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1.2.-

Alteraciones de la información genética. 1.2.1.-

Concepto de mutación.

A pesar de la gran fidelidad con la que se transmite el ADN de generación en generación, en ocasiones puede sufrir cambios que pueden ser transmitidos a la descendencia. El término mutación fue introducido por Hugo de Vries. En la actualidad las mutaciones son cambios o variaciones en la secuencia de

bases nitrogenadas del ADN, que se traducen, a su vez, en cambios en la secuencia de los aminoácidos que constituyen la proteína correspondiente. De esta forma, la proteína codificada por ese ADN puede cambiar su función biológica o no actuar de forma correcta. Por tanto, estaríamos hablando de alteraciones genéticas.

Puesto que los cambios en el material genético se traducen en cambios en las proteínas, las mutaciones pueden afectar a las posibilidades de supervivencia del organismo. Las hay que son perjudiciales – llegando a producir la muerte del organismo -; otras son beneficiosas – aumentan la probabilidad de supervivencia del organismo -; neutras – no producen ni beneficios ni perjuicios significativos -. Las mutaciones se pueden clasificar atendiendo a diversos criterios:

Criterio Células afectadas Causa

Efectos Tipo de expresión genética Alteración provocada

1.2.2.Genética

Tipos de mutaciones Somáticas (no se transmiten a la descendencia). Germinales (se transmiten a la descendencia). Naturales o espontáneas. Inducidas por agentes mutágenos. Neutras. Beneficiosas. Perjudiciales: letales, subletales y patológicas. Dominantes (respecto al alelo normal no mutado). Recesivas (respecto al alelo normal no mutado). Génicas (afectan a la secuencia nucleotídica de un gen). Cromosómicas (se altera la estructura de los cromosomas). Genómicas (cambia el número de cromosomas).

Causas de las mutaciones. Genética molecular y mendeliana

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Gran parte de las mutaciones se producen de manera espontánea, es decir, por causas naturales, como errores que pueden ocurrir en la replicación o en la meiosis – crossing-over –, o por cambios químicos espontáneos en el ADN. En la especie humana, se estima que la tasa de mutación espontánea es de una cada cien mil a un millón de gametos. Otras mutaciones son causadas por la presencia en el medio de agentes físicos, químicos o biológicos que puedan afectar a la estructura del ADN. Estas mutaciones son inducidas, y los agentes que las desencadenan son agentes mutagénicos. Mutaciones génicas. Son las que alteran la secuencia de nucleótidos de un solo gen, por lo que también se denominan puntuales. Ejemplos de mutaciones génicas son el albinismo y la anemia falciforme. Aparecen fundamentalmente por dos causas: errores no corregidos producidos durante la replicación del ADN (espontáneas), y por la acción de determinados agentes físicos o químicos (inducidas). Se distinguen varios tipos: 

Mutaciones por sustitución de una base por otra distinta. Se dividen en dos grupos: transiciones (si se sustituye una base púrica por otra púrica o bien una pirimidínica por otra pirimidínica) transversiones (si la sustitución es de una base púrica por otra pirimidínica, o viceversa).

Al afectar un solo triplete y teniendo en cuenta que el código genético es degenerado, el triplete afectado puede sustituirse por otro que codifique al mismo aminoácido, de tal forma que la mutación no afectaría al individuo y sería una mutación silenciosa.

Genética

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Por otra parte, puede que el nuevo triplete codifique otro aminoácido distinto, y por lo tanto se podría codificar una proteína diferente con efectos perjudiciales o beneficiosos para el individuo. 

Mutaciones por pérdida e inserción de bases. Se denomina inserciones o deleciones si consisten en la adición o en la pérdida de algún nucleótido en la molécula de ADN, respectivamente. A partir del punto dónde se produce la mutación varían todos los tripletes de bases, por ello se dice que estas mutaciones provocan un corrimiento de la pauta de lectura. Son más graves que las anteriores ya que el mensaje codificado será totalmente distinto.



Mutaciones por cambios de lugar de algunos segmentos del ADN (transposiciones). El desplazamiento de secuencias de la cadena nucleotídica provoca la aparición de nuevos tripletes, lo que modificará el mensaje genético.

Mutaciones genómicas. Son variaciones en el número normal de cromosomas de una especie. Generalmente se producen por una segregación anómala de los cromosomas o de las cromátidas durante la meiosis.

