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monográfico: tumor de urotelio superior Arch. Esp. Urol., 57, 3 (227-238), 2004

CITOLOGIA DE ORINA EN EL DIAGNOSTICO DEL TUMOR UROTELIAL DEL TRACTO URINARIO SUPERIOR. Pilar González-Peramato, José Antonio Jiménez-Heffernan, Ricardo García-González1 y Ricardo García-Navas2. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario de Guadalajara. Servicio de Anatomía Patológica1. Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid. Servicio Urología2. Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid. España.

Correspondencia

Resumen.- OBJETIVOS: Revisar la utilidad actual de la citología de orina en el diagnóstico del tumor de urotelio superior (TUS) con vistas a un tratamiento endoscópico conservador de estos tumores. METODOS: Revisión de los artículos publicados sobre citología de orina del TUS y evaluación de la eficacia diagnóstica obtenida en las distintas series. Revisión de los criterios diagnósticos citológicos de los tumores uroteliales. RESULTADOS: Desde 1960 hasta 2003 se han publicado 26 series en las que se recogen los resultados del diagnóstico citológico de los tumores uroteliales de uréter y pelvis renal. Los resultados han sido variables, con una exactitud diagnóstica entre el 23 y el 100%. Estas variaciones tan amplias dependen de las técnicas de obtención de las muestras, las técnicas de citopreparación, del tipo de tumor, la experiencia del urólogo y del citopatólogo. La obtención del material citológico selectivamente por visualización directa endoscópica mejo-

Pilar González-Peramato Servicio de Anatomía Patológica Hospital Universitario de Guadalajara c/ Donantes de sangre s/n 19002 Guadalajara (España) [email protected]

ra significativamente la eficacia diagnóstica de la citología en los TUS. CONCLUSIONES: La citología de orina obtenida selectivamente del TUS con ayuda de las técnicas endoscópicas es un método fiable de diagnóstico de las neoplasias de pelvis renal y uréter. En el carcinoma in situ y en las neoplasias uroteliales de alto grado la citología de orina tiene una sensibilidad próxima al 90% y especificidad entre el 98-100%, por ello puede contribuir muy eficazmente en la toma de decisiones terapéuticas. En el diagnóstico de las neoplasias uroteliales de bajo grado, pese a la baja sensibilidad, la citología sigue siendo de utilidad en muestras obtenidas selectivamente mediante cateterismo y aún no ha sido superada por ninguno de los test moleculares de biomarcadores. Palabras clave: Citología de orina. Diagnóstico. Tumor urotelio superior.

Summary.- OBJECTIVES: To review the current usefulness of urinary cytology in the diagnosis of upper urinary tract urothelial tumor in relation to conservative endoscopic treatment. METHODS: Bibliographic review of the published articles about urinary cytology of the upper urinary tract urothelial tumor and evaluation of the diagnostic efficacy obtained in various series. Review of the cytological diagnostic criteria for urothelial tumors. RESULTS: From 1960 to 2003, 26 series collecting results of the cytological diagnosis of urothelial tumors of

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the ureter and renal pelvis have been published. Results have been variable with a diagnostic accuracy between 23 and 100%. Such an ample variation depends on sampling techniques, preparation techniques, type of tumor, and the urologist’s and pathologist’s experience. The collection of the sample by direct endoscopical visualization significantly proves the diagnostic efficacy of cytology for upper urinary tract urothelial tumors. CONCLUSIONS: Urine cytology selectively obtained from the upper urinary tract with endoscopical techniques is a reliable method in the diagnosis of renal pelvis and ureter neoplasias. Urine cytology has a sensitivity close to 90% and specificity between 98-100% for carcinoma in situ and high-grade urothelial neoplasias, so that it can contribute in the therapeutic decision making process in a very effective manner. Despite its low sensitivity, it may be useful in the diagnosis of low grade urothelial neoplasias when samples are selectively obtained by catheterization, and it has not been excelled by any of the biomarkers molecular tests yet.

Keywords: Urine cytology. Diagnosis. Upper urinary tract urothelial tumor.

