CANDIDIASIS INVASIVA EN EL PERIODO NEONATAL.* "Grupo de Hospitales Castrillo". Coto Cotallo GD MD, López Sastre JB MD, Fernández Colomer B MD Hospital Central de Asturias, Oviedo. (Coordinadores). Fraga Bermúdez JMª, Fernández Lorenzo JR. Hospital General de Galicia, Santiago Reparaz Vidal R. Complejo Hosp. Juan Canalejo, La Coruña Fidalgo Álvarez I. Hospital del Bierzo, Ponferrada Alvaro Iglesias E. Complejo Hosp. de León Aragón García Mª P. Hospital Universitario de Valladolid González Armengod C. Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid Pedraz García Mª C. Hospital Universitario de Salamanca Urbón Artero A. Hospital General de Segovia Aparicio Lozano P. Hospital General Yagüe, Burgos Cotero Lavín A. Hospital de Cruces, Bilbao Paisán Grisolía L. Hospital Ntra. Sra. Aránzazu, San Sebastián Marco Tello A. Hospital Miguel Servet, Zaragoza Pérez González J. Hospital Clínico Universitario Zaragoza Belaustegui Cueto A, Gómez Castillo E. Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid Sánchez Luna M. Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid Salas Hernández S. Hospital Universitario La Paz, Madrid Salcedo Abizanda S. Hospital Materno Infantil Valle Hebron, Barcelona Carbonell Estrany X, Figueras Aloy J. Hospital Clínico y Casa Maternidad. Barcelona Krauel i Vidal X, Iriondo Sanz M. Hospital San Juan de Dios, Barcelona Baraibar Castelló R. Instituto Universitario Dexeus, Barcelona Roqués Serradilla V.

Hospital Universitario La Fé, Valencia Ortíz Tardío J. Hospital del S.A.S., Jerez de la Frontera García del Río M. Hospital Materno Infantil-Clínico Universitario, Málaga Samaniego Muñoz M. Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada Narbona López E. Hospital Universitario San Cecilio, Granada Domenech Martínez E. Hospital Universitario de Canarias, Sta. Cruz de Tenerife * Versión en castellano modificada y ampliada de la enviada (pendiente publicación) a American J. of Perinatology.

INTRODUCCIÓN Hasta los años 80 las infecciones fúngicas eran diagnosticadas pocas veces en los Servicios de Neonatología y cuando ocurría casi siempre se trataba de un hallazgo necrópsico. En la década de los 80 se observó un aumento de las infecciones neonatales por hongos con relación a la mayor supervivencia de los recién nacidos de muy bajo peso (RNMBP < 1500 grs) (1,2). Son muchos los hongos que pueden producir infección en el recién nacido (RN), pero la mayoría de los casos son debidos a Candida (particularmente C. albicans), que puede ser aislada en la boca y orofaringe del RN en los primeros días de vida (1). En el adulto las Candidas, particularmente C. albicans, forman parte de la flora saprofítica habitual, en boca, heces y secreciones vaginales en ausencia de enfermedad (3), pero en el neonato y más en el RNMBP, por sus características inmunológicas particulares, las Candidas suelen ser responsables de infección clínica. Estas pueden ser de escasa gravedad, como las infecciones cutáneo-mucosas o pueden presentarse como infecciones graves que ponen en peligro la vida del RN (2). En el RN cuyas defensas frente a la infección estén modificadas por enfermedad o tratamiento la Candida es más fácilmente responsable de infección diseminada grave (3). Se define la CI por la presencia de clínica séptica y el aislamiento de Candida en sangre, líquido cefalorraquídeo (LCR), cultivo de orina obtenida por punción vesical o por el hallazgo multiorgánico de Candida en el estudio necrópsico (4). Las primeras descripciones de este proceso en neonatos aparecieron en la literatura médica a mediados de los 80 (5-8) Para conocer la situación actual de la CI en nuestro País se inició un estudio prospectivo en el que participaron los Servicios de Neonatología de 27 hospitales distribuidos por toda el área geográfica de España con los siguientes objetivos: 1) conocer la incidencia y formas clínicas de candidiasis invasiva neonatal; 2) precisar los factores riesgo que favorecen el desarrollo de candidiasis invasiva; 3) conocer la morbimortalidad por candidiasis invasiva; 4) analizar la eficacia, toxicidad y valoración económica de las nuevas formulaciones de anfotericina B.