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Producen siempre graves alteraciones, pues cada cromosoma es portador de un elevado número de genes. Las más tolerables son las que afectan a cromosomas pequeños. Se distinguen dos tipos: 



Euploidías. Se trata de una alteración en el número de juegos cromosómicos1. Se pueden clasificar por el número de cromosomas que se tengan en: 

Monoploidías: únicamente solo existe un juego cromosómico completo, es decir, n cromosomas.



Poliploidías: consiste en la existencia de más de dos juegos cromosómicos. Pueden ser triploides (3n cromosomas), tetraploides (4n cromosomas),..., en general, poliploides.

Aneuploidías. No existe alteración del número de juegos cromosómicos completos. Solamente falta o sobra algún cromosoma. Se producen por la fusión de un gameto normal (n cromosomas) con otro que posee (n – 1), (n + 1) o (n + 2) cromosomas. Las más tolerables son las que afectan a cromosomas pequeños o a los cromosomas sexuales. Por ejemplo la trisomía en el par cromosómico 21 de los humanos, ocasiona el Síndrome de Down. Éstas se denominan monosomías, si falta un cromosoma de una determinas pareja, trisomías, un cromosoma se encuentra por triplicado, tetrasomías, si existen cuatro ejemplares de un cromosoma determinado, etc.

Mutaciones cromosómicas. Provocan cambios en la estructura de los cromosomas. La secuencia de bases nitrogenadas de los genes no está alterada, pero existen cambios en el número de genes o en su disposición lineal en los cromosomas.

1

Juego cromosómico: conjunto formado por un cromosoma de cada tipo.

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La mayoría de los seres pluricelulares son diploides, por lo que normalmente, aunque uno de los cromosomas tenga una mutación, tendrán otro cromosoma normal. Así, cuando estos cromosomas, homólogos, pero no idénticos, se aparean en la meiosis, los cromosomas resultantes adoptan morfologías características que permiten detectar la mutación. Se diferencian dos tipos de mutaciones cromosómicas: o

o

Alteraciones por la existencia de un número incorrecto de genes. Tienen lugar por un fallo en el apareamiento meiótico que puede producir un sobrecruzamiento erróneo, quedando un cromosoma con un fragmento extra y el otro con un déficit. 

Deficiencias o delecciones. Consisten en la pérdida de un segmento cromosómico y, por tanto, de los genes en él contenidos, ya sea en el extremo (deficiencia) o en otro lugar (delección).



Duplicaciones o repeticiones. Aparece un segmento cromosómico más de una vez, en el mismo cromosoma o en otro. Poseen una enorme importancia desde el punto de vista evolutivo.

Alteraciones en el orden de los genes. Se distinguen dos tipos: 

Inversiones. Son segmentos cromosómicos que han girado 180º, con lo que su secuencia queda invertida con respecto a la del resto del cromosoma. Si el fragmento invertido incluye el centrómero, la inversión se denomina pericéntrica, y en caso contrario, paracéntrica.



Translocaciones. Un fragmento cromosómico cambia de posición, trasladándose a otro lugar del mismo cromosoma, a su homólogo o a otro cualquiera. Si la translocación se produce de un cromosoma a otro y de éste al primero se denomina recíproca; si el segmento simplemente pasa a situarse en otro cromosoma se llama transposición.

Agentes mutagénicos.

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Son aquellos agentes físicos, químicos o biológicos que aumentan la tasa de mutación espontánea de una especie. Todos ellos actúan porque dañan el ADN o alteran su estructura. 





Genética

Agentes mutagénicos físicos. Por excelencia son las radiaciones, que se dividen en: 

Radiaciones ionizantes. Son radiaciones de longitud de onda muy corta y, por tanto, muy energéticas, que provocan la ionización de los átomos de las sustancias que atraviesan. Entre estas radiaciones se encuentran los rayos X y rayos γ. Pueden causar mutaciones cromosómicas y mutaciones puntuales.



Radiaciones no ionizantes. Son, fundamentalmente, las radiaciones ultravioleta (UV). Provocan la formación de un enlace covalente entre dos bases pirimidínicas que se hallen contiguas, dando origen a dímeros de citosina o dímeros de timina, originando con ello una mutación génica del tipo de las transiciones.

Agentes mutagénicos químicos. Numerosas sustancias tienen acción mutagénica. Sus efectos suelen ser más retardados. Podemos distinguir: 

Ácido nitroso. Produce la desaminación de las bases nitrogenadas y así, por ejemplo, transforma la citosina en uracilo. Al replicarse el ADN se incorporan bases incorrectas.



