N.º 14 noviembre - diciembre 1987

butlletí groc

Institut Català de Farmacologia Universitat Autònoma de Barcelona

También en este número: ¿Es diferente la incidencia de hepatotoxicidad con las diversas sales de eritromicina? Hipersialorrea y ginecomastia asociadas al uso de captopril

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Amoxicilina y ácido clavulánico En octubre de 1986 se comercializó la asociación amoxicilina-ácido clavulánico en España. El objetivo de la asociación es conservar el efecto bactericida de la amoxicilina contra las bacterias sensibles a su acción y además incorporar a su espectro de actividad las cepas productoras de βlactamasas. La adición de ácido clavulánico amplía la actividad in vitro de la amoxicilina para incluir cepas productoras de β-lactamasas de Hinfluenzae, E coli, Proteus, K pneumoniae, Staph aureus y B catarrhalis (patógeno común en la otitis media). La asociación amoxicilina-ácido clavulánico es además activa sobre muchas cepas de Staph epidermis, enterococos, muchos anaerobios (incluidos B fragilis), gonococo (incluidas las cepas productoras de penicilinasa), y L peumophila. No es activa sobre Ps aeruginosa; muchas cepas de Serratia y Enterobacter son resistentes.

se debe a que es preciso retrasar al máximo la aparición de resistencias a esta combinación, a que su coste es más elevado y a que no hay información suficiente sobre la seguridad de la asociación. La reciente introducción de esta asociación en el mercado mundial hace que los datos disponibles sobre las reacciones adversas que puede producir sean escasas. Se sabe que las más frecuentes son diarrea (9%), náuseas (3%), erupciones y urticaria (3%), vómitos (1%) y vaginitis (1%). Menos frecuentes son las molestias abdominales, flatulencia, cefalea, mareo y aumentos moderados de las transaminasas; también se han descrito algunos casos de colitis pseudomembranosa.1 En resumen, la asociación amoxicilina-ácido clavulánico podría producir cualquiera de las reacciones adversas asociadas al uso de amoxicilina sola2 más las del ácido clavulánico, de momento poco conocidas.

En ensayos clínicos la administración de amoxicilina y ácido clavulánico se ha mostrado eficaz en sinusitis, otitis media, infecciones respiratorias bajas, infecciones cutáneas y de tejidos blandos e infecciones de vías urinarias primarias y recurrentes, entre ellas muchas causadas por gérmenes resistentes a la amoxicilina. Es particularmente útil en heridas producidas por mordedura humana y animal.

Desde el inicio del programa en 1983 y hasta octubre de 1987 se han recibido un total de 30 notificaciones de sospechas de reacciones adversas asociadas al uso de amoxicilina-ácido clavulánico y 103 asociadas al uso de amoxicilina sola.

A pesar de su amplio espectro de actividad, el uso de amoxicilina asociada a ácido clavulánico debería limitarse a los casos con falta de respuesta o en los que se sospeche resistencia a la amoxicilina y no existan otras alternativas con riesgo y coste menores. La necesidad de limitar su empleo

La comparación del patrón de reacciones de ambos productos revela que, tal como se ha descrito, las reacciones más frecuentes con la asociación son digestivas (61%), mientras que la amoxicilina sola produce fundamentalmente reacciones adversas dermatológicas (70%) (véase la tabla 1).

Datos de la tarjeta amarilla en Cataluña

1

Tabla 1. Patrón de reacciones adversas a la amoxicilina-ácido clavulánico y a la amoxicilina sola. amoxicilina-ácido clavulánico

amoxicilina sola

n

%

n

%

digestivas

33

61,1

20

13,7

cutáneas

12

22,2

102

69,9

generales

3

5,6

9

6,2

hepáticas

2

3,7

0

-

respiratorias

0

-

4

2,7

vasculares

0

-

4

2,7

hematológicas

0

-

3

2,1

otras

0

7,6

4

2,8

total a

54a

146a

100

100

El número total de reacciones es superior al número de notificaciones porque a menudo afectan a más de un aparato o sistema.