MATERIAL Y MÉTODOS

El estudio prospectivo se realizó desde el 1 de Julio de 1997 al 31 de Diciembre de 1998 y participaron en el mismo 27 Servicios de Neonatología pertenecientes al "Grupo de Hospitales Castrillo" . Los nacimientos en el tiempo de estudio en estos hospitales fueron 128.148 y los ingresos 20.565 lo que representa algo menos de la 5ª parte de los nacimientos e ingresos en nuestro País. Los hospitales están distribuidos en 10 Comunidades autónomas y 18 fueron considerados de referencia o 3er nivel y 9 de 2º nivel por no tener Cirugía Infantil, atender menos de 2000 RN al año y además no recibir traslados de gestantes o RN procedentes de otros hospitales. Previamente al inicio del estudio se reunieron los responsables de los Servicios para llegar a un acuerdo sobre que incluir como CI y que criterios diagnósticos se debían seguir. Para aceptar el diagnóstico de sepsis por Candida se tenían que reunir las siguientes condiciones: síntomas y signos de infección, marcadores inflamatorios positivos (PCR > 10 mg/dl (9, 10) y/o hemograma alterado (11) y hemocultivo positivo por Candida. En el caso de aislamiento simultáneo de hongos en otros líquidos orgánicos estériles (orina), se mantenía el diagnóstico de sepsis por Candida. Para aceptar el diagnóstico de infección urinaria era necesario aislar Candida (cualquier nº de colonias) en orina obtenida por punción vesical ó más de 10.000 ufc/mm3 en orina obtenida por cateterización uretral. Para el diagnóstico de meningitis se acordó que tenía que haber alteración en LCR (según criterios de Sarff y Bonadio) (12, 13) y cultivo de LCR positivo para Candida. El diagnóstico por necropsia se basó en el hallazgo multiorgánico de Candida en niños que previament e no habían sido en vida diagnosticados de infección por este patógeno. Las técnicas de aislamiento de hongos fueron las que cada hospital habitualmente utilizaba y se recomendó que las muestras para hemocultivo se tomaran en sangre periférica con un mínimo de 1 cc de sangre y que se procesaran con un periodo mínimo de incubación de una semana. Para la tipificación de la especie de Candida se utilizaron las técnicas habituales en cada Hospital y en caso de no tipificación se acordó utilizar el término de Candida sp. En todos los casos de CI se debía cumplimentar un protocolo con los siguientes datos: hemocultivo en sangre periférica; hemograma valorando el número de leucocitos; índices leucocitarios inmaduros/maduros, inmaduros/totales y nº de plaquetas; nivel de PCR en sangre; urinocultivo por punción vesical o por cateterización uretral y estudio bioquímico y cultivo de LCR. En caso de realizar fondo de ojo, ecografía renal y/o cardiaca, y/o detección de anticuerpos específicos frente a Candida (tipo IgM o IgG), únicamente había que informar si el resultado era patológico. Como factores de riesgo presentes al inicio de la CI se debían cumplimentar en el protocolo los siguientes: edad gestacional y peso al nacimiento, sexo, edad al diagnóstico, alimentación parenteral (nº de días), perfusión de intralipid (nº de días), cateterización venosa invasiva (nº de días), utilización de ventilación mecánica (nº de días), antibioterapia (tipo de antibiótico y nº de días), administración previa de corticoides y xantinas (nº de días), y realización previa de cirugía (tipo de cirugía). Para el tratamiento no se realizó ninguna recomendación del tipo de fármaco antifúngico que se debía utilizar, ya que precisamente uno de los objetivos del trabajo era conocer que fármacos y como eran utilizados en España en las CI. En este sentido en el protocolo había que indicar: fármaco empleado y porqué (primera elección, por fracaso

terapéutico con otro fármaco, por insuficiencia renal), dosis inicial, dosis máxima diaria alcanzada, dosis total acumulada, tiempo de infusión intravenosa del fármaco y número de días de tratamiento. En el caso de utilizar LAB o ABLC se debía indicar si la dosis diaria se preparaba en Farmacia hospitalaria con los mgs. exactos, con lo que teóricamente solo se gastaban los mgrs. que se precisaban, o si la dosis se preparaba en el Servicio de Neonatología y en este caso si un mismo vial se utilizaba para 2 niños, el gasto sería medio vial por niño, si para 3 de 1/3 de vial y así sucesivamente de forma que para cada RN con CI había que referir el nº de envases gastados en su tratamiento. El que un envase sirviera para más de un niño podía depender de que fuera utilizado el mismo día para 2 ó más RN o de que se guardara en nevera 1-2 días y se utilizara durante este tiempo para más de una dosis. Para la valoración económica del tratamiento partimos de los precios en la Farmacia hospitalaria en nuestro País en 1998: 138,5 Euros el vial de 50 mgrs. para LAB; 97,5 Euros el de 100 mg. de ABLC. Como efectos adversos agudos en relación a la perfusión intravenosa del fármaco antifúngico había que controlar los siguientes: fiebre > 38º, taquicardia (> 30 latidos por encima de la frecuencia basal previa a la perfusión), hipotensión (disminución de la tensión arterial sistólica más de 20 mmHg), presencia de temblores y rash cutáneo. Para considerar efectos adversos persistentes se debían conocer los niveles previos al tratamiento de creatinina en mg/dl, el K en mmol/L, Na en mmol/L, Mg en mg/dl, Hb en gr/dl y nº de plaquetas por mm3 y constatar si durante el tratamiento (señalando día) se alcanzaban valores patológicos (creatinina > 1,5 mg/dl, K < 3 mmol/L, Na < 130 mmol/L, Hgb < 10 gr/dl, plaquetas < 105/mm3). Para considerar curación clínica y suspender el tratamiento antifúngico, en caso de sepsis tenía que haber normalización de hemograma y PCR y negativización de hemocultivo, en caso de infección urinaria, normalización de hemograma y PCR y que el urinocultivo de control fuera negativo y en caso de meningitis normalización de las alteraciones liquorales. Para considerar la CI como causa de muerte, esta tenía que producirse en el curso de la infección durante el tratamiento antibiótico y con ausencia de otra patología como causa del exitus. En el caso de diagnóstico por necropsia en un RN que en vida no fue diagnosticado de CI, la infección se consideró como causa de muerte cuando en la necropsia no se encontraba patología orgánica que explicara el exitus. La información se recogió en una base de datos y fue analizada con el conjunto de programas informáticos que constituyen el Statiscal Package for Social Sciences (SPSS) en su versión 8.0 para el sistema operativo Windows 95. Las variables cualitativas se describieron como proporción (en porcentaje) y las variables cuantitativas se describieron como media e intervalo de confianza del 95% de la media (IC95) o media y desviación estándar (DE). El estudio se basó en la comparación de grupos independientes. Para comparar variables cualitativas se utilizó la prueba de ji cuadrado (X2) o la prueba exacta bilateral de Fisher. Las variables numéricas fueron comparadas mediante la T de Student o la prueba U de Mann-Whitney.