INTRODUCCIÓN: Aunque la primera descripción de células neoplásicas en orina la realizó Sanders en 1864 (1), fueron Papanicolau y Marshall en 1945 los primeros en reconocer la utilidad de la citología de orina espontánea para el diagnóstico de la neoplasias uroteliales estableciendo los criterios de interpretación (2). Desde entonces y hasta la actualidad, la citología de orina es el principal método de diagnóstico inicial de las neoplasias del tracto urinario superior (TUS) en pacientes sintomáticos, así como el principal método de seguimiento de pacientes con neoplasias uroteliales (3). La citología urinaria también se utiliza para el estudio de poblaciones de alto riesgo expuestas a determinados carcinógenos. Las neoplasias uroteliales del TUS son relativamente infrecuentes, si se comparan con las neoplasias vesicales, representando menos de un 5% de los tumores uroteliales (4,5). Se ha estimado que los tumores de uréter suponen un 1% de las neoplasias del tracto urinario (6) y los tumores de la pelvis un 8% de todos los tumores renales (6,7). Aunque también exis-

ten lesiones benignas, la mayoría de los tumores de pelvis renal y uréter son carcinomas uroteliales -papilares o sólidos-, o carcinomas epidermoides (8), habiéndose descrito también adenocarcinomas. Las neoplasias uroteliales primarias de la pelvis renal y uréter son superponibles morfológicamente a las neoplasias uroteliales vesicales, utilizándose la misma clasificación histológica para ambas localizaciones (912). Si bien la presentación citológica de los tumores de pelvis renal y uréter es superponible a la descrita para los tumores de vejiga, las muestras citológicas procedentes de uréter y pelvis renal son consideradas de difícil interpretación, debido a los siguientes hechos: 1) las células del TUS son ligeramente más pleomórficas que las de vejiga, 2) la presencia de grupos celulares, consecuencia de la instrumentación necesaria para conseguir las muestras y 3) los cambios celulares asociados a inflamación, obstrucción y/o litiasis que con frecuencia tienen los pacientes con patología del TUS (13,14). Actualmente, el desarrollo de la ureteroscopia flexible permite realizar tratamientos quirúrgicos conservadores en casos seleccionados de tumores del TUS de bajo grado y bajo estadio (15-17). Por ello, es imprescindible realizar un correcto diagnóstico preoperatorio del tipo y grado de neoplasia urotelial, con el fin de ayudar en las decisiones terapéuticas. La citología de orina es, sin duda, uno de los métodos más prácticos para el diagnóstico de los tumores del TUS, sobre todo desde que el gran desarrollo endoscópico permite al urólogo obtener muestras diagnósticas bajo visualización directa (18).

Calidad de la orina y Calidad del diagnóstico citólogico La rentabilidad diagnóstica de la citología de orina en tumores del TUS es muy variable, dependiendo de varios factores: el tipo de muestra (orina instrumentada o no), el número de muestras, la patología existente, el grado de diferenciación tumoral, la coexistencia de alteraciones inflamatorias o reactivas como consecuencia de instrumentaciones o tratamientos previos y, por último, aunque no menos importante, de la experiencia del citopatólogo (3) para evaluar las claves diagnósticas.

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Influencia del método de obtención y procesamiento del material Para que la calidad del diagnóstico citológico sea óptima son necesarias dos premisas fundamentales: una adecuada representación de las células de la lesión y una correcta preparación en el laboratorio del material citológico (19). Con respecto a la primera, si la muestra de orina no recoge células neoplásicas, ni los criterios morfológicos ni las técnicas auxiliares, por más sofisticadas que éstas sean, permitirán establecer el diagnóstico de la neoplasia urotelial. El material citológico de las neoplasias del TUS puede recogerse mediante diferentes tipos de muestras de orina: bien durante la micción espontánea o con hidratación, o bien orina recolectada selectivamente mediante maniobras de instrumentación por cateterización ureteral, en ocasiones asociadas a aspirado, lavado o

FIGURA 1. Orina procedente de lavado ureteral. Presencia de células uroteliales normales de tamaño variable, desde superficiales grandes a basales pequeñas. Los contornos citoplasmáticos son redondeados y bien definidos. El núcleo es central y de cromatina fina y uniforme.