Agentes alquilantes. Actúan sobre las bases nitrogenadas añadiendo grupos etilo o metilo, con lo que se altera la replicación del ADN.



Sustancias análogas a las bases nitrogenadas. Pueden sustituir a las bases nitrogenadas del ADN y provocar transiciones. Por ejemplo, el 5-bromouracilo puede incorporarse en lugar de la timina. Provocan errores en la replicación.



Sustancias intercalantes. Algunas sustancias se pueden intercalar entre las bases nitrogenadas de una cadena de ADN, dando origen a inserciones o delecciones de un solo par de bases. El benzopireno, presente en el humo del tabaco, provoca mutaciones al intercalarse entre las dos cadenas del ADN y unirlas covalentemente.

Agentes mutagénicos biológicos. Algunos agentes biológicos aumentan la frecuencia de mutación génica. Destacan entre ellos

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ciertos virus que pueden producir cambios en la expresión de algunos genes y los transposones2.

1.2.3.-

Consecuencias de las mutaciones. 1.2.3.1.- Consecuencias evolutivas. Los cambios producidos en el material genético constituyen el motor de la evolución de las especies. Los principales agentes de variabilidad genética son:  La recombinación genética, resultado del intercambio de fragmentos de ADN entre los cromosomas homólogos que tiene lugar en la profase I de meiosis. Proporciona variabilidad genética debido a que se produce un intercambio de información genética entre cada par de cromosomas homólogos. Así, aparecen nuevas combinaciones de genes paternos y maternos.  Segregación cromosómica. Los cromosomas maternos y paternos se combinan de forma aleatoria en cada gameto. Se van a separar los cromosomas homólogos y las cromátidas, respectivamente, al azar.  Las mutaciones, permiten la aparición de genes que antes no existían, por lo cual las posibilidades biológicas se amplían enormemente. Si el gen mutado proporciona algún beneficio a los individuos que lo llevan, irá sustituyendo paulatinamente al gen original en la población, ya que la proporción de los individuos portadores irá aumentando. Se produce así una evolución molecular que se reflejará en las características biológicas de los individuos. Sin embargo, existen mutaciones que implican una peor adaptación, y sus portadores irán desapareciendo de la población. La evolución se produce de una manera gradual como consecuencia de pequeños cambios que van surgiendo en la población, con lo que el proceso para que aparezca una nueva especie es muy largo. Las mutaciones, aunque muy necesarias, no son suficientes para explicar el proceso evolutivo. 1.2.3.2.- Efectos perjudiciales. No hay que olvidar, que la mayoría de las mutaciones son negativas.

2

Transposones: segmentos móviles de ADN que pueden cambiar de posición, trasladándose a otro lugar distinto dentro del mismo cromosoma o incluso a otro cromosoma.

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El cáncer es causado por un proceso de división celular sin control que provoca una multiplicación rápida y desorganizada de las células que conduce a la destrucción del tejido afectado, e incluso, a la invasión de otros órganos (metástasis). Hoy en día se sabe que existe una notable relación entre determinados cambios en el material genético y la aparición de células cancerosas, ya que con frecuencia se observa en ellas la presencia de alteraciones cromosómicas: delecciones, translocaciones, etc. Además ciertos agentes mutagénicos, virus y productos químicos, también son cancerígenos. El conocimiento de los genes cuyas mutaciones dan origen al cáncer ha sido posible gracias al estudio de los mecanismos que controlan la proliferación de las células tumorales. Estos genes se clasifican en: 

Protooncogenes. Son genes normales presentes en todas las células. Están implicados en los mecanismos de control del crecimiento y de la proliferación celular, siendo capaces de inducir este último proceso. Frecuentemente se encuentran reprimidos. La mutación de uno solo de los dos alelos es suficiente para alterar su función y transformarlo en un oncogén capaz de dar origen a un cáncer.



Genes supresores de tumores. Son de dos tipos: los que controlan negativamente la proliferación celular y los que están implicados en los procesos de diferenciación celular. Se encuentran, frecuentemente, reprimidos.



Genes de reparación del ADN. Son los que tienen como misión impedir la acumulación de mutaciones en el ADN, y deben estar activados. Las mutaciones, como bien se puede comprobar, se encuentran estrechamente relacionadas con las enfermedades hereditarias.

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