Se consideraron estadísticamente significativas las diferencias que tuvieran una probabilidad aleatoria (p) menor de 0.05.

RESULTADOS Durante el estudio se diagnosticaron 118 CI (0,57 de los ingresos), predominando los casos de sepsis e infección urinaria, únicamente se diagnosticaron 4 meningitis por candidas y el diagnóstico por necropsia se realizó solo en 2 RN (tabla 1). Las sepsis y las infecciones urinarias fueron más frecuentes en los RN < 1500 gr. (tabla 1). En el conjunto de las CI los patógenos responsables más frecuentes fueron C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis (tabla 1). En 16 casos no fue posible tipificar el patógeno y fue referido como Candida sp. Al comparar la etiología en las infecciones urinarias y en las sepsis se objetivaron diferencias significativas en el sentido de que las infecciones urinarias eran causadas más frecuentemente por C. albicans (p < 0,05) y con menor frecuencia por C. tropicalis y C. parapsilosis (p 1500 g.

18.950

25 (0’13%)*

-----

EG < 37 s. TOTAL

C. albicans

C. parasilopsis

C. tropicalis Candida sp

C. guillermondii C. lusitaniae

C. glabrata

D. NECROPSIA

TOTAL CI

2

2

78* (4’83%)

13 (0’07%)*

2

-----

40* (0’21%)

66 (83’5%)

28 (84’8%)

4 (100%)

2

100 (84’7%)

20.565

79 (0’38%)

33 (0’16%)

4

2

118 (0’57%)

-----

36 (45’6%)**

24 (72’7%)**

2 (50%)

-----

62 (52’5%)

-----

26 (32’9%)φ

2 (6’1%)φ

-----

28 (23’7%)

-----

8 (10’1%)

1 (3%)

-----

9 (7’6%)

-----

7 (8’9%)

5 (15’1%)

2 (50%)

2

16 (13’6%)

-----

1 (1’3%)

-----

-----

-----

1 (0’8%)

-----

1 (1’3%)

-----

-----

-----

1 (0’8%)

-----

-----

1 (3%)

-----

-----

1 (0’8%)

n = 56 (8 + 7)

n = 23 (5 + 4)

7+3

-----

10 (12’7%)**

0 **

0

2

12 (10’2%)

-----

5 (13’8%)

-----

-----

-----

5

-----

3 (11’5%)

-----

-----

-----

3

Curación clínica (días) Mortalidad

C. albicans Exitus (%) C. parasilopsis

MENINGITIS

n = 83 (7 + 6)

C. tropicalis

-----

1 (12’5%)

-----

-----

-----

1

Candida sp

-----

1 (14,2%)

-----

-----

2

3

* P 1500 grs (n = 40)

nº (%)

nº ( %)

nº (%)

39 (97,5) 36 (90) 33 (82,5)* 28 (70)* 28 (70)** 6 (15) φ 5 (12,5) Ö 25 (62,5)**

53 (48’3) 78 (66,1) 100 (84’7) 116 (98,3) 113 (95,8) 107 (90,7) 95 (80,5) 101 (85,6) 59 (50) 26 (22) 50 (42,4)

Sexo varón Peso RN < 1500 gr Edad gestación < 37 sem. Antibioterapia Catéter venoso AIV AIV + Intralipid Vent. Mecánica Xantinas Corticoides Cirugía

Marcador inflamatorio PCR (> 10 mg/L) Plaquetas (< 105 x mm3 ) Leucocitos (> 15.000 mm3 ) Indice I/T > 0,16 Indice I/M > 0,2 Leucopenia (< 6000 mm3 )

77 (98,7) 77 (98,7) 74 (94,9)* 67 (85,9)* 73 (93,6)** 53 (67,9) φ 21 (26,9) Ö 25 (32,1)**

alterado/realizado (%) 75/87 (86,2) 57/99 (57,6) 47/107 (43,9) 29/71 (40,8) 22/67 (33,21) 15/107 (14)

