Cáncer de hueso en Greyhounds C. Guillermo Couto, DVM Dr. Jill Yaissle Dr. Liliana Marin Department of Veterinary Clinical Sciences College of Veterinary Medicine The Ohio State University Columbus, OH 43210 Las neoplasias primarias de hueso son frecuentes en los perros. Muchos tumores óseos primarios en los perros son malignos, y como tal, pueden causar la muerte como resultado de una infiltración local (p.e. fracturas patológicas o dolor extremo que llevan a la eutanasia) o de metástasis (p.e. metástasis pulmonar en el osteosarcoma). Las neoplasias que metastatizan al hueso son extremadamente raras los perros; algunos tumores malignos que ocasionalmente metastatizan al hueso, son el carcinoma de células transicionales del tracto urinario, el osteosarcoma del esqueleto apendicular, el hemangiosarcoma, el adenocarcinoma mamario y el adenocarcinoma de próstata. Los osteosarcomas (OSA) son la neoplasia ósea primaria más común en el perro y el tumor más frecuente en Greyhounds en el Reino Unido, donde supone el 50% de todos los tumores, y el 22% de las muertes en esta raza (www.gurk.demon.co.uk/ghsurvey). El cáncer en general (44%) y el OSA en particular (22%) fueron las causas de muerte más frecuentes en esta raza. Pueden afectar tanto al esqueleto apendicular como al axial, y ocurre principalmente en perros de razas grandes y gigantes, de edad media y mayores. Las localizaciones preferentes para el OSA incluyen el radio distal, húmero proximal y fémur distal, aunque pueden aparecer en cualquier hueso o localización. Su comportamiento biológico se caracteriza por una infiltración local agresiva de los tejidos adyacentes y una diseminación rápida por ruta hematógena (normalmente a los pulmones). Aunque históricamente se creía que el OSA del esqueleto axial tenía un bajo potencial metastático, ahora parece que su tasa de metástasis es similar a la de los OSA apendiculares. Aspectos clínicos. Los OSA apendiculares ocurren predominantemente en las metáfisis del húmero proximal, radio distal y fémur distal, (CERCA DE LA RODILLA, LEJOS DEL CODO), aunque otras metáfisis pueden también verse afectadas. Afecta típicamente a perros machos, de razas grandes o gigantes, y los propietarios acuden al veterinario por cojera o hinchazón de la extremidad afectada. El examen físico normalmente revela una hinchazón dolorosa en el área afectada, con o sin afección de los tejidos blandos. El dolor y la hinchazón pueden ser de

comienzo agudo, llevando a un diagnóstico presuntivo de un problema ortopédico no neoplásico, y así retrasando considerablemente el diagnóstico y el tratamiento definitivo de la neoplasia. En contraste con otras razas, donde los perros con OSA típicamente se presentan por hinchazón ósea y/o cojera, los Greyhounds se presentan frecuentemente por una fractura patológica espontánea (1 de cada 5 tumores llega con una fractura espontánea sin historia previa de cojera). Diagnóstico. Radiográficamente, los OSA exhiben un patrón mixto lítico-proliferativo en la región de la metáfisis del hueso afectado. La formación de hueso del periostio adyacente lleva al desarrollo del llamado triángulo de Codman, que está compuesto por el cortex del área afectada y la proliferación del periostio. Los OSA típicamente no cruzan el espacio articular, pero de forma ocasional pueden infiltrar el hueso adyacente (p.e. lisis en el cúbito por un OSA en el radio adyacente). Debido a que otras neoplasias primarias de huesos y algunas lesiones por osteomielitis pueden ser semejantes radiográficamente a los OSA, deberían obtenerse muestras de biopsia de todas las lesiones óseas líticas o lítico-proliferativas antes de que los propietarios decidan sobre un tratamiento específico. Una excepción a esta regla es cuando un propietario ya ha decidido que la amputación es el tratamiento inicial de elección para esta lesión (en este caso la pata es amputada y la lesión se envía para análisis histopatológico). Una vez que el diagnóstico radiográfico presuntivo se ha establecido, y si los propietarios contemplan la