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cepillado. En este sentido, el desarrollo de las técnicas endoscópicas en los últimos años permite al urólogo la visualización directa de la lesión y por tanto una recogida de material de las lesiones del TUS mucho más selectiva (3, 8). La preparación técnica de la orina ha de ser impecable, ya que una buena citopreparación es un factor crucial en la adecuada evaluación de las muestras citológicas. De hecho, las células descamadas en la orina degeneran rápidamente, debido a que están sometidas a un medio no isotónico, con bajo pH, alto contenido de urea y otros componentes orgánicos. Por ello, es muy importante que las muestras de citología urinaria sean enviadas rápidamente al laboratorio (preferiblemente en fresco, y antes de dos horas). Si ello no es posible, se puede conservar en frigorífico unas horas o prefijar la orina en alcohol etílico al 50%, sin embargo, la fijación produce picnosis nuclear y menor adherencia de las células al portaobjetos. En el caso de micción espontánea -al igual que en las neoplasias de vejiga-, se desechará la primera orina de la mañana, ya que contiene células sometidas durante demasiado tiempo al efecto ambiental deletéreo de la orina. En general, las muestras de orina son poco celulares, por ello, una vez obtenido el material debe ser sometido a técnicas de concentración celular como centrifugado, citocentrifugado, técnicas de filtrado con membrana Nucleopore o Millipore®, o con técnicas monocapa (ThinPrep), aunque éstas últimas con resultados poco alentadores (20). Sin embargo, las muestras procedentes de uréter o de pelvis renal obtenidas mediante instrumentación o cateterización suelen ser más celulares y tener una celularidad mejor conservada que las muestras de micción espontánea (3). Las muestras obtenidas por instrumentación presentan una variabilidad celular más evidente, con más cambios reactivos, así como mayor presencia de grupos celulares originados por descamación de pequeños fragmentos de mucosa urotelial arrastrados por el líquido de lavado, la sonda, el ureteroscopio o el cepillo (19). La presencia de estos grupos celulares dependerá también del tipo de procesamiento de la muestra con centrifugado o con membrana. Es necesario tener muy en cuenta esta circunstancia que puede ser fuente de importantes problemas diagnósticos al malinterpretar estos grupos originados por la instrumentación como fragmentos papilares procedentes de una neoplasia (21).

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embargo, el aspecto citológico es polimorfo: células uroteliales de variable tamaño (reflejo de su procedencia del estrato superficial -células grandes “en paraguas o umbrella”-, del estrato intermedio y del profundo del urotelio). Las células uroteliales normales tienen contorno redondo o poligonal, citoplasma de bordes bien definidos, su núcleo es central, redondo y la cromatina es fina y uniforme (Figura 1). Este diagnóstico incluye también la presencia de células uroteliales reactivas que son células tamaño aumentado, pero con conservación de la relación núcleo/citoplasma, núcleo de cromatina uniforme pálido, vesicular, y a veces múltiples. Es muy característico la presencia de varios nucléolos (Figura 2).

FIGURA 2. Orina obtenida por lavado ureteral. Presencia de numerosas células uroteliales aisladas y formando grupos. Muestran frecuentes cambios reactivos, con bi y multinucleaciones y aumento del tamaños nuclear, pero manteniendo cromatina fina.

