos tipos de medicamentos, entre los que los más empleados son: - Corticosteroides: Se emplean derivados de alta potencia , a veces asociados a vendaje oclusivo, para incrementar su absorción dérmica. Produce una alta tasa de respuesta (en torno al 80%) en las fases iniciales. - Quimioterapia tópica (carmustina, generalmente): Produce resultados importantes, con tasas de respuestas completas del 40%, incluso en pacientes con manchas o placas generalizadas, aunque a costa de una alta incidencia de (hasta un 20%) de dermatitis de contacto. - PUVA (psoralenos + radiación ultravioleta de tipo A): Es utilizado frecuentemente como tratamiento de primera ílnea, aunque los resultados no suelen ser completos, dañan la piel e incrementan el riesgo de melanoma y otros cánceres cutáneos. - La hidratación cutánea es esencial, especialmente en los cuadros de micosis fungoides, hasta el punto de que su empleo produce respuestas objetivas en cerca del 30% de los pacientes. - Radioterapia local con haces de electrones: Generalmente se asocia con otros tratamie ntos y se utiliza más habitualmente en la enfermedad ganglionar y en los tumores localizados. Los modificadores de la respuesta biológica constituyen probablemente la forma más eficaz de tratamiento del LCCT. Los más empleados son el interferón alfa y los retinoides, usados solos o en combinación con terapias cutáneas. El interferón alfa, usado en solitario, es capaz de producir una tasa de respuesta del 50%, aunque su eficacia está limitada por el desarrollo de anticuerpos. Además, las remisiones obtenidas son generalmente cortas (una media de seis meses). Su combinación con PUVA produce excelentes resultados, incluso en estadíos avanzados de la enfermedad (III o IV). Por lo que se refiere al empleo de retinoides y otros derivados de la vitamina A, como el isotretinoino y el etretinato, inducen tasas de respuesta del 50-60%, y algo menores con acitretina. Estos agentes actúan sobre receptores específicos, que al ser activados actúan como factores de transcripción que regulan diversos procesos celulares, como la diferenciación y proliferación celular, la apoptosis o la sensibilidad a la insulina. Existen dos

tipos, los receptores RAR (receptores de ácido retinoico) y los receptores RXR (receptores retinoides X). De este último existen tres subtipos: RXRα, RXRβ y RXRγ. Cuando el agente retinoide penetra en la célula se une a los receptores (RAR y RXR), formando heterodímeros, que son translocados al núcleo celular, donde se produce la interacción con los factores de transcripción. ACCIÓN Y MECANISMO El bexaroteno es un agente retinoide que actúa uniéndose selectivamente a los receptores RXR (receptores retinoides X), del existen tres subtipos: RXRα, RXRβ y RXRγ. El resto de los retinoides empleados hasta ahora en terapéutica (isotretinoino, etretinato, tazaroteno, etc), se unen preferentemente a los receptores RAR (receptores de ácido retinoico). Al ser activados, los receptores RXR actúan como factores de transcripción que regulan diversos procesos celulares, como la diferenciación y proliferación celular, la apoptosis o la sensibilidad a la insulina. La diversidad de subtipos de receptores RXR indica una amplia variedad de acciones biológicas, más amplia que las asociadas a la activación de los RAR y todavía hoy no completamente conocidas. El bexaroteno es capaz de inhibir, en ensayos in vitro, el crecimiento de ílneas celulares tumorales de origen hematopoyético y escamoso. Asimismo, es capaz de provocar la regresión tumoral y disminuir la queratinización en varios modelos animales, previniendo la inducción de tumores en otros. Aunque no se conoce el mecanismo exacto de acción del bexaroteno en el tratamiento del LCCT, parece que el efecto predominante podría ser la inducción de apoptosis de los linfocitos T cutáneos, sin afectar signific ativamente a la diferenciación celular. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO El bexaroteno es un retinoide de tipo aromático, estructuralmente relacionado con otros retinoides de este tipo, como el adapaleno o el tazaroteno. Guarda también una cierta familiaridad con el etretinato e incluso con el isotretinoino.

