Rev. P s i q u i a t r í a F a c . IVted. B a r n a . , 2 1 , 7 , 1 9 7 - 2 0 4

(1994)

Traducción del original publicado en BMsh

Journal

of Psychiatry, 161: 665-670, 1992

Clomipramina frente a fenelzina en el trastorno obsesivo-compulsivo Un estudio clínico controlado J. Vallejo:

J. Olivares**

T. Marcos**

A. Bulbena***

y J. M. Menchón*

.

RESUMEN Un estudio clínico doble ciego con clomipramina con trastorno obsesivo-compulsivo según el DSM-lll. El mas (a partir de la 5f semana) fueron 225 mg/día para (12 pacientes); 4 pacientes abandonaron. Los síntomas pero no fiubo diferencia significativa entre ambos. Los Palabras

clave:

Trastorno

obsesivo-compulsivo,

frente a fenelzina fue llevado a cabo en 30 pacientes período de estudio fue de 12 semanas, y las dosis máxiclomipramina (14 pacientes) y 75 mg/día para fenelzina obsesivos mejoraron significativamente en los dos grupos, síntomas depresivos mejoraron antes que los obsesivos. estudio

doble

ciego,

clomipramina,

fenelzina.

SUMMARY A double-blind clinical trial of clomipramine versus ptienelzine was carried out on 30 patients suffering from DSM-lll obsessive-compulsive disorder The study period was 12 weeks, and the máximum doses used (from the fifth week on) were 2225 mg/day for clomipramine (14 patients) and 75 mg/day for phenelzine (12 patients (12 patients); four patients dropped out. Obsessive symptoms improved significantly in both drug groups, but there was no significant difference between groups. Depressive symptoms improved before obsessive enes. Key

words:

Obsessive-compulsive

disorder,

double-blind

INTRODUCCION El tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) ha consistido e n diferentes estrategias terapéuticas, d e s d e el psicoanálisis hasta la psicocirugía, incluyendo t o d o el a b a n i c o d e f á r m a c o s psicotropos. En varios estudios controlados (Montgomery, 1980; Thoren et al., 1980; Insel et al., 1983; Flamant et al., 1985; Mavissakalian et al., 1985), los antidepresivos, y err particular la c l o m i p r a m i n a , h a n p r o b a d o su eficacia en c o m p a r a c i ó n c o n el placebo. Por tanto, se h a sugerido u n a acción antiobsesiva específica d e la clomipramina, reforzada por su superioridad frente a amitriptilina (Ananth et al., 1979), nortriptilina (Thoren et al., 1980), imipramina (Volavska et al., 1985), desipra-

* Hospital Princeps d'Espanya, Bellvitge. ** Hospital Clínic, Barcelona. * " Hospital del Mar, Barcelona.

study, clomipramine,

phenelzine.

m i n a (Insel et al., 1985; Zohar e Insel, 1987), y zimelid i n a (Insel et al., 1985), a pesar d e q u e otros estudios c o n d e s i p r a m i n a (Rapoport et al., 1980), imipramina (Mavissakalian y Michelson, 1983), y mianserina (Jaskari, 1980) n o han c o n f i r m a d o estas diferencias. Marks et al. (1980, 1988) sugieren q u e la eficacia antiobsesiva d e la c l o m i p r a m i n a a u m e n t a al coexistir u n estado depresivo, mientras q u e otros autores lo discuten (Ananth et al., 1979; Montgomery, 1980; Thoren et al., 1980; Insel et al., 1983; Flamant et al., 1985; Mavissakalian et al., 1985; Volavska et al., 1985; Zohar e Insel, 1987). D e s d e la c o m u n i c a c i ó n inicial d e Joel e n 1959, los inhibidores d e la m o n o a m i n o o x i d a s a (IMAO) se h a n utilizado para tratar el TOC. Estos antidepresivos h a n d e s p e r t a d o u n renovado interés p o r sus b u e n o s result a d o s para la tranilcipromina (Jenike, 1981; Swinson, 1984), nialamida (Rihmer et al., 1982), y fenelzina (Is197

C l o m i p r a m i n a f r e n t e a f e n e l z i n a e n el t r a s t o r n o

berg, 1981; Jenike et al., 1983), tanto en estudios d e un solo caso c o m o en p e q u e ñ a s muestras d e pacientes. A d e m á s , Insel et al (1983) e n c o n t r a r o n q u e la clom i p r a m i n a era mejor q u e la clorgilina en un estudio d o b l e c i e g o c r u z a d o r a n d o m i z a d o c o n 13 pacientes, si bien algunos d e los sujetos respondieron a los IMAO. Creímos a p r o p i a d o evaluar la eficacia clínica d e la IMAO fenelzina en u n a c o m p a r a c i ó n d o b l e c i e g a c o n clomipramina, un tratamiento estándar del TOC. A d e más, p r o c e d i m o s a investigar si la efectividad antiobsesiva d e estas d r o g a s q u e d a d e t e r m i n a d a por el nivel inicial d e depresión.