Terminología diagnóstica en el informe citológico La terminología diagnóstica reflejada en los informes citológicos varía ligeramente, según los diferentes autores, siendo los diagnósticos citológicos más habituales los siguientes. •Citología Insatisfactoria: Muestra que no es apta para diagnóstico, debido a escasa celularidad, abundante inflamación, mala conservación celular o citopreparación inadecuada o muy retrasada. Estas células degeneradas o artefactadas pueden confundirse con células neoplásicas, ya que pueden presentar cariomegalia, picnosis nuclear, prominente nucléolo e irregularidades de la carioteca. (22). •Citología negativa para células malignas o dentro de límites normales. Las muestras contienen células uroteliales, aisladas o en grupos, que no tienen alteraciones nucleares; sin

•Grupos uroteliales no atípicos: Esta es una categoría diagnóstica utilizada por algunos autores para reflejar la presencia en orina espontánea de una descamación de grupos celulares sin atipia en número mayor de lo esperado. La presencia de presencia de grupos uroteliales no atípicos puede sugerir la presencia de un tumor de bajo grado (21), no obstante, grupos uroteliales no atípicos también pueden observarse en cambios reactivos secundarios a inflamación, litiasis y efectos de tratamientos (19). Además, estos grupos celulares se encuentran también presentes en orina instrumentada (pielografía intravenosa y cateretización), debido al arrastre por la instrumentación. En estos casos, la integración del diagnóstico citológico con la información clínica de historia de litiasis o instrumentaciones y la imagen radiológica o endoscópica es imprescindible para la correcta filiación del proceso. •Citología atípica: Se utiliza este diagnóstico cuando las células uroteliales muestran aumento del tamaño nuclear pero con hipercromasia mínima o ausente. Este diagnóstico debe considerarse como inespecífico, ya que la atipia puede estar causada por tumores, litiasis, infecciones o instrumentaciones previas (18). •Citología sospechosa o sugestiva de malignidad: Este diagnóstico implica que los hallazgos citológicos son equívocos, las células neoplásicas están mal conservadas o son demasiado escasas para establecer un diagnóstico concluyente de malignidad. •Positiva para células malignas o citología neoplásica: Existen cambios concluyentes de maligni-

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dad: generalmente son muestras con mucha celularidad, las células se disponen sueltas o en grupos y presentan una marcada variación en su forma y tamaño, con una relación núcleo/citoplasma muy aumentada a favor del núcleo. Los criterios citológicos más importantes de malignidad se estudian en el núcleo, siendo las alteraciones morfológicas tanto más importantes cuanto mayor sea el grado del tumor. El núcleo de las células uroteliales neoplásicas es irregular, pleomórfico, marcadamente hipercromático y con un patrón de cromatina claramente irregular, con zonas de aclaramiento y otras gruesamente granulares. La membrana nuclear tienen un contorno irregular con pliegues o hendiduras y los nucléolos generalmente son grandes, múltiples e irregulares. (23) (Figura 3). La mayor parte de estos diagnósticos corresponden a tumores uroteliales de alto grado: G II y G III de la clasificación de la OMS 1973 y de alto grado de la clasificación de la OMS/ISUP 1998 y OMS 1999 (11,12).

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Exactitud diagnóstica de la citología de orina en el diagnóstico de tumores del TUS La eficacia de la citología exfoliativa de orina en el diagnóstico de las neoplasias uroteliales del TUS varía ampliamente según los diferentes autores, aunque son relativamente escasas las series que han estudiado la eficacia diagnóstica de la citología de orina referida al estudio del TUS. En la Tabla I se recoge un resumen de los resultados publicados, con respecto al diagnóstico citológico de tumores uroteliales de uréter y pelvis renal utilizando diferentes métodos. La exactitud diagnóstica, definida como el porcentaje de diagnósticos correctos, tanto positivos como negativos, ha variado en los diferentes estudios publicados del 23 al 100% (15,16,18,24-45), lo que se debe a diferentes factores, como las variaciones en las técnicas de obtención de las muestras, las técnicas de citopreparación, la terminología y los criterios diagnósticos utilizados, la subjetividad de interpretación y la

FIGURA 3. Células uroteliales neoplásicas. b) Orina de lavado ureteral. Grupo de células de un a) Orina de micción espontánea. Célula urotelial maligcarcinoma urotelial de alto grado con todos los criterios na aislada rodeada de células uroteliales con cambios de malignidad. reactivos. La célula neoplásica muestra hipercromatismo y cromatina irregular.