*P 1,5 mg/dl y oliguria). En los 4 restantes la dosis de inicio fue de 0,18 ± 0,30 mg/kg/día, la dosis máxima de 1,7 ± 0,9 mg/kg/día, el tiempo de infusión de 7,5 ± 5 horas y los mg totales empleados de 36,4 ± 20,4 mgs (tabla 3). En ninguno de los 4 casos se objetivaron complicaciones agudas durante la perfusión intravenosa, ni efectos secundarios persistentes (toxicidad renal, alteraciones electrolíticas, toxicidad hepática y/o depresión medular). La curación se obtuvo en 12 ± 13 días y no hubo ningún exitus. Se utilizó LAB en 81 casos (79%), siendo la indicación por primera elección en 74 (90% en RN prematuros), por insuficiencia renal solo se utilizó en 5 y por toxicidad previa a la anfotericina B en 2. La dosis de inicio fue de 2,1 ± 1,7 mg/kg/día, el tiempo de infusión de 1 ± 0,5 horas, la dosis máxima diaria de 3,8 ± 1,1 mg/kg, los mgrs totales empleados de 117 ± 135 mgs y la duración del tratamiento de 19 ± 8 días (tabla 3). No se detectaron complicaciones agudas durante la perfusión y de las complicaciones persistentes se registró aumento de la creatinina (6,1% de casos), hipopotasemia (12,3%) y plaquetopenia (28,7%) (tabla 4). El tratamiento fue efectivo en el 93,8% de los casos en un tiempo de 7,4 ± 5 días y se registraron 5 exitus (6,2%) a los 1 (2 casos), 9, 14 y 15 días de tratamiento. La ABLC se utilizó en 29 niños y de ellos sólo en 2 la indicación fue por insuficiencia renal y en 1 por toxicidad previa a la anfotericina B. La dosis de inicio fue de 2,6 ± 1,5 mg/kg/día, la dosis máxima diaria de 4,2 ± 1 mg/kg/día, el tiempo de infusión de 2,2 ± 1,4 horas, los mgrs totales emp leados de 118 ± 106 mgrs y la duración de tratamiento de 15 ± 6 días (tabla 3). No se detectaron complicaciones agudas durante la perfusión y las complicaciones persistentes fueron insuficiencia renal (3,4% de casos), hipopotasemia (13,7%), hiponatremia (10,3%), anemia (27%) y plaquetopenia (34%) (tabla 4). El tratamiento fue efectivo en el 86,2% de los casos en un tiempo de 7 ± 3,7 días y se registraron 4 exitus a los 1, 2, 9 y 12 días de tratamiento. Anfotericina B (n = 4)

LAB (n = 81)

ABLC (n = 29)

2092 + 1091

1498 ± 973

1547 ± 994

34,2 + 5,4

30 ± 5

30 ± 4,7

Sexo varón (%)

75%

47%

52%

Edad al diagnóstico (días)

-----

25 ± 20

31 ± 26

Peso (grs) Edad gestacional. (semanas)

-----

1668 ± 1204

1740 ± 999

4 (100%)

52 (64,2)

22 (75,9)

ITU. nº (%)

-----

26 (32,1)

6 (20,7)

Meningitis. nº (%)

-----

3 (3,7)

1 (3,4)

dosis inicio. (mg/kg)

0,18 ± 0,3

2,1 ± 1,7

2,6 ± 1,5

Dosis máxima diaria (mg/kg)

1,7 ± 0,9

3,8 ± 1,1

4,2 ± 1

36,4 ± 20,4

117 ± 135

118 ± 106

324 ± 374

115 ± 103

11 ± 10,5

8,6 ± 6,6

1523 ± 1454

838 ± 643

Peso al diagnóstico. (grs) Sepsis. nº (%)

Mgrs totales empleados Precio en Euros Envases totales empleados Precio en Euros Tiempo de infusión (horas)

7,5 ± 5

1 ± 0,5*

2,2 ± 1,4*

Duración tratamiento (días)

16 ± 5

19 ± 8**

15 ± 6**

nº casos referidos (%)

4 (100)

76 (93,8)

25 (86,2)

Días de tratamiento

9,2 ± 3

7,4 ± 5

7 ± 3,7

0

5 (6,2)

4 (13,8)

0

real 3 (3,7)Ö

real 2 (6,8)Ö

Curación clínica

Exitus nº de casos (%)

* P< 0,001 entre LAB y ABLC. ** P< 0,05 entre LAB y ABLC.Ö P no significativa.

Tabla 3.- Características clínicas de los 3 grupos de tratamiento. Metodología farmacológica empleada y coste de tratamiento. Resultados de tratamiento en cuanto a curación o exitus. Las variables cuantitativas se expresan como media + desviación estandar (DE).

LAB (n = 81)

ABLC (n = 29)

5 (6,1)

1 (3,4)

días de tratamiento

3,6

3

creatinina previa ttº

0,9

1,1

creatinina más alterada

1,98

1,53

10 (12,3)

4 (13,7)

5

5

K previo ttº

3,2

4,5

K más alterado

2,4

2,8

7 (8,6)

3 (10,3)

*Creatinina > 1,5 mg/dl nº de casos (%)

*K < 3 mmol/L nº de casos (%) días de tratamiento

* Na < 130 mmol/L nº de casos (%)

días de tratamiento

6

2

Na previo ttº

135

136

Na más alterado

124

127

13 (16)

3 (10,3)

días de tratamiento

6,6

2

Hb previo ttº

11,3

136

Hb más alterada

8,19

127

23 (28,3)

10 (34,4)

2,4

2,5

nº de plaquetas previo ttº

127.300

131.400

nº de plaquetas más patológico

29.521

26.250

* Hb < 10 gr/dl nº de casos (%)

*Plaquetas < 105 /mm3 nº de casos (%) días de tratamiento

Tabla 4.- Alteraciones analíticas en los dos grupos de tratamiento expresado como media.