Por la tanto, a pesar de que los efectos indeseables de ambos medicamentos notificados en Cataluña parecen bastante similares, la frecuencia de cada reacción es diferente. Entre las reacciones digestivas notificadas asociadas al uso de amoxicilina-ácido clavulánico, la más frecuente es la diarrea. De los 11 casos registrados, uno dió lugar a un cuadro de deshidratación grave de una semana de duración, y otro a una hidroadenitis anal. Siguen en frecuencia las que afectaron a la cavidad oral en forma de gingivoestomatitis y glositis (5 casos). Llama la atención que no se ha notificado ningún caso de afectación de la cavidad oral con la amoxicilina sola. Finalmente, entre las reacciones digestivas destaca un caso de colitis pseudomembranosa. Las reacciones cutáneas constituyen un 22% de todas las reacciones notificadas a la amoxicilinaácido clavulánico; la mayoría fueron en forma de

erupciones y todas de carácter leve. Finalmente, es preciso mencionar dos casos de transaminitis leves que se recuperaron poco después de la suspensión del tratamiento. La asociación amoxicilina-ácido clavulánico es un producto de reciente comercialización. De ahí que sus posibles reacciones adversas sean poco conocidas, sobre todo por lo que se refiere al ácido clavulánico. Es conveniente notificar todas las sospechas que se observen.

Bibliografía 1. AMA Drug Evaluations, 6.ª ed. American Medical Association. Filadelfia, 1986. 2. Hoigné R, Keller H, Sonntag R. En Meyler’s side effects of drugs, 10.ª ed., dir por MNG Dukes. Elsevier. Amsterdam, 1984.

¿Es diferente la incidencia de hepatotoxicidad con las diversas sales de eritromicina? A principios de los años setenta diversos datos recogidos en países con sistemas de notificación voluntaria de reacciones adversas parecían indicar que el estolato (laurilsulfato) de eritromicina era bastante más hepatotóxico que las demás sales de eritromicina (véase el Boletín lnformativo n.º51). Datos recientes han obligado a reconsiderar estas impresiones. Actualmente se cree que la diferencia de riesgo entre el estolato y las demás sales de eritromicina es más baja de lo que se suponía.1,2,3

2

La hepatotoxicidad por eritromicina se puede presentar como un ligero aumento de transaminasas, a menudo asintomático; también puede seguir un patrón colostático reversible. También pueden aparecer patrones mixtos. No parece que haya diferencias cualitativas entre las diversas sales de eritromicina. En la mayoría de los casos la clínica se inicia en forma de dolor abdominal, náuseas e ictericia. Aproximadamente la mitad de los enfermos presentan fiebre y/o hepatomegalia. Esta última parece ser más frecuente en niños. Los pri-

Tabla 2. Comparación de las notificaciones de reacciones adversas asociadas al uso de diferentes sales de eritromicina, con detalle de las reacciones de hepatotoxicidad.a notificaciones de todas las reacciones adversas

propionato

notificaciones de reacciones de hepatotoxicdad

n

n/106 DDD

n/106 DDD

10

13,8

6

n

8,3

etilsuccinato

8

5,9

3

2,9

estolato

4

7,8

1

2,4

26

6,2

0

-

4

-

0

-

estearato lactobionato total a

52

10

En 3 casos no hemos podido saber cuál fue la sal de eritromicina que tomaron los pacientes.

meros síntomas suelen aparecer durante los primeros 5-15 días después del inicio del tratamiento. Parece que la incidencia de eosinofilia es más elevada con el etilsuccinato y el propionato (80100%) que con el estolato (45%). Los casos que cursan con una erupción acompañante son raros. La histología muestra colostasis centrilobular en la mayoría de los casos, con infiltrado mononuclear y eosinofílico, tanto portal como lobular.4 El mecanismo de producción es desconocido. Se ha sugerido que en los casos con una clínica bien establecida podría tratarse de una toxicidad intrínseca leve acompañada de una reacción de hipersensibilidad.