METODO El g r u p o final c o m p r e n d í a 3 0 pacientes ambulatorios q u e reunían criterios diagnósticos DSM-lll (1980), referidos a u n a clínica psiquiátrica universitaria d e s d e centros d e atención primaria. A d e m á s d e los criterios d e inclusión DSM-lll, la entrada e n el estudio requería u n a duración del trastorno d e m á s d e 2 a ñ o s y que, d e haber depresión, ésta hubiese e m p e z a d o 6 m e s e s d e s p u é s del TOC. Este último requisito excluía cualquier patología secundaria a trastornos depresivos (depresión anancástica). Otros criterios d e selección fueron los siguientes: 18-65 años d e e d a d , exclusión d e gestantes o m a d r e s lactantes, ausencia d e patología cerebral o r g á n i c a , ausencia d e trastorno físico grave, y no historia d e psicosis u otros trastornos (sociopatía, histeria, a b u s o d e alcohol o drogas) q u e p u d i e r a confundir fácilmente el diagnóstico o interferir e n la interpretación d e la respuesta terapéutica. Por tales requisitos, 12 d e los 42 pacientes inicialmente referidos no p u d i e r o n entrar e n el estudio. Las razones d e exclusión f u e r o n : gestación (1 paciente), e d a d inferior a 18 a ñ o s (1 paciente), psicopatía (1 paciente), esquizofrenia (1 paciente), histeria (2 pacientes), d e p r e s i ó n anancástica (3 pacientes), y objección a firmar el consentimiento i n f o r m a d o (3 pacientes). Los 3 0 pacientes c o m p l e t a r o n un d o d e d o s s e m a n a s durante el q u e bo. Durante los d o s últimos días d e llevaron a c a b o tests psicométricos boratorio.

período d e lavarecibieron placed i c h o período se y p r u e b a s d e la-

Los pacientes fueron luego asignados aleatoriamente a c l o m i p r a m i n a o a fenelzina. Los f á r m a c o s f u e r o n a d ministrados c o n las siguientes dosis: primera y s e g u n d a s e m a n a , c l o m i p r a m i n a 75 m g / d í a o fenelzina 4 5 mg/día; tercera y cuarta s e m a n a , c l o m i p r a m i n a 150 mg/día o fenelzina 6 0 mg/día; d e la quinta s e m a n a a la doce, c l o m i p r a m i n a 2 2 5 m g / d í a o fenelzina 75 mg/día (las dosis m á x i m a s usadas). Los m e d i c a m e n tos fueron administrados en cápsulas similares. Todos 198

obsesivo-compulsivo

los pacientes g u a r d a r o n la dieta a p r o p i a d a para recibir IMAO. U n o d e los autores (J. O.) verificaba d o s veces al m e s q u e los pacientes hicieran los tests, cumplieran c o n la m e d i c a c i ó n , y q u e subieran la dosis en las dos s e m a n a s siguientes. Se llevaron a c a b o entrevistas con los familiares para asegurar el c u m p l i m i e n t o con la m e d i c a c i ó n . Así, al final del ensayo d e 12 semanas, t o d o s los pacientes se habían sometido a 6 visitas de revisión, a d e m á s d e la visita d e partida. N o se verificó la c e g u e r a d e los asesores. J u n t o a la historia m é d i c a , la exploración física, los tests rutinarios d e laboratorio, y un electrocardiograma, se administraron los siguientes cuestionarios y análisis d e laboratorio durante la exploración d e partida. El Lynfieid Obsessional-Compulsive Inventory (LOCI) o Inventario Obsesivo-Compulsivo d e Lynfieid, una versión m o d i f i c a d a del Obsessional Inventory d e Leyton. La p u n t u a c i ó n en esta escala d e 20 ítems va de 20 a 100 (Alien y Tune, 1975). La Obsessive-Compulsive Interview Checkiist (OCIO) o Lista d e C o m p r o b a c i ó n para Entrevista c o n Paciente Obsesivo-Compulsivo, u n a versión modificada de la escala original c o n 6 6 ítems (Philpott, 1975). Evalúa actividades; la c o m p u l s i ó n p u n t ú a d e O a 3 y la punt u a c i ó n total oscila entre O y 198. El Maudsley Obsessive-Compulsive Inventory (MOCI) o Inventario Obsesivo-Compulsivo d e Maudsley (Rachm a n y H o d g s o n , 1980), en su versión definitiva de 3 0 ítems y c o n u n a p u n t u a c i ó n m á x i m a d e 3 0 El Inventario d e la Personalidad Obsesiva d e Vallejo (VOPI e n sigla inglesa). D i s e ñ a d o por u n o d e los autores (J. V ) , este cuestionario d e 31 ítems m i d e rasgos obsesivos d e la personalidad, y tiene u n a puntuación máxima de 31. La Global Evaluation Scale (GES) o Escala de Evaluación G l o b a l . El paciente p u n t ú a su condición clínic a d e O a 10. La p u n t u a c i ó n O se asigna a que el sujeto declara su estado clínico c o m o el peor posible, mientras q u e 10 c o r r e s p o n d e a recuperación total. La Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD) o Escala d e Puntuación d e Hamilton para la Depresión. Es u n a escala d e 21 ítems c u y a p u n t u a c i ó n va de O a 6 5 (Hamilton, 1960). La Hamilton Rating Scale for Anxiety (HRSA) o Escala d e Puntuación d e Hamilton para la Ansiedad. Es u n a escala d e 14 ítems c u y a p u n t u a c i ó n va de O a 5 6 (Hamilton, 1959). El Eysenck Personality Inventory (Inventario de la Personalidad d e Eysenck), f o r m a B (EPI-B). Evalúa dimensiones d e neuroticismo (EPI-N) y extraversión (EPI-E), c o n p u n t u a c i o n e s q u e van d e O a 25 (Eysenck y Eysenck, 1964). .