En el total de CI, la curación clínica se consiguió a los 8 ± 7 días en la sepsis, a los 5 + 4 días en las infecciones urinarias y a los 7 ± 3 días en la meningitis (tabla 1). Fallecieron 10 pacientes (más los 2 de diagnóstico por necropsia), todos ellos en el grupo de RN con sepsis y la mortalidad en relación a la especie de Candida fue similar (tabla 1). Las características de los pacientes con CI tratados con LAB fueron similares a las de los tratados con ABLC con referencia al peso, edad gestacional, porcentaje de varones, edad al diagnóstico, porcentaje de sepsis y de ITU (tabla 3) y por tanto ambos grupos eran comparables y homogéneos para analizar la metodología de administración de los antifúngicos, las complicaciones agudas y crónicas y los resultados. En cuanto a metodología de administración no hubo diferencias en las dosis de inicio y dosis máxima diaria alcanzada (tabla 3). En los pacientes tratados con LAB el tiempo empleado para la infusión intravenosa fue inferior y el tratamiento duró más días (tabla 3). La media de mgrs totales y de envases utilizados por paciente fue similar en ambos grupos, pero el coste económico fue muy superior con LAB (tabla 3). En cuanto a resultados, el tiempo transcurrido para la curación clínica fue similar (tabla 3). La mortalidad fue de 6,2% en las sepsis tratadas con LAB, pero si excluimos los 2 casos que murieron en el 1er día de tratamiento (no se puede pensar en fallo terapéutico) la mortalidad fue del 3,7% y no hubo diferencia con la mortalidad en el grupo de tratamiento con ABLC (6,8% si excluimos los 2 casos que murieron en el 1º y 2º día de tratamiento). En ningún caso, de ambos grupos, se registró complicación aguda durante la perfusión intravenosa. De las complicaciones persistentes destacaron plaquetopenia y anemia como las más frecuentes (tabla 4). No se objetivó diferencia ni en el porcentaje ni en la intensidad de las alteraciones analíticas en ambos grupos de tratamiento (tabla 4).

COMENTARIOS Y DISCUSIÓN Los problemas infecciosos son causa importante de morbimortalidad neonatal sobre todo en RNMBP (14, 15). La etiología ha sido cambiante en los últimos años y se refieren diferencias notables de unos hospitales a otros incluso dentro de la misma zona geográfica (16). En la década de los 80 el estafilococo coagulasa negativo se refirió como el germen más frecuente responsable de infección nosocomial, manteniéndose en la década de los 90, pero seguido muy de cerca por distintas especies de Candida, que en algunas UCINs pasaron a ser el patógeno nosocomial más frecuente (17). La incidencia de CI resulta difícil de establecer debido a problemas en el reconocimiento precoz de los signos y síntomas (5) y a dificultades para confirmar el diagnóstico por las pruebas de laboratorio (18). Los tests serológicos habituales no son del todo fiables y los cultivos de líquidos corporales pueden ser positivos de manera intermitente e incluso cultivos positivos pueden ser interpretados como colonización o contaminación (2). Además, un número variable de casos son de diagnóstico necrópsico por lo que, aquellos en los que no se realiza examen postmorten, pueden pasar inadvertidos siendo causa de subregistro. En nuestro estudio la incidencia de CI fue del 0,57% de los ingresos, siendo la sepsis (0,38%) y la ITU (0,16%) las CI más frecuentes. Pensamos que estos datos de incidencia son representativos de lo que ocurre en nuestro país, pues se refieren aproximadamente a la quinta parte del total de RN e ingresos de toda España. En los RNMBP la incidencia de sepsis por Candida oscila del 2-5% de los ingresos (5-7, 15, 19), destacando el estudio de Stoll et al. (15) que refiere 219 sepsis por Candida en 6.911 RN < de 1500 grs (3,2%) y el de Kossoff et al. (19) que refiere una incidencia del 0,25% en el periodo de 1981-85 y del 2,85% en el periodo 1991-95. En nuestra experiencia en 1615 RN de menos de 1500 grs, detectamos 54 sepsis por Candida (3,34%), 20 ITU aisladas (1,24%) y solo 2 meningitis (0,12%). En nuestra serie, la incidencia de sepsis e ITU fue 25 y 17 veces más elevada en los RN < 1500 grs que en los de peso superior. Son varias las causas que explican esta diferencia de incidencia. En primer lugar todos los RN de menos de 1500 grs son prematuros y por lo tanto tienen mayor sensibilidad frente a las infecciones (2, 4, 20, 21), además ingresan en UCIN en las que suele haber mayor contaminación por bacterias patógenas (22), están ingresados más tiempo y por tanto expuestos a más días de riesgo infeccioso y se someten a más procedimientos diagnósticos y terapéuticos de carácter invasivo (tabla 2) (1, 2, 17). Para valorar la importancia de un factor de riesgo como causa de infección hay que verificar la frecuencia de infección cuando este está presente y cuando está ausente y comprobar que existen diferencias significativas. En este sentido, en nuestra experiencia, el peso inferior a 1500 grs tiene gran importancia como factor de riesgo, pues cuando estaba presente la frecuencia de infección fue del 4,83% y cuando no lo estaba de 0,21% (p < 0,001). El resto de factores de riesgo implicados en las CI fue analizado de forma retrospectiva, de manera que conocíamos la frecuencia de su presencia en la infección (tabla 2) pero no su significación estadística. En cualquier caso no se realizó este estudio pues ya está bien establecido que la alimentación intravenosa con intralipid (23, 24), el tratamiento previo con antibióticos (25, 26), la presencia de tubos endotraqueales (2, 25, 27), las dosis