posibilidad de tratamiento, deberían obtenerse radiografías torácicas y/o de huesos (estudio del esqueleto) para determinar la extensión de la enfermedad. Nosotros, normalmente, tomamos tres vistas radiográficas del tórax y no hacemos un estudio del esqueleto (o un barrido óseo con radionúclidos). Aproximadamente sólo un 10% de los perros con OSA tienen inicialmente lesiones pulmonares detectables radiográficamente; la presencia de metástasis es un factor pronóstico negativo importante. El diagnóstico radiográfico puede ser confirmado antes de la cirugía (p.e. amputación o salvando la extremidad) basándonos en los hallazgos obtenidos mediante aspiración con aguja fina (AAF) del área afectada (si hay lisis cortical considerable); es un procediemiento sencillo y no doloroso que raramente necesita sujeción química (sedación). Las células del OSA son normalmente redondas u ovales, con bordes citoplasmáticos definidos, citoplasma granular, azul brillante y núcleo excéntrico, con o sin nucleolos. Un diagnóstico previo a la amputación puede obtenerse también mediante evaluación histopatológica de muestras de biopsia de las áreas afectadas. Para obtener una biopsia de hueso, se usa una aguja de biopsia de médula ósea tipo Jamshidi (Monoject), de 13 a 11G, bajo anestesia general, y se toman un mínimo de dos (preferiblemente 3) muestras de tejido, tanto del centro de la lesión como del área que hay entre la zona afectada y la no afectada. La

probabilidad de tener un diagnóstico con este procedimiento es bastante alta (aproximadamente un 70-75%). Nosotros no recomendamos este abordaje en los Greyhounds porque normalmente no obtenemos una muestra diagnóstica y porque debido a lo pequeños y frágiles que son los huesos en estos perros, nos preocupa las posibles fracturas post-biopsia. Tan pronto como los propietarios entienden el comportamiento biológico de la neoplasia (p.e. la alta probabilidad de que su perro muera de enfermedad metastático pulmonar a los 4-6 meses de la amputación si no se usa quimioterapia), y tan pronto como los hallazgos clínicos y radiológicos son altamente sugestivos de OSA, la extremidad puede ser amputada sin un diagnóstico citológico o histopatológico. Sin embargo, la pata amputada (o muestras representativas) deben enviarse siempre para estudios histopatológicos. Tratamiento y pronóstico. El tratamiento de elección para los perros con OSA es la amputación (ver el vídeo de “Bosha”) con quimioterapia adyuvante de un único agente o una combinación. La supervivencia media de perros con OSA apendicular tratados sólo con la amputación es aproximadamente de 4 meses, mientras que si el perro se trata con amputación y carboplatino, o amputación y doxorrubicina, es de aproximadamente 1 año. Por ahora, los tiempos de remisión y supervivencia de los Greyhounds no parecen ser distintos de lo que se ven en otras razas. La amputación en los Greyhounds con OSA frecuentemente resulta en un severo sangrado postoperatorio (24-48 horas post-cirugía) alrededor de la zona de la cirugía, lo que lleva a la acumulación de sangre en las otras extremidades y la parte ventral de tórax y abdomen. Estos perros típicamente tienen perfiles de coagulación normales (TTPA, TP), y la severidad del sangrado disminuye tras la administración de plasma fresco congelado. El ácido aminocaproico (AA Amicar®) es un inhibidor de la fibrinolisis (procoagulante) disponible comercialmente que se usa frecuentemente en personas con sangrado postopeatorio y que puede administrarse IV o por boca. La administración de AA (500-1000 mg PO cada 8 horas durante 5 días, empezando el día de la cirugía) previno el sangrado postoperatorio severo en Greyhounds que fueron a cirugía. Un nuevo abordaje quirúrgico para los perros con OSA del radio distal consiste en salvar la extremidad afectada. En vez de amputar, se extirpa el hueso afectado y se usa un injerto de hueso de un cadáver para reemplazar el hueso neoplásico; nuevos biomateriales están siendo también investigados para este propósito. Estos perros son tratados también con carboplatino o doxorrubicina intravenosa y, en general, tienen una función casi normal de la extremidad. La principal complicación es el desarrollo de osteomielitis en el injerto; si esto ocurre, la pata frecuentemente tiene que ser amputada. Los tiempos de supervivencia en los perros tratados con procedimientos que salvan la extremidad son comparables a aquellos en los que se hace la amputación más

