CANCER DE ENDOMETRIO TRATAMIENTO ADYUVANTE SISTEMICO Dra. Ana Oaknin Servicio de Oncología Médica. Unidad de Oncologia Ginecológica. Hospital Universitario Vall d´Hebron. Barcelona e-mail:
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CANCER DE ENDOMETRIO INTRODUCCION • El CE es el tumor ginecológico más frecuente en los países Occidentales. • Supone el 6% de todos los tumores diagnosticados y el 3% de las muertes anuales por cancer en USA. • El síntoma más frecuente de presentación: sangrado vaginal anormal. • Mas del 75% de los casos son diagnosticados en estadios iniciales , con una Supervivencia a los 5 años del 80-85% • Sin embargo hay un grupo de alto riesgo en los cuales la 70%. supervivencia es 2cm)
FIGO surgical stage and overall survival for patients treated in 19991999-2001.
I II
III
Factores Pronósticos en Cancer de Endometrio • • • •
Estadio FIGO Profundidad de Invasión Miometrial Grado Histológico Subtipo Histológico: Tipo I vs Tipo II
74% 42% 27%
GRUPOS DE RIESGO: FIGO 2009 1. Bajo Riesgo: 55% de los pacientes – –
E. IA( 2 cm Nodal sampling optional
Primary endpoint PFS (*)~20% serous
R A N D O M I Z E
Whole abdominal irradiation (WAI) N= 198
Chemotherapy (AP) Cisplatin 50 mg/m2 x 8 cy Doxorubicin 60 mg/m2 x 7 cy N= 190
GOG#122:Compliance and Toxicity Randall et al. J Clin Oncol,24:36-44 • Completed Tto: 84% pts in RT arm and 63% in QT arm • Median duration of Tto: 1.3mos in RT arm vs 5.1mos in QT arm • G3-4 Hematologic toxicity (WAI vs AP) – WBC – ANC – Platelets
4% vs 62% 1% vs 85% 3% vs 21%
• G3-4 GI toxicity: 13% WAI vs 20% AP • G3-4 cardiac toxicity: 0% WAI vs 15% AP • G3-4 neurologic toxicity: 1% WAI vs 7% AP
GOG#122:Treatment Outcomes Randall et al. J Clin Oncol,24:36-44
PFS
OS
HR 0.71 (95% CI, 0.550.55-0.9; P.007).
HR 0.68 (95% CI, 0.520.52-0.89; P.004).
∆ PFS@ 60 months of 12% (50% for AP v 38% for WAI).
∆ OS@ OS@ 60 months of 13% (55% for AP v 42% for WAI).
Italian Trial R Maggi et al. BJC 2006; 95: 266266-71 345 eligible pts FIGO ICG3, IIG3+ >50% MI and III* Endometriod Adenoacanthoma Adenosquamous TAH+BSO+ Nodal sampling
Primary endpoint PFS and OS (*) ~60% Stage III 40% IIIA 20% IIIC
R A N D O M I Z E
External radiation therapy Pelvic (+ aortic if N+) N= 168
CAP 5 cycles every 28 d Cisplatin 50 mg/m2 Doxorubicin 45 mg/m2 CTX 600 mg/m2 N= 177
Treatment Outcomes R Maggi et al. BJC 2006; 95: 266266-71
PFS
OS
Treatment Outcomes R Maggi et al. BJC 2006; 95: 266266-71
Distant relapse RT > QT
Local relapse QT > RT
21% 11% 16% 7%
Japanese Trial N Susumu et al. Gynecol Oncol 2008; 108 385 eligible pts
FIGO IC( 75%)75%)-III Myometrial invasion > 50% Endometrioid only TAH + BSO Lymphadenectomy required ( 96%)
Primary endpoint OS
R A N D O M I Z E
External radiation therapy Pelvic N= 193
CAP > 3 cycles every 28 d Cisplatin 50 mg/m2 Doxorubicin 40 mg/m2 CTX 333 mg/m2 N= 192
Treatment Outcomes N Susumu et al. Gynecol Oncol 2008; 108
PFS
OS
Non pre pre--specified subanalysis N Susumu et al. Gynecol Oncol 2008; 108
High–intermediate risk (HIR) : (1) stage IC patients over age 70 years or High– having G3 endometrioid adenocarcinoma or (2) stage II or IIIA (positive cytology) patients with deeper than 50% myometrial invasion in the corpus.