Datos de la tarjeta amarilla en Cataluña Hace unos dos años incluímos una nota en nuestro Boletín lnformativo1 sobre las notificaciones recibidas con las diferentes sales de eritromicina, entre las que sólo había un caso de hepatotoxicidad asociada al uso de propionato. Desde entonces el número total de sospechas de reacciones adversas con las diferentes sales de eritromicina ha pasado de 19 a 55 y el número de episodios de hepatotoxicidad ha aumentado de 1 a 10. Agradecemos sinceramente la colaboración de los médicos notificadores, que han aportado nuevos datos sobre esta cuestión. De las 55 notificaciones de sospecha de reacciones adversas asociadas al uso de eritromicina, la mayoría han sido atribuidas al estearato, y sólo 4 al estolato. De los 10 casos de hepatotoxicidad, 6 fueron atribuidos al propionato, 3 al etilsuccinato y uno al estolato. Estas cifras pueden reflejar simplemente un consumo más elevado de estearato y más bajo de estolato. No obstante, la expresión del número de reacciones notificadas por millón de dosis diarias definidas (DDD) indica que la incidencia global de notificación es superior con el propionato. Esta diferencia se mantiene en el

caso de la hepatotoxicidad; así, mientras el estolato y el estearato presentan aproximadamente la misma incidencia de hepatopatías notificadas, el propionato presenta una incidencia casi tres veces superior (véase la tabla 2). En la tabla 3 se resumen las principales características clínicas de los diferentes casos de hepatotoxicidad. Se trata de 8 mujeres y 2 hombres de edades comprendidas entre 11 y 67 años (edad media de 39 años); la eritromicina había sido prescrita en 8 casos por una neumonía, 3 de las cuales fueron por Mycoplasma; en un caso por una prostatitis, y en un caso no se pudo recoger la información sobre la indicación. Todos los pacientes habían recibido dosis terapéuticas (0,5-3 g al día). La sintomatología de hepatotoxicidad se presentó entre 6 y 15 días después del inicio del tratamiento y los enfermos se recuperaron entre 9 y 30 días después de suspenderlo (en los casos 3 y 6 los datos se refieren a recuperación clínica y no analítica). En seis casos (números 4, 5, 7, 8, 9 y 10) la relación causal entre la hepatotoxicidad y la ingesta de eritromicina quedó catalogada como probable, es decir se pudieron descartar otras posibles causas de hepatopatía (hepatitis A y B, mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, transfusiones, uso de otros fármacos hepatotóxicos, hepatopatía crónica, etc.); en tres de estos enfermos el medicamento implicado fue el etilsuccinato, en dos el propionato y en el otro el estolato. En los otros cuatro casos (números 1, 2, 3 y 6) la relación quedó catalogada como posible porque no se pudo descartar otra causa alternativa. Los datos recogidos en Cataluña señalan que, a diferencia de lo que se ha dicho hasta ahora, el propionato sería la sal de eritromicina más Iigada al riesgo de hepatotoxicidad. No obstante, no disponemos de suficiente información para poder dar esta cuestión por concluida ya que, por otro lado, también es el propionato la sal con un índice global de notificación más elevado. Por lo tanto, y tal como dijimos hace unos dos años,1 nos interesa

3

Tabla 3. Reacciones adversas hepáticas producidas por las diversas sales de eritromicina. caso edad/sexo

a b

sal

1a

38 /

propionato

2

32 /

propionato

3

11 /

propionato

4 5 6

46 / 26 / 60 /

propionato propionato propionato

7

67 /

etilsuccinato

8

40 /

etilsuccinato

9

61 /

etilsuccinato

10

11 /

estolato

descripción

inicio

final

indicación

hepatitis colostásica, aumento de transaminasas, dolor abdominal, fiebre, prurito, hepatomegalia, eosinofilia hepatitis colostásica, aumento de transaminasas, hepatomegalia aumento de transaminasas, ictericia, hepatomegalia citolisis e hiperbilirubinemia citolisis, aumento de γ-GTP hepatitis, aumento de fosfatasas alcalinas, γ-GTP y SGPT hepatitis, eosinofilia