quimioterapia, con el beneficio adicional para los propietarios de tener un perro con las cuatro patas.  Las dosis y las vías recomendadas para la administración de quimioterapia en perro con OSA se muestran en la tabla 1. En nuestro hospital, usamos cualquiera de los fármacos mencionados anteriormente, inmediatamente tras la amputación y por un total de 4 a 5 tratamientos. El coste de la quimioterapia con carboplatino es bastante alto, aproximadamente 7,5 US$ por kilo de peso y por cada dosis y en el caso de la doxorrubicina, alcanza casi 2 US$ por kilo de peso corporal y dosis. Nosotros estamos actualmente investigando un nuevo abordaje para modular la quimioterapia en Greyhounds con OSA, administrando suramina, una naftilurea polisulfonada que, a dosis bajas, ha demostrado incrementar la sensibilidad a la doxorrubicina in vitro y en modelos animales de laboratorio, al inhibir la unión del factor de crecimiento de los fibroblastos a sus receptores. Los resultados preliminares son alentadores, y la administración de suramina previa a la quimioterapia no parece aumentar la toxicidad del agente quimioterapéutico. La amputación sola consigue unos tiempos de supervivencia típicos de 3-4 meses. La quimioterapia adyuvante postoperatoria prolonga los tiempos de supervivencia a 12-18 meses en muchos perros. En este momento, parece que los tiempos de supervivencia en Greyhounds tratados con amputación y quimioterapia convencional son algo más cortos (8-12 meses). Si los propietarios están poco dispuestos a la amputación, la radioterapia local más carboplatino puede ser de algún beneficio. Sin embargo, en nuestra limitada experiencia, muchos perros son eutanasiados en los 3 a 4 meses siguientes al diagnóstico inicial debido a las fracturas patológicas (tras la radioterapia el tumor no es doloroso, por lo que el perro usa de nuevo la extremidad con normalidad y se produce la fractura en esa zona), osteomielitis o lesiones metastáticas. El control del dolor es esencial en los perros en los que la cirugía no es una opción; nosotros hemos usado AINEs (carporfeno, deracoxib, meloxicam) a las dosis recomendadas, o bifosfonafos como el alendronato (Fosamax®) a la dosis de 10 mg/perro una vez al día o el pamidronato (Aredia®), a la dosis de 1 mg/kg IV como una infusión a ritmo constante durante 30 minutos, cada 3 a 6 semanas. Fármacos como el tramadol (Ultram) a dosis de 1-2 mg/kg cada 8-12 horas pueden también ser beneficiosos. La quimioterapia puede modificar el comportamiento biológico del tumor, con el resultado de una prevalencia más alta de metástasis en hueso y una prevalencia menor de metástasis pulmonares. Además, el tiempo de doblamiento (tasa de crecimiento) de las lesiones metastáticas parece ser más largo que los de los perros que no han recibido quimioterapia, y parece haber menos lesiones en los perros tratados que en los no tratados. Por lo tanto, la resección quirúrgica de

los nódulos metastáticos (metastatectomía) seguida de una terapia adicional con carboplatino o doxorrubicina puede recomendarse para los perros que han sido tratados con quimioterapia tras las amputación de la extremidad y en los que se detecten de una a tres lesiones metastáticas. Protocolos de Quimioterapia para Perros con Osteosarcoma 1. Cisplatino (Platinol®): 50-70 mg/m², goteo IV, cada 3 semanas. Se requiere diuresis intensiva previa. 2. Carboplatino (Paraplatin®): 300 mg/m², IV, cada 3-4 semanas.  3. Doxorrubicina (Adriamycin®): 30 mg/m², cada 2 semanas, 5 dosis.  4. Carboplatino (Paraplatin®): 300 mg/m², IV las semanas 1 y 6 más Doxorrubicina (Adriamycin®): 30 mg/m², IV, las semanas 3 y 9.