GOG#122/JGOG/ Italian Study Conclusiones • GOG#122: – El único que muestra superioridad en SLP y SG a favor de la QT. – Alta toxicidad G3,4 en el brazo de QT – Alto porcentaje de recaídas en ambos brazos: QT( >Locoregionales ), RDT( > a distancia)
• JGOG/ Italian Study: – No superioridad de la QT respecto a RDT debido a : • Inclusión de Estadios Iniciales( mejor pronóstico) • QT subóptima: Baja dosis de Doxorubicina?; No incluye los taxanos? ; Nº de ciclos insuficientes?
– Italian Study: Diferencias en patrón de recurrencia: QT( >Locoregionales ), RDT( > a distancia) -JGOG: papel de la QT en E. de riesgo intermedio Alto
• • • •
QUIMIOTERAPIA EN CANCER DE ENDOMETRIO: PREGUNTAS SIN RESOLVER ¿Cuál es el regimen de QT óptimo? ¿ Cuantos ciclos de tratamiento ? ¿Es la RDT necesaria? ¿Que secuencia de tratamiento?
PACLITAXEL/ CARBOPLATINO EN CANCER DE ENDOMETRIO
ENSAYOS RANDOMIZADOS EN CANCER DE ENDOMETRIO METASTASICO Y/O RECURRENTE Protocol o
Regimen
Nº Pts
RR
SLP
SG
GOG#107 Dox/Cis Doxo
150 131
45% 27%
5.7m 3.8m
9.2m 9.0 m NS
GOG#163 Doxo/Cis Doxo/Pacli
157 160
40% 44% NS
7.2m 6m NS
12.6m 13.6m NS
129 Doxo/Cis/Pacli 134
34% 57%
5.3m 8.3m
12.3m 15.3m
5% 40%
Pacli 175 Carbo 5/6
43%
5.3
13.2
16%
GOG#177 Doxo/cis Sovac et al
85
NeuroTX G2/3
QUIMIOTERAPIA EN CANCER DE ENDOMETRIO: PREGUNTAS SIN RESOLVER • ¿Cuál es el regimen de QT óptimo óptimo?? • ¿ Cuantos ciclos de tratamiento ? • ¿Es la RDT necesaria necesaria?? • ¿Que secuencia de tratamiento?? tratamiento
•46 pts : 17 (39%) high-risk stage I-II & 29 (61%) stage III
Concurrent CTCT-RT EBRT (45Gy) + Barchi CDDP 50 mg/m2 d1, 28
CT Paclitaxel 175 mg/m2 CDDP 50 mg/m2
4 cycles every 28 d •Protocol completion rate –Concurrent: 98% –Adjuvant: 79% (4 cycles), 11% (3 Cy), 5% (2 cy), 5% (0 Cy)
•Chronic toxicity: toxicity G1 in 16%, G2 in 41%, G3 in 16% and G4 in 5%. •4-year rate of recurrence recurrence: pelvic 2%, regional 2% and distant 19% . NO Recurrences for IC, IIA, IIB pts.
