Aporte de los estudios de biodisponibilidad / bioequivalencia en la calidad asistencial . Sociedad Chilena de Calidad Asistencial (SOCCAS)

Prof. Dr. Iván Saavedra S. QF. Centro de Bioequivalencia. Laboratorio de investigaciones farmacológicas y toxicológicas. Facultad de Medicina. Universidad de Chile Santiago, 31 de agosto de 2010

Tipos de medicamentos en Chile 

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Innovador u original: el primero en el mercado, patentado y registrado con estudios (clínicos, farmacéuticos, farmacológicos, etc.) Similar o copia: aparece una vez vencida la patente del innovador y es registrado sin estudios de equivalencia terapéutica con el innovador. Genérico en Chile: medicamento similar que tiene nombre genérico (DCI). Genérico de marca: Igual al anterior pero con nombre de fantasía, patentado o no. Genérico OMS: medicamento similar al original que ha demostrado su equivalencia terapéutica a través de estudios científico - técnicos en centros certificados. (hay pocos de estos genéricos en Chile)

.

Ojo: similar significa diferente

≠

EL PRECIO Y EL GASTO NACIONAL EN MEDICAMENTOS… PRECIO PROMEDIO US $

MERCADO ETICO MARCA SIMILAR GENÉRICO CHILE

5,0 12,5 6,9 1,0

Los productos “similares” son copias con marca que sin justificación tecnológica alguna tienen un precio promedio 590% más alto que el genérico chileno. Son responsables, nada menos, que del 48,8 % del gasto nacional en medicamentos. Chile gasta cerca de 400 mil millones de pesos en medicamentos sin pruebas de seguridad y eficacia.

Protección del invento y de la Salud Pública. 

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Ley Hatch – Waxman de Genéricos (USA, 1984) permitió proteger las patentes y la exclusividad de los datos, incentivó la investigación científica en busca de nuevas moléculas y medicamentos innovadores, protegió al consumidor en los costos. Permitió un acuerdo OMS – OMC para que los Genéricos, con estudios de bioequivalencia, ingresen al mercado inmediatamente una vez expirada la patente del innovador. Su participación en el mercado aumento del 19% en 1984 al 55% en el 2004. Hoy logran el 80%; a saber, el 64% el primer año, un 73% después del segundo año y los originales bajan de precio.

¡Cuidado! Este acuerdo puede terminar en conflictos

El medicamento es la conclusión del diagnóstico médico y la esperanza de obtener salud del paciente. Por lo tanto, debe ser:

De alta calidad, seguro y eficaz

técnicas para demostrar la calidad en términos de seguridad y eficacia o equivalencia terapéutica con el innovador son los estudios:  de biodisponibilidad/bioequivalencia

(sólidos)  estudios farmacodinámicos  estudios clínicos (biotecnológicos)  estudios de bioexención (equivalencia farmacéutica; test de disolución y otros)

Bioequivalencia (BE) 



Es una cualidad de los medicamentos que indica que la droga contenida en dos o más formas farmacéuticas equivalentes (similares) llega a la circulación general con la misma velocidad relativa y en la misma extensión relativa. Es decir, los perfiles de Biodisponibilidad de la droga en el producto similar es “superponible”, dentro de límites razonables (80% - 125%) con el original o estándar, fijando un índice de confianza en el 90 %.

CONCENTRACION PLASMÁTICA

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA R

Referencia (R) Test (T)

Cmáx

T ABCR

tmáx R

ABCT

tmáx T TIEMPO (hrs.)

La Universidad de Chile realiza estudios de Bioequivalencia en el Centro IFT con costos adecuados (US $ 50.000)

4,5 4 3,5

Ln Conc

3

Principios activos contenidos en productos farmacéuticos que según la ley chilena deberán someterse a estudios in vivo BD/BE.