EFICACIA CLÍNICA La eficacia clínica y la seguridad del bexaroteno ha sido adecuadamente contrastada en ensayos clínicos, incluyendo a pacientes en fase II y III de linfoma cutáneo de células T. En este sentido, en un estudio multicéntrico abierto, realizado sobre 94 pacientes con OCT de grado avanzado (IIB-IVB) se les administró por vía oral bexaroteno, en dosis de 300 mg/m 2/día (56 pacientes) o superior (38). Con la dosis de 300 mg/m 2/día, el índice de respuestas clínicas, completas o parciales, fue del 45%, con un porcentaje de recaídas del 36% y una duración de respuesta proyectada media de 300 días. Con dosis superiores a 300 mg/m 2/día, los índices de respuesta fueron del 55%, incluyendo un 13% de respuestas

completas. En general, los pacientes que respondieron experimentaron mejorías en el área corporal afectada, adenopatía, tumores cutáneos, prurito y calidad de vida. Los efectos adversos observados más frecuentemente fueron hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipotiroidismo y cefalea. En otro estudio realizado sobre 58 pacientes con LCCT en fases IA-IIA que habían sido refractarios o intolerantes a al menos dos formas de tratamiento anteriormente, se les administró oralmente bexaroteno durante al menos 16 semanas. Los correspondientes índices de respuesta clínica (50% o más de mejoría) fueron del 54% en los tratados con dosis de 300 mg/m 2/día y del 67% en los tratados con dosis superiores. Los índices de progresividad en la enfermedad fueron del 21% para la dosis de 300 mg/m 2/día y del 13% para dosis superiores. ASPECTOS INNOVADORES El bexaroteno es un retinoide aromático que actúa selectivamente sobre los receptores retinoides de tipo RXR, a diferencia del resto de los retinoides actualmente utilizados en terapéutica, que lo hacen preferentemente sobre los RAR. Su eficacia en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (LCCT) ha sido demostrada en todas o l s estadios de la enfermedad, incluidos pacientes refractarios o intolerantes a otros tratamientos. En general, los índices de respuesta clínica se encuentran en línea con los obtenidos con otros tratamientos, tanto tópicos como sistémicos, si bien no se dispone de estudios clínicos directamente comparativos. Sus efectos adversos son frecuentes y requieren monitorización e incluso tratamiento en algunos casos, pero pueden considerarse como aceptables en el entorno terapéutico de esta enfermedad. Concretamente, la hiperlidemia es muy común (hasta el 80% de los pacientes en algunos estudios), manifestada más frecuentemente como hipertrigliceridemia (asociada raramente con pancreatitis). Este efecto obliga en algunos pacientes al empleo de tratamiento hipolipemiante, empleando para ello de forma preferente estatinas. Además, de la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia, es muy frecuente la aparición de hipotiroidismo, que en casos aislados puede requerir la administración de hormonas tiroideas. Este último efecto es completamente reversible al cabo de pocos días después de suspender el tratamiento. El bexaroteno supone una alternativa relativamente innovadora, al formar parte de un grupo nuevo de fármacos, los retinoides agonistas selectivos de receptores RXR, conocidos como rexinoides. Su utilidad en algunos pacientes refractarios o intolerantes a otros tratamientos supone una vía terapéutica alternativa a considerar, aunque está lejos de suponer una respuesta global definitiva o especialmente relevante para los casos de linfoma cutáneo de células T. El día 29 de marzo de 2001 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Targretin®, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 16 de noviembre de 2000. COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis diarias y coste Dosis adulto Coste diario adultos 1

BEXAROTENO 300 mg/m 2/día 229,30 €

VALORACIÓN BEXAROTENO TARGRETIN (Ferrer) Grupo Terapéutico (ATC): L01XX. CITOSTÁTICOS. Otros

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Para un paciente de 1,5 m2 de superficie corporal, correspondiente a 65 kg de peso aproximadamente.

Indicaciones autorizadas: Tratamiento de las manifestaciones cutáneas de pacientes en estadios avanzados de linfoma cutáneo de células T (CTCL) resistentes a al menos un tratamiento sistémico. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero ♣♣ no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada. ⇑ BIBLIOGRAFÍA -

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Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Targretin. CPMP/4212/00. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. http://www.eudra.org/emea.html Duvic M, Martin AG, Kim Y, Olsen E, Wood GS, Crowley CA, Yocum RC; The Worldwide Bexarotene Study Group. Phase 2 and 3 clinical trial of oral bexarotene (Targretin capsules) for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2001; 137(5): 581-93. Duvic M, Hymes K, Heald P, Breneman D, Martin AG, Myskowski P, Crowley C, Yocum RC; Bexarotene Worldwide Study Group. Bexarotene is effective and safe for treatment of refractory advanced-stage cutaneous T-cell lymphoma: multinational phase II-III trial results. J Clin Oncol 2001; 19(9): 2456-71. Prince HM, McCormack C, Ryan G, Baker C, Rotstein H, Davison J, Yocum R. Bexarotene capsules and gel for previously treated patients with cutaneous T-cell lymphoma: results of the Australian patients treated on phase II trials. Australas J Dermatol 2001; 42(2): 91-7.