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experiencia de citopatólogo (46). La mayor eficacia diagnóstica se consigue combinando la inspección visual directa endoscópica con los estudios citológicos (16,17,47). Los métodos de recogida y el rigor en el procesamiento del material citológico son uno de los factores que más contribuyen a las grandes variaciones en la eficacia del diagnóstico citológico de las neoplasias del TUS (15,48). Así, la citología exfoliativa de pelvis y uréter por orina espontánea detectaría el 2392% de los tumores (26,29), si bien la mayoría de los autores refieren cifras alrededor del 60% (15,28,32,33,37,47); mientras que, la evaluación de muestras de orina obtenidas por cateterización ureteral tendría una eficacia diagnóstica muy superior: 77% (30) a 100% (15). El lavado ureteral identifica el 8597% de los casos de carcinoma urotelial (34,41). La eficacia diagnóstica del material obtenido por cepilla-

do es muy alta (31,49-51), oscilando del 72 al 100% (8,35,42,52). En definitiva, la mayor eficacia diagnóstica de la citología del lavado y cepillado del TUS pone de manifiesto la importancia de la obtención selectiva del material que, a la vez que más representativo de la lesión, contiene células mucho mejor conservadas que las que se encuentran descamadas en la orina espontánea (31). Además, el lavado tiene la ventaja adicional de incluir un área de muestreo más amplia, incluyendo zonas tan poco accesibles como los cálices renales; pero, con todo, el lavado y el cepillado pueden ser métodos complementarios (46). El procesamiento de bloques celulares, cuando existen fragmentos visibles, además de una alta eficacia diagnóstica (97%), permite graduar los tumores -cotejando criterios citológicos y arquitecturales- (43) y un mayor número de diagnósticos de tumores de bajo grado (53,54).

FIGURA 4. Grupos de células uroteliales de orina cateterizada. a) Grupo celular benigno de contorno redondeado y bordes lisos y regulares formado por células uroteliales reactivas. El borde del grupo está rodeado de un ribete de células superficiales formando el denominado “collarete citoplasmático”.

b) Grupo de células uroteliales neoplásicas con borde irregular y disgregación celular periférica. Las células muestran atipia y superposición nuclear.

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Sensibilidad: La citología urinaria del TUS, al igual que la citología urinaria de vejiga, característicamente falla al identificar los tumores de bajo grado. Por ello, el diagnóstico citológico de las neoplasias uroteliales de bajo grado es muy relevante. Estas neoplasias están revestidas por células uroteliales muy semejantes a las células uroteliales normales, (9,11,12), siendo su atipia citológica mínima o ausente, lo que dificulta o imposibilita el diagnóstico citológico correcto de malignidad (18); además, las células neoplásicas exfoliadas de los tumores de bajo grado pueden confundirse con las alteraciones producidas en las células

uroteliales por procesos inflamatorios o irritativos. Debido a esto, la sensibilidad de la citología de orina de estos tumores de bajo grado es baja, y la tasa de falsos negativos es alta (16,32,37,55). Las neoplasias papilares de bajo grado muestran grupos tridimensionales de células uroteliales uniformes, sin pleomorfismo, con hipercromasia mínima o ausente, siendo infrecuentes las mitosis; es más, en muchos grupos es muy difícil determinar si son verdaderas estructuras papilares o grupos de células uroteliales normales artefactados por la citocentrifugación (21), lo

TABLA I. Resumen de la eficacia diagnóstica de las neoplasias del tracto urinario superior. Autor (Año)

Localización

Método

Accuracy

Powder (1960)24 Naib (1961)25 Newman (1967)26 Grace (1969)27 Sarnacki (1971)28

Pelvis, uréter Pelvis Pelvis, uréter Pelvis Pelvis Ureter Pelvis Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis Uréter Pelvis, uréter

Orina cateterizada Orina cateterizada Orina espontánea No especificado Irrigación Irrigación Orina espontánea Orina cateterizada Cepillado Orina espontánea O. espont.+ cateteriz. Lavado Cepillado No especificado O. espontánea Orina espontánea O. espontánea O. cateterizada No especificado Cepillado O. espontánea O. espontánea Lavado, cepillado, aspiración O. espontánea Lavado Cepillado Espontánea/cateteriz. Cepillado O. espontánea O. cateterizada Lavado