2,5

Ln A

2

Ln B

1,5

Ln C

1 0,5 0 -0,50,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

Tiempo (hrs)

R. Exenta 726, 14 Nov 2005 y R. Exenta 934/ 2008. 1. Ac. Valproico 4. Ciclosporina 7. Espironolactona 10. Isosorbide 13. Tamoxifeno 16. Verapamilo 19. Alprazolam 22. Atorvastatina 25. Clonazepam 28. Didanosina 31. Estavudina 34. Furosemida 37. Imatinib 40. Lamivudina 43. Micofenolato 46. Omeprazol 49. Saquinavir 52. Zidovudina

2. Carbamazepina 5. Digoxina 8. Fenitoína 11. Metotrexato 14. Teofilina 17. Abacavir 20.Atazanavir 23. Cefadroxilo 26. Darunavir 29. Efavirenz 32. Fluoxetina 35. Hidroclorotiazida 38. Indinavir 41. Losartan 44. Nelfinavir 47. Prednisona 50. Tracrolimus

3. Carbonato de Litio 6. Etinilestradiol 9. Glibenclamida 12. Nifedipino 15. Tolbutamida 18. Acenocumarol 21. Atenolol 24. Ciprofloxacino 27. Diclofenaco 30. Enalaprino 33. Fosamprenavir 36. Ibuprofeno 39. Ketoprofeno 42. Metformina 45. Nevirapina 48. Ritonavir 51. Tenofovir

LN Conc.

Curva Promedio Clonazepam. 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0

Serie1 Serie2

0

5

La Bioexención

10 15 20 25 30 35 40 45 50

Tiempo (hrs)



En medicamentos con principios activos de alta solubilidad y permeabilidad y en aquellos que el proceso de absorción no es limitante (inyectables, aerosoles, soluciones) la FDA recomienda reemplazar la equivalencia terapéutica por la equivalencia farmacéutica.



Para sólidos con demostración de correlación in vitro in vivo, recomienda el test de disolución que debe hacerse en un medio semejante al del tubo gastrointestinal y ojala, a tres pH diferentes.

Principios activos contenidos en productos farmacéuticos que podrán optar a la bioexención en Chile. Amilorida

Amoxicilina

Biperiden

Ciclofosfamida Clomifeno

Clomipramina Dexametasona

Clorfenamina Diazepam

Cloxacilina Na Dietilcarbamazina

Doxiciclina Isoniazida

Eritromicina Levamizol

Fenoximetilpenicilina Levodopa

Levonorgestrel Levotiroxina Noretisterona Pirazinamida Propranolol Quinina

Benznidazol

Metoclopramida Prometazina Salbutamol

EXENTA 726, 14 Nov 2005

¿Por qué no se aplica la ley?

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Un tercio de las industrias carecen de certificación BMP recomendada por OMS y administrada por el ISP. Se compra en el extranjero (China, India, Corea) sin que concurran inspectores a controlar y certificar las plantas y los controles de procesos. No hay control de procesos industriales para los medicamentos del listado.

Mercado de medicamentos y calidad asistencial  

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Para mejorar el mercado se requiere un número grande de compradores activos y vendedores independientes. Los compradores de medicamentos (médicos, centrales de compras y farmacias asistenciales) deben ser los mejores conocedores y más capacitados para hacer el adecuado juicio de valor, sin aceptar compromisos. La mala calidad de los medicamentos y la automedicación es causante de muchos fracasos en salud, incluso muertes y aumenta notablemente los costos de bolsillo y de las Instituciones de Salud. Los pacientes se están organizando y exigen mejor atención y mejores medicamentos . Ejemplo: la Corporación de Ayuda a la Esquizofrenia y la Olanzapina similar (2005)

Mercado y calidad asistencial 

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Sin certificación de la calidad de los medicamentos en términos de seguridad, eficacia y material, no hay aporte de este sector a la calidad asistencial. Los consumidores de medicamentos tratan de maximizar sus “satisfacciones”, acudiendo en exceso a las farmacias y a otros medios. (87,3 % gasto de bolsillo) Como los sistemas de Salud no los satisfacen, practican la automedicación. (12,7 % es gasto público) Los políticos tratan de satisfacerlos permitiendo las cadenas, la venta en almacenes farmacéuticos, ferias, micros y kioscos. Su objetivo “bajar los precios” sin importarles la salud de las personas. Los productores y expendedores tratan de maximizar sus ganancias (se coluden, aumentan los precios y la propaganda. Captan a los más necesitados: depresivos, madres y senescentes). Se aprovechan de la carencia de políticas. (Gasto neto sin IVA $ 500.000 millones)