NSGO EC-9501/EORTC-55991 May 1996 to January 2007
Randomization n=382
RT
≥ 44 Gy XRT ±
n=196
optional VBT (39%)
Radical surgery TAH+BSO (+PLA)
RT+CT Surgical stage I, II, IIIA (positive peritoneal fluid cytology only), or IIIC (positive pelvic lymph nodes only) with high risk for micro-metastatic disease Patients with serous, clear cell, or anaplastic carcinomas were eligible regardless of other risk factors
OR
(VBT 44%)
n=186
CT+RT CT : intially AP Later AP, TcP, TAP, TEcP
Primary endpoint Progression-free survival (PFS) Thomas Hogberg, Lund Univ Hosp Oct 2009
NSGO EC-9501/EORTC-55991 PFS progression-freee survival (PFS)
1.00
PFS NSGO-EC-9501/EORTC-5591
0.75 0.50
0.72
0.25
HR 0.63 (95 % CI 0.41 - 0.98) p = 0.04
0.00
probability of survival
0.79
0
1
2
3
4
5
123 143
110 119
84 82
years Number at risk random = 0 191 random = 1 186
170 175
149 158 random = 0
random = 1
Thomas Hogberg, Lund Univ Hosp Oct 2009
NSGO EC-9501/EORTC-55991
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Overall survival depending on randomization
0
1
2
3
4
5
analysis time random = 1 CT not RTcompleted (n=196)
CTrandom RT +completed CT= 2(n=186)
HR 0.65 (CI 0.40-1.06) p=0.08; estimated difference in 5-yr OS 8% from 74 % to 82 %
Thomas Hogberg, NSGO - 18
Findland Trial T Kuoppala et al. Gynecol Oncol 2008; 110 156 pts
FIGO IAIA-B G3, G3, FIGO IC(50%)--IIIA G 1IC(50%) 1- 3 Endometrioid TAH + BSO + pelvic Lymphadenectomy (80%)
Primary endpoint OS.
R A N D O M I Z E
External pelvic radiotherapy 1st period 3 weeks 2nd period
N= 72
CT+RT (Sandwich) 1st CT CTRT RT2nd CT CTRT RT3rd CT CT: CEP (50/60/500)
N= 84
Findland Trial T Kuoppala et al. Gynecol Oncol 2008; 110 • A total of 10 patients developed intestinal complications demanding surgery, 2 in Group A (2.7%) and 8 (9.5%) in Group B, respectively. • Results limited by – Small number of pts – Suboptimal schedule
….. ¿ Que hemos aprendido hasta ahora de los Ensayos? • GOG#122 ( Randall et al; 2006): QT es mejor que la RT en E. Avanzados. • Maggi et al. 2006 • JGOG-2033 (Susumi et al. 2008) – No han demostrado superioridad ni de la QT ni de la RDT.
• RTOG-9708 (Greven et al. 2006): ChemoRT (CMT) es factible • NSGO-EC-9501/EORTC-55991 (Hogberg et al. ASCO 2007) : La adición secuencial de la QT a la RDT mejora la SLP. • Kouppala et al 2008 : No demuestra superioridad de la QT-RT frente a la RDT. of CT+RT vs RT n=150
GOG#249: HIGH RISK, EARLY STAGE ENDOMETRIAL CANCER. Phase III of Pelvic RDT vs Vaginal BT followed by 3 courses of Paclitaxel/ Carboplatin. N=562 pts
PORTEC--3 PORTEC Phase III Intergroup trial led by the Dutch Cooperative Gynecologic Oncology Group, in collaboration with the UK National Cancer Research Institute, NCICNCIC-CTG, ANZGOG,MaNGO Group, and FNCLCC (FEDEGYN Group).
Pelvic Radiotherapy
IB G3 + LVSI, IC G3, IIIA-C, IB-III PS/CC
R Pelvic Radiation + CDDP( x2)+ TC x 4
N=800pts Study
Population
Arms
Question
PORTEC 3
IB Gr3 + LVSI, IC Gr 3, IIIA-C, IB-III PS/CC
Pelvic XRT vs Pelvic RT + CDDP (X2) T/C X 4
Does chemotherapy add to radiation?
GOG#258 Surgical debulking; optimal Stage III and IVA
Register and randomize ARM 1
ARM 2
XRT 45Gy Cisplatin 50mg/m2 D1 and D28 Vaginal brachytherapy
Carboplatin AUC 6 Paclitaxel 175mg/m2 q3weeks X6
Carboplatin AUC 6 Paclitaxel 175mg/m2 q3weeks X4
Study
Population
Arms
GOG 258 Optimally debulked CDDP + tumor advanced directed RT T/C vs T/C
Question Does radiation add to chemotherapy?
CANCER DE ENDOMETRIO TRATAMIENTO ADYUVANTE SISTEMICO: CONCLUSIONES • Las pacientes de alto riesgo parecen obtener beneficio de la Quimioterapia. • Número de ciclos, secuencia respecto a la RDT aún no definidos: Ensayos en Marcha • Son necesarios estudios traslacionales que nos identifiquen factores pronosticos y predictivos de respuesta.
GRACIAS!!!!