15 d

4 - 5 sem

-

13 d

2 sem

15 d

3 db

10 d 10 d 15 d

20 d 30 d 40 d

12 d

20 d

neumonía por micoplasma

10 d

30 d

neumonía

6d

2 db

neumonía

11 d

9d

neumonía por micoplasma

citolisis, aumento de γ-GTP y fosfatasas alcalinas aumento de transaminasas y de γ-GTP, eosinofilia colostasis, aumento de transaminasas, fosfatasas alcalinas y γ-GTP, eosinofilia

prostatitis neumonía por micoplasma neumonía neumonía neumonía

Ortuño JA, Olaso V, Berenguer J. Hepatitis colostásica por propionato de eritromicina. Med Clin (Barc), 82: 912, 1984 Recuperación clínica. No constan los datos de laboratorio.

mucho poder conocer nuevos episodios de efectos indeseables relacionados con la eritromicina, con el fin de compararlos con los de otros países y poder aclarar este problema. Se ruega que, si se observan, se notifiquen.

Bibliografía 1. Anónimo. Estolato de eritromicina: ¿hubo un error? Boletín Informativo, 5: 6, 1986.

4

2. Erythromicin estolate. United States Federal Register, 47: 22547-22583, 1982. 3. lnman WHW, Rawson NSB. Erythromicin estolate and jaundice. Br med J, 286: 11954-1955, 1983. 4. Stricker BHCh, Spoelstra P. Drug-induced hepatic injury. Elsevier. Amsterdam, 1985.

Hipersialorrea y ginecomastia asociadas al uso de captopril El captopril, un inhibidor del enzima conversor de la angiotensina, es un medicamento eficaz para el tratamiento de la hipertensión y de la insuficiencia cardíaca congestiva.1 Sus efectos indeseables más frecuentes son erupciones cutáneas, fiebre, eosinofilia, ageusia o hipogeusia, neutropenia y proteinuria. También se han descrito casos de hipotensión grave y de hiperpotasemia. Desde 1983 hemos recibido un total de 30 notificaciones de sospechas de reacciones adversas asociadas al uso de captopril. La mayoría eran conocidas. Queremos llamar la atención sobre una de estas reacciones, por la novedad de la sospecha notificada. Se trata de un enfermo de 90 años de edad, obeso, sin hábitos tóxicos, con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) desde hace años. Dos años antes del episodio actual y con motivo de una descompensación de su ICC, fue tratado con Seguril® y Boi-K ®, con buen resultado. Posteriormente presentó otros episodios de descompensación de su enfermedad de base, que se controlaban siempre con Seguril® y Boi-K®. No recibía ningún tratamiento de mantenimiento hasta que unos cuatro meses antes de este episodio presentó una crisis hipertensiva tratada inicialmente con nifedipina. Al no obtenerse una buena respuesta, se cambió la nifedipina por captopril a dosis progresivas hasta que se alcanzaron

dosis plenas de 300 mg al día. A los tres meses de iniciar el tratamiento con captopril, el enfermo presentó una ginecomastia bilateral (dolorosa en el pecho izquierdo) y sialorrea importante. Ante este cuadro, y dado que la hipertensión tampoco estaba bien controlada, se decidió suspender el tratamiento con captopril. Al poco tiempo de dejar el captopril la ginecomastia y la sialorrea desaparecieron. En el archivo de datos del Programa Internacional de Farmacovigilancia de Ia OMS hay algunos casos más de ginecomastia y sialorrea asociadas al uso de captopril. Esta es una nueva sospecha de efecto indeseable que necesitará más datos para que se pueda establecer la relación causal con la ingesta de captopril. Por lo tanto, interesa mucho conocer nuevas sospechas de efectos indeseables asociados al uso de captopril y particularmente nuevos episodios de ginecomastia y sialorrea, con el fin de compararlos con los de otros países y poder averiguar si realmente están asociados al uso de este fármaco.

Bibliografía 1. Anónimo. ACE inhibitors: enalapril and captopril compared. Drug Ther Bull, 23, 89-91, 1985.

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«Notificación voluntaria de reacciones adversas. Tarjeta Amarilla» es una publicación del Institut Català de Farmacologia. Su redacción es totalmente independiente de la industria farmacéutica y de las administraciones sanitarias. No tiene finalidades lucrativas y sólo persigue la promoción de un uso más racional de los medicamentos.

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