9/10 (90%) 34/37 (92%) 11/12 (92%) 5/15 (33%) 13/22 (59%) 7/10 (70%) 3/13 (23%) 10/13 (77%) 20/20 (100%) 26/40 (65%) 52/100 (52%) 85/90 (94%) 16/21 (78%) 37/86 (43%) 36/54 (67%) 20/34 (59%) 6/10 (60%) 9/9 (100%) 17/43 (40%) 40/45 (89%) 60/62 (98%)

Haleem (1972)29 Cullen (1972)30 Bibbo (1974)31 Eriksson (1976)32 Zincke (1976)33 Leistenschneider (1980)34 Blute (1981)35 Boccon (1982)36 Highman (1986)37 Bagley (1987)38 Seldenjick (1987)15 Blute (1989)16 Sheline (1989)39 Chow (1994)40 Bian (1995)18 Raica (1995)41 Zaman (1996)42 Dodd (1997)8 Keely (1997)43 Potts (1997)44 Skolarikos (2003)45

Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter Pelvis, uréter

25/34 (73%) 32/34 (94%) 24/24 (100%) 34 /42 (81%) 147/153 (96%) 19/48 (40%)

Sensibilidad 88% 87% 43% 35% 91% 59% 35% 94% 76% 97% 48% 72% 94% 48% -

Especificidad

95%

100%

82%

88%

100% 97% 97% 80% 94% 98%

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que puede llevar a un diagnóstico falso positivo, debido a una mala interpretación de estos agregados papilares. De hecho, la única forma segura de identificar un microfragmento como procedente de una neoplasia papilar es observar el eje conectivo vascular central rodeado de células uroteliales que define el grupo como estructura papilar, lo que, en ocasiones, es más evidente en bloques celulares (43). Sin embargo, un buen criterio para diferenciar las neoplasias papilares de bajo grado de los grupos de urotelio normal es la falta de maduración superficial, es decir, la ausencia de células superficiales (“umbrella cells”) en el borde de los fragmentos papilares neoplásicos, aunque desgraciadamente este hallazgo no se encuentra en todas las neoplasias de bajo grado (18). La presencia de un “collarete citoplasmático” más oscuro en la superficie de los grupos celulares se ha esgrimido como un criterio específico que apoya la naturaleza benigna o reactiva de un grupo celular (46), aunque algunos autores no lo encuentran siempre presente en grupos benignos (56,57) (Figura 4a). Estudios inmunohistoquímicos recientes con uroplaquinas han confirmado que la presencia de este “collar citoplasmático” de células superficiales es un buen criterio para establecer la benignidad de un grupo celular, aumentando la sensibilidad en detección de neoplasias de bajo grado en cepillados ureterales hasta el 100% (58). Las neoplasias uroteliales de bajo grado presentan además otros detalles citológicos: fondo limpio, aspecto monótono de las células sueltas -que se encuentran alrededor de los grupos, sin la mezcla normal de células uroteliales grandes y pequeñas -, grupos celulares poco cohesivos, borde irregular de los grupos papilares y citoplasma homogéneo. Con respecto a los cambios nucleares se describe: superposición nuclear, núcleo excéntrico con aumento del tamaño nuclear y de la relación núcleo/citoplasma, ligero hipercromatismo, cromatina finamente granular, irregularidad de la membrana nuclear y ausencia de nucléolo prominente (Figura 4b) (42,55-57,59,60).