C l o m i p r a m i n a f r e n t e a f e n e l z i n a e n el t r a s t o r n o

La escala d e Lowenthal-Haven-Kaplan (LHK). C o n 11 ítems q u e m i d e n la red social. Sólo 6 ítems p u n túan. Puntuaciones d e 6-12 c o r r e s p o n d e n a soporte social alto, 13-18 a soporte social medio, y 19-24 a soporte social bajo (Lowenthal y Hven, 1986). La escala d e Medalie-Goldbourt (MGS). De 4 ítems, mide dificultades d e pareja (Medalie y Goldbourt, 1976). La puntuación m í n i m a es 4 y la m á x i m a 16. El soporte social es alto c u a n d o la puntuación es 4-8, m e d i a cuando es 9-12, y baja c u a n d o es 13-16. La Life Experience Survey (LES) o Revisión d e Experiencias Vitales. Este cuestionario d e 4 6 ítems evalúa acontecimientos vitales (Sarason, 1978). El presente estudio sólo midió presencia o ausencia d e acontecimientos vitales d u rante el año anterior al inicio del trastorno. El cortisol d e partida y el cortisol post-dexametasona fueron analizados por radioinmunoensayo. El cortisol post-dexametasona se determinó s i g u i e n d o la técnica de Carroll et al. (1981), q u e establece u n p u n t o d e corte para no supresión d e 5 /¿g/dl. Los LOCI, VOPI y EPI fueron administrados al comienzo y al final del estudio. Los OCIO, M O C I , GES, HRSD y HRSA fueron administrados c a d a d o s semanas (es decir, siete veces en total). Los L H K , M G S , LES, y los niveles d e cortisol d e partida y postdexametasona fueron m e d i d o s sólo e n línea d e partida.

ANALISIS ESTADISTICO Este estudio se diseñó para evaluar: (a) la efectividad global del tratamiento antidepresivo en T O C ; (b) la eficacia individual d e la c l o m i p r a m i n a y la fenelzina; (c) la efectividad relativa d e a m b a s d r o g a s ; (d) la relación entre la eficacia antiobsesiva del tratamiento y la depresión inicial, y los c a m b i o s e n el c o m p o n e n t e depresivo en el transcurso del tratamiento; y (e) los índices predictivos d e la respuesta f a r m a c o l ó g i c a . La h o m o g e n e i d a d d e a m b o s g r u p o s fue evaluada mediante análisis d e la x"" Y el test exacto d e Fisher para variables cualitativas, así c o m o el test d e la U de Mann-Whitney para datos cuantitativos. Para la c o m p a r a c i ó n d e la efectividad global d e la medicación antidepresiva se aplicó el test d e Wilcoxon. Para c o m p a r a c i o n e s entre g r u p o s se usó el test de la f; se usaron tests no paramétricos (Mann-Whitney en el caso d e g r u p o s i m p a r e s y Wilcoxon e n g r u p o s pares) para variables q u e no estaban n o r m a l m e n t e distribuidas. Para medir