elevadas de corticoides (26, 28) y la cirugía compleja especialmente en RN a término (28) son considerados factores riesgo independientes con significación estadística (2, 25-29). Hasta la década de los 90, C. albicans se consideraba responsable del 75% de las CI neonatales (1), pero en los últimos años, al tiempo que se observa un aumento de las CI, se comunican más casos debidos a C. tropicalis, C. parasilopsis, C. glabrata, C. lusitaniae, C. guillermondii, C. pseudotropicales, C. krusei y C. stellatoidea (1, 28, 30). En un estudio realizado en nuestro país sobre 44 CI (31), C. albicans se aisló en el 52% de los casos, C. tropicalis en el 23% y C. parasilopsis y C. lusitaniae con menor frecuencia. Además, hasta 1992 solo se aisló C. albicans y a partir de ese año empezaron a aislarse otras especies, sobre todo C. tropicalis. En el estudio de Kossoff et al (19) sobre 111 sepsis por Candida, C. parasilopsis fue la especie más frecuentemente aislada (49%), seguida de C. albicans (46%), si bien en la primera parte del estudio predominó C. albicans y en la segunda parte C. parapsilosis. En nuestro estudio, efectuado durante los años 1997-98, C. albicans se aisló en el 52,5% de casos, C. parasilopsis en el 23,7% y C. tropicalis en el 7,6%. En 16 casos (13,6%) los hospitales enviaron los resultados como Candida sp, lo que habría que interpretar como fallo o utilización deficiente de la metodología de tipificación de la especie de Candida. Al analizar la etiología en relación al tipo de CI destaca que en las ITU se aislaba con mayor frecuencia C. albicans que C. parasilopsis y C. tropicalis, lo que hace pensar que o bien la contaminación de genitales por estas dos especies de Candidas era menos frecuente o que las vías urinarias se defendían mejor frente a la progresión de C. parasilopsis y C. tropicalis que frente a la progresión de C. albicans. En cualquier caso no se puede explicar por razones epidemiológicas ya que la colonización del RN puede ser precoz y entonces es preferentemente de origen vertical (32), afecta fundamentalmente al tracto gastrointestinal y respiratorio y es debida a C. albicans y C. tropicalis (33), o puede que la colonización sea tardía y entonces suele ser de origen nosocomial (34-36), afecta fundamentalmente a la piel y genitales y es más frecuentemente producida por C. parasilopsis (32, 35-37). El comportamiento de los marcadores inflamatorios en las infecciones fúngicas es similar a lo que ocurre con las infecciones bacterianas (1, 2). En nuestra experiencia la PCR alterada es lo que se objetivó con más frecuencia (86,2%) y la sensibilidad mejora si la determinación se realiza de manera seriada (2-3 determinaciones en 24 horas) (10, 38). La PCR también ha demostrado gran valor como parámetro de control evolutivo y de eficacia terapéutica (10, 38, 39), y además, una elevación de la PCR después de varios días de tratamiento empírico de una sepsis neonatal debe hacer sospechar la presencia de infección fúngica o de tratamiento antibacteriano inefectivo (40). El recuento leucocitario en sangre periférica, así como los índices de neutrófilos se mostraron alterados con frecuencia inferior al 50%. Un número de plaquetas inferior a 105 x mm3 se objetivó en el 57’6% de los casos referidos y si bien esta alteración no es específica de infección por Candida su presencia en un paciente con síndrome séptico debe hacer pensar en etiología fúngica (1). El tratamiento de las CI se basa en el empleo de anfotericina B (28, 41), que actúa fijándose al ergosterol de la célula micótica, provocando escape del contenido celular y finalmente lisis del hongo (28). La dosis diaria optima no está bien establecida y lo más habitual es comenzar por 0,25 mg/kg/día por vía intravenosa en un tiempo de infusión superior a 6 horas, aumentando la dosis en los días siguientes hasta alcanzar una dosis máxima de 2 mg/kg/día (1, 2, 28). La dosis acumulativa de anfotericina B necesaria para el tratamiento adecuado de las CI no está bien definida, aunque se estima como suficiente una dosis total de 20-30 mg/kg (28). La vida media y las concentraciones séricas de esta droga son muy variables en el periodo neonatal (42) y aunque parece ser mejor tolerada que en