Especificidad: La especificidad reflejada en las diferentes series de estudios citológicos del TUS es alta, oscilando entre 80% y 100% (Tabla I), siendo escasos los falsos positivos. La valoración de un único criterio de malignidad puede incrementar el peligro de diagnosticar un falso positivo (37,61). Es necesario la utilización de varios criterios de malignidad antes de emitir un diagnostico de positividad, así, la hipercro-

masia se acompaña casi invariablemente de alteraciones en el patrón cromatínico y el agrandamiento nuclear de alteraciones en la relación núcleo/ citoplasma. Potts (44) obtiene una alta especificidad en el diagnóstico de tumores de alto grado combinando tres criterios diagnósticos: superposición nuclear, aumento de la relación núcleo citoplasma y variabilidad nuclear. Es de singular relevancia el diagnóstico de una citología neoplásica en ausencia de lesión endoscópica, puesto que, en principio, podría considerarse como un diagnóstico citológico de falso positivo, pero esta situación debe hacer considerar muy seriamente la posibilidad de un carcinoma in situ, sobretodo si se tiene presente que la mucosa urotelial adyacente a las neoplasias uroteliales frecuentemente muestra una displasia o un carcinoma in situ (62). En definitiva, ante una discrepancia entre los diagnósticos histológicos y los citológicos, será necesaria una correlación cuidadosa entre los hallazgos radiológicos, endoscópicos y los patológicos antes de emitir el diagnóstico citológico, con el fin de evitar un falso positivo (18,63).

Carcinoma in situ: Un aspecto muy importante del carcinoma in situ, es que la principal fuente del carcinoma invasor no son las lesiones papilares, sino las lesiones neoplásicas planas asociadas. En estas lesiones neoplásicas planas la citología es un procedimiento diagnóstico de inestimable ayuda, ya que la representa la situación opuesta de las lesiones papilares de bajo grado. Desde el punto de vista clínico, los datos endoscópicos y radiológicos son poco concluyentes, mientras que el cuadro citológico de malignidad es muy evidente; es más, la citología de orina es, junto con la biopsia abierta, el único medio de diagnóstico de carcinoma in situ del TUS, especialmente en casos en los que la pielografía intravenosa, pielografía retrógrada o ureteroscopia no muestran alteraciones neoplásicas asociadas (15,64). En casos de CIS la orina espontánea contiene abundantes células neoplásicas descamadas sobre un fondo limpio (55,65-67), siendo su eficacia diagnóstica superior al material obtenido por cepillado; este menor rendimiento del cepillado probablemente se deba a una escasa visualización endoscópica de la mucosa ureteral o de pelvis renal afectada por carcinoma in situ (8). La citología urinaria es, por tanto, una herramienta diagnóstica muy eficaz en el carcinoma in situ y en las neoplasias uroteliales de alto grado (54), con sensibilidad próxima al 90% y especificidad entre 98-100%.

CITOLOGIA DE ORINA EN EL DIAGNOSTICO DEL TUMOR UROTELIAL DEL TRACTO URINARIO SUPERIOR.

Limitaciones del diagnóstico citológico. Además de las limitaciones ya comentadas en otros apartados cabe mencionar dos condiciones en las que es diagnóstico no puede establecerse por citología urinaria. •Papiloma. Este diagnóstico no puede establecerse con criterios citológicos ya que por definición las células uroteliales que revisten a los ejes conectivovasculares en los papilomas deben ser citológicamente normales (11). •La Presencia de invasión no puede establecerse en base a criterios citológicos, en ningún tipo de muestra. Este diagnóstico deberá establecerlo el estudio histológico. Diagnóstico citológico de las neoplasias uroteliales en el contexto de la clasificación de las neoplasias uroteliales de 1998 (OMS/ISUP) y 1999 (OMS). La propuesta de nueva clasificación de las neoplasias uroteliales (11,12) ha tenido una aceptación variable y aún hoy es objeto de controversia. Con respecto a su impacto en la correlación cito-histológica de los diagnósticos de las neoplasias uroteliales, el efecto ha sido el contrario a lo esperado, ya que esta clasificación no aumenta la sensibilidad de la citología de orina en el diagnóstico de detección de neoplasias uroteliales de bajo grado (68). Asimismo, tampoco aumenta la especificidad entre el diagnóstico de una neoplasia papilar de bajo potencial de malignidad y un carcinoma urotelial de bajo grado (69). En nuestro conocimiento no existen estudios de las nuevas clasificaciones centrados en las neoplasias del TUS. Nuevos biomarcadores en el diagnóstico de las neoplasias del TUS En los últimos años se han desarrollado una serie de técnicas moleculares que pudieran ser de gran ayuda si claramente se demuestra que aumentan la sensibilidad del diagnóstico de las neoplasias uroteliales de bajo grado. Entre estos métodos se incluyen biomarcadores como: expresión de antígeno X de Lewis emparentado con los antígenos de grupo ABO (70), expresión del antígeno tumoral de vejiga (Test BTA, BTA-Stat, BTA-TRAK) (71-74), determinación de proteínas de la matriz nuclear (NMP) específicas de tumor (NMP-22, BLCA-4) (75,76), productos de degradación de fibrina/fibrinógeno (FDP), ácido hialurónico y hialuronidasa asociados a tumor (Test HA-Haase), INMUNOCYTTM, DD23 (77), factores de crecimiento, moléculas de adhesión, reguladores del ciclo celular (p53,