Futuro  

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Tendremos política de genéricos bioequivalentes. La población tendrá acceso a medicamentos de buena calidad, seguros y eficaces a un costo al alcance de todos. Los servicios de Salud favorecerán la compra de verdaderos genéricos a través de la Central de Abastecimientos. Se estudia crear más centros para los estudios de Biodisponibilidad para establecer Bioequivalencia. Chile requiere unos 6 Centros parecidos al IFT. Se estudia separar la administración de los productos sanitarios desde el ISP hacia una Agencia de medicamentos tipo FDA.

Estudios de Bioequivalencia de drogas neurosiquiátricas realizadas en el Centro IFT de la Universidad de Chile. Estudios en voluntarios (as) sanos (as), cruzados, ramdomizados, doble ciego, con Comité de Ética (consentimiento informado), técnicas analíticas validadas, una sola dosis (la menor). Programas farmacocinéticos y estadísticos certificados y validados. Realizados en el único Centro multiprofesional, certificado y autorizado por el ISP, Agencia chilena de medicamentos.           

Ácido Valproico, Atemperator®. Clonazepam, Valpax®/Clonopin®. Divalproato de Sodio, Neuractin®. Escitalopram, Ipran®/Lexapro ® . Gabapentina, Dineurin®/Neurontin® Lamotrigina, Lafigin DT®/Lagmital®. Levetiracetam, Kopodex ®/Keppra® . Oxcarbazepina, Oxicodal®/Trileptal®. Pregabalina, Pregobin TM®/Lyrica®. Quetiapina, Quetidin®/Seroquel® Topiramato, Toprel®/Topamax®. Divalproato. Neuractin®/Depakote®

Niveles plasmáticos de oxcarbazepina en voluntarios sanos (N=24) 14 Conce ntr ación( µg/mL)



12

Formulación A

10

Formulación B

8 6 4 2 0 0

2

4

6

8

tie mpo (h oras)

10

12

14

Biodisponibilidad Amoxicilina 500 mg, Comprimidos 11

Concentración (ug/mL) + D.E.

7

5

3

1

-1

0

1

2

3

4

5

6

33 31 29 27 25 23 21 19 17 15 13 11 9 7 5 3 1 -1

7

80

91

2

3

4

5

6

tiempo (horas)

Amoxicilina 500 mg - Comprimido v/s I.V. 34

Amoval de Saval 24 voluntarios sanos

Concentración (ug/mL) + D.E.

Concentración (ug/mL) + D.E.

9

Biodisponibilidad Amoxicilina 500 mg, Inyectable I.V.

32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 0

I.V. Oral

1

2

3

4

5

6

7

8 tiempo (horas)

9

7

8 9 tiempo (horas)

Fármaco A Fármaco B

600 500 400 300 200 100 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

tiempo (horas)

LN Concentración vs tiempo 8,0 7,0 LN Concentración (ng/mL)

ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA DE UNA FORMULACION ORAL DE IMATINIB (ZEITE®) DE RECALCINE RESPECTO AL INNOVADOR DEL MERCADO (GLIVEC®)

Concentración (ng/mL)

Concentración vs tiempo 1200 1100 1000 900 800 700

6,0 5,0 4,0 3,0

Fármaco A

2,0

Fármaco B

1,0 0,0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 tiem po (horas)

Estudios de equivalencia terapéutica de inyectables del Laboratorio Chile realizados en el IFT

Referencias. 

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

Guidelines on registration requirements to establish interchangeability”, WHO Technical Report Series, Nº 863, 1996 (WHO-96), Code of Federal Regulations. Título 21, part 320. “Bioavailability and bioequivalence Requirements” Washington, 1998. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. EMEA. Evaluation of Medicines for Human Use. Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP). London 26, Julio 2001, pág. 13. Guidance for Industry. “BA and BE Studies for Orally Administered Drug Products- General Considerations” Draft Guidance, US. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, 1999.