niños y adultos, se han descrito efectos secundarios durante la perfusión intravenosa del fármaco (fiebre, taquicardia, hipotensión arterial, temblores y rash cutáneo), toxicidad renal (creatinina > 1,5 mg/dl), alteraciones electrolíticas (Na < 130 mmol/L, K < 3 mmol/L, toxicidad hepática (aumento de TGO y TGP) y depresión medular (Hb < 10 gr/dl y plaquetopenia) (42, 43). Por estos motivos la anfotericina B está contraindicada en situaciones de insuficiencia renal, anemia y plaquetopenia y se debe utilizar con precaución en el RN prematuro con inmadurez renal o con transaminasas elevadas (42). Cuando la utilización de anfotericina B presente problemas o cuando una vez iniciada la terapéutica con este fármaco aparezca toxicidad o el tratamiento no sea efectivo se pueden emplear derivados del fármaco que conservando y aún aumentando el efecto terapéutico tengan menos efectos secundarios (44, 45). En la anfotericina B liposomal (LAB) el fármaco se encapsula en liposomas, que son fagocitados por lo s macrófagos y transportados hasta donde se localiza la infección lo que hace aumentar la eficacia terapéutica (44). La dosis inicial es de 1 mg/kg/día perfundiéndola por vía intravenosa en un tiempo superior a 30 minutos y aumentando progresivamente en los días siguientes hasta un máximo de 5 mg/kg/día (44-48). Los efectos secundarios son significativamente inferiores a los de la anfotericina B convencional, pero se observó la aparición de colestasis con dosis elevadas (47). Weitkamp et al. (49) trataron con LAB 21 casos de CI en RNMBP a la dosis comentadas, con una duración media de tratamiento de 28 días (rango 11-79) y con una dosis media acumulativa de 71 mg/kg (rango 12-271) y todos los pacientes curaron no observándose efectos secundarios significativos. Scarcella et al. (50) usan el fármaco en 44 neonatos (40 pretérmino y 4 término) con sepsis por Candida con una duración media del tratamiento de 22 días (rango 7-49) y dosis media acumulativa de 45 mgr/kg (rango 7-139), siendo el tratamiento efectivo en el 73% de los casos y no observaron efectos secundarios relacionados con el tratamiento. López Sastre et al. en 1996 (51), realizaron tratamiento con LAB en 8 RN prematuros con sepsis por Candida y que tenían insuficiencia renal (6 casos) o que el tratamiento con anfotericina B no estaba siendo eficaz (2 casos) y lo compararon con el tratamiento realizado con anfotericina B en 8 RN prematuros con sepsis por Candida y que tenían características similares de peso, edad gestacional, sexo y gravedad de la sepsis, no encontrando diferencias en la eficacia del tratamiento ni en las complicaciones, aunque en los tratados con LAB las dosis iniciales al ser superiores controlaban la infección en menos días (16,6 ± 9 frente a 21,4 ± 13), y la perfusión fue más fácil de administrar y se hacía en menos tiempo (35 ± 12 minutos, frente a 6,5 ± 0,3 horas). La anfotericina B ligada a un complejo lipídico formado por dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidilglicerol combinados en relación molar 7:3 (ABLC) preserva la actividad antifúngica reduciendo la toxicidad (52). Walsh et al. (53) valoran la seguridad y eficacia del ABLC en el tratamiento de 33 pacientes pediátricos con infecciones fúngicas invasivas, 8 de los cuales eran prematuros. Los pacientes se incluían en el estudio si tenían micosis refractaria a la terapia fúngica convencional, si tenían enfermedad renal o si habían presentado toxicidad por anfotericina B. El tratamiento tuvo una duración media de 39 días y la dosis acumulativa media fue de 165 mg/kg. El tratamiento fue eficaz en el 81% de las CI y en el 88% de los prematuros, no observándose efectos secundarios. Otros fármacos que se pueden utilizar pertenecen al grupo de los azoles. Dentro de ellos el que tiene más difusión es el fluconazol que se puede utilizar por vía intravenosa u oral a la dosis de 6 mg/kg/día. Trabajos recientes comunican excelentes resultados en cuanto a eficacia y seguridad, con mínimos efectos adversos (54-56).

El tercer grupo de fármacos empleados en el tratamiento de las CI está constituido por las piriminas fluoradas, destacando la 5- flucitosina, compuesto sintético que tiene buena absorción oral, difunde bien a LCR y se elimina por orina. La dosis recomendada es de 100150 mg/kg/día y tiene acción sinérgica con la anfotericina B por lo que la combinación de ambos fármacos puede ser, en algunos casos, el tratamiento de elección (42). No se recomienda su empleo como única droga ya que induce la aparición de resistencia (54). En nuestro trabajo uno de los fines principales era conocer como se realizaba el tratamiento de la CI en los diferentes hospitales y por tanto no se dio ninguna recomendación de tratamiento. La anfotericina B solo se empleó en 7 casos probablemente debido a que las CI se diagnosticaron preferentemente en prematuros (84,3%) y se pensara que por la posible inmadurez renal era más seguro utilizar los derivados de anfotericina que teóricamente tenían menos toxicidad renal. Destaca que de los 7 casos en 3 (42,8%) se detectó toxicidad renal y en los 4 restantes no se objetivaron complicaciones agudas o persistentes y no hubo ningún exitus. El derivado liposomal se utilizó en 81 casos siendo la indicación por primera elección en 74 (90% RN prematuros), por insuficiencia renal solo se utilizó en 5 y por toxicidad previa a la anfotericina B en 2. No se detectaron complicaciones agudas durante la perfusión y de las complicaciones persistentes se registró aumento de creatinina (6,1% de casos), hipopotasemia (12,3%), hiponatremia (8,6%) y con más frecuencia anemia (16%) y plaquetopenia (28,7%), aunque estas dos alteraciones hematológicas no es posible saber si son debidas a la toxicidad del fármaco o son causadas por la CI. El tratamiento fue efectivo en el 93,8% de los casos y se registraron 5 exitus, pero en dos no se puede pensar en fallo terapéutico pues ocurrieron en el 1er día de tratamiento. La ABLC se utilizó en 29 niños y de ellos solo en dos la indicación fue por insuficiencia renal y en uno por toxicidad previa a la anfotericina B. No se detectaron complicaciones agudas durante la perfusión y las complicaciones persistentes fueron insuficiencia renal (3,4% de los casos), hipopotasemia (13,7%), hiponatremia (10,3%), anemia (27%) y plaquetopenia (34,4%), aunque estas dos últimas alteraciones podían ser debidas al fármaco o a la CI. El tratamiento fue efectivo en el 86,2% de los casos y se registraron 4 exitus, pero dos no se pueden atribuir a fallo terapéutico ya que ocurrieron en el 1º y 2º día de tratamiento.

En los trabajos publicados la mortalidad oscila entre el 15% y el 59% (4, 5, 19, 57-61) y está en relación con la precocidad del diagnóstico, la retirada o no de los catéteres intravenosos permanentes, la especie de Candida aislada, el tipo de CI y el fármaco empleado en el tratamiento (19, 57-61). Pacheco Ríos et al. (59) refieren que por cada día de retraso en el tratamiento, el riesgo de fallecimiento se incrementa de manera significativa. Stamos y Rowley (60) estudian 70 sepsis por Candida en niños y detectan una mortalidad del 19%, observando que fallecieron el 36% de los pacientes en los que no se retiró el catéter en los 3 primeros días mientras que no murió ninguno de los pacientes cuando el catéter se retiró en las primeras 72 horas de vida (p < 0,0001). Algunos trabajos refieren que la CI por C. albicans tiene más mortalidad que la debida a C. parasilopsis (19, 57, 58), lo que podría explicarse por la menor virulencia de C. parasilopsis observada en experimentación animal (62). Sin embargo Saxen et al. (63) encuentran una elevada mortalidad en CI a C. parasilopsis (39%). En nuestro estudio no hubo diferencias en la mortalidad en relación a la especie de Candida. La mortalidad puede depender del tipo de CI y así en nuestro estudio todos los exitus se registraron en el grupo de sepsis (10 casos en 79 sepsis; 12,7%). Por último el tipo de fármaco empleado también influye en la mortalidad, pero en nuestra experiencia no hubo diferencias.

Otro objetivo en nuestro trabajo era comparar las características de dosificación, efectos secundarios, eficacia y coste económico de los fármacos empleados en el tratamiento. En este sentido los grupos de RN tratados con LAB y ABLC fueron similares en peso, edad gestacional, sexo, peso al diagnóstico y tipo de CI y por tanto comparables para analizar las variables señaladas. Las dosis de inicio, dosis máxima diaria y mgrs totales empleados fueron similares con ambos fármacos y únicamente se detectó diferencia en el tiempo de perfusión que fue superior con el ABLC (por diseño terapéutico) y en la duración del tratamiento que fue más prolongada con LAB. En ningún caso se comunicaron complicaciones agudas durante la perfusión de los fármacos y la toxicidad renal, alteraciones electrolíticas e incidencia de anemia y plaquetopenia fueron similares, tanto en porcentaje de casos, como en el día de tratamiento en que se registró la alteración, como en la intensidad de la misma. La eficacia terapéutica y la mortalidad también fueron similares. El grupo de RN tratados con anfotericina B fue de 7 casos, y en 3 se registró toxicidad renal (42%), siendo significativamente más alta que la observada con LAB (6,1%) y con ABLC (3,8%). Los 4 RN que continuaron con anfotericina B, en comparación con los otros 2 grupos, tenían más peso de RN, la dosis media de inicio, la dosis máxima alcanzada y la dosis total empleada fueron inferiores, el tiempo de infusión fue superior y no se registraron complicaciones ni mortalidad, pero debido al escaso número no fue posible aplicar análisis estadístico. Para la valoración económica del tratamiento con LAB o ABLC se puede seguir el criterio teórico de que la dosis en mgrs es preparada en la farmacia hospitalaria y que se aprovecha todo el contenido del vial, y así el coste económico por cada paciente resultará de multiplicar el número medio de mgrs totales empleados por el coste de cada mgr, en este sentido no hubo diferencias en las media de mgrs totales utilizados, pero como el coste por mg de LAB es superior, también lo es el coste del tratamiento (324 ± 374 frente a 115 ± 103 Euros). Teniendo en cuenta que el fármaco suele ser enviado a los Servicios de Neonatología y que un vial puede ser utilizado para un solo RN, desechando el resto, o ser aprovechado para 2 ó más RN, bien en el mismo día o guardándolo en nevera un máximo de 48 horas, un criterio económico más realista sería calcular el precio en relación al número medio de viales consumidos en cada RN. En nuestra experiencia y siguiendo la metodología señalada en material y métodos el número de envases utilizados fue similar con ambos fármacos, pero como el precio por envase de LAB es superior, también lo fue el precio de tratamiento (1523 ± 1454 frente a 838 ± 643 Euros).

RECONOCIMIENTOS Este trabajo fue financiado parcialmente con la Ayuda a la Investigación 1998, otorgada por la Sociedad Española de Neonatología en el XVI Congreso Nacional de Medicina Perinatal, celebrado en Cádiz en 1997.

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