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ki67, ...), telomerasa, además de marcadores genéticos moleculares (78), aneuploidía de ADN. Estos biomarcadores tratan de poner de manifiesto estructuras antigénicas por las cuales las células tumorales puedan ser diferenciadas de las células uroteliales no neoplásicas. Estas técnicas ofrecen la ventaja potencial de aumentar la sensibilidad en la detección de neoplasias incipientes de bajo grado, pero la mayoría están limitadas por una menor especificidad con respecto a la citología de orina (3), ya que ninguno de los anticuerpos monoclonales desarrollados hasta la fecha ha demostrado ser “tumor específico” antes bién en algunos casos lo expresan hasta el 51% de las muestras de urotelio reactivo (79). La mayor parte de los estudios con estas técnicas se refieren a neoplasias vesicales, en las que estos nuevos marcadores pueden aportar ciertas ventajas (80), siendo escasos los trabajos que valoran su eficacia en neoplasias del TUS. Por ello, su utilidad en la evaluación de las recidivas de los TUS es objeto de debate (54). En los tumores del TUS, Zimmerman y cols (81) aplicaron el test Bard-BTA en muestras citológicas recogidas por ureteroscopio y obtuvieron una sensibilidad del 65% y una especificidad del 40% comparada con los diagnósticos citológicos. Lodde y cols (82) refieren una mayor sensibilidad del Inmunocyt con respecto a la citología para detección de tumores del tracto superior estudiando lavados ureterales (91% vs 82%) y orina espontánea (75 vs 50%). Este estudio sólo incluye 2 casos de neoplasias GI, por lo que es prematuro considerar una mayor sensibilidad del Inmunocyt en la detección de las neoplasias uroteliales de bajo grado en las que la citología tiene mayores dificultades diagnósticas.

Resumen y conclusiones La citología de orina, sobre todo la obtenida selectivamente del TUS, con ayuda de técnicas endoscópicas y visualización directa es un método diagnóstico adecuado y fiable de las neoplasias uroteliales de pelvis renal y uréter. Para conseguir resultados precisos es necesaria una estrecha correlación clínica, radiológica, endoscópica y citológica. Otros factores importantes para aumentar al máximo la sensibilidad y la especificidad de los diagnósticos citológicos son la experiencia del urólogo para obtener las muestras más representativas, el adecuado procesamiento de las muestras en el laboratorio y la experiencia del citopatólogo en la interpretación de los hallazgos citológicos. En el carcinoma in situ y en las neoplasias uroteliales de

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P. González-Peramato, J. A. Jiménez-Heffernan, R. García-González y cols.

alto grado de TUS la citología de orina alcanza su mejor rendimiento diagnóstico, con una sensibilidad próxima al 90% y especificidad entre 98-100%. En el diagnóstico de las neoplasias de TUS de bajo grado, pese a la baja sensibilidad, la citología sigue siendo de gran utilidad en muestras obtenidas selectivamente mediante cateterismo, es más, aún no ha sido superada por ninguno de los test moleculares de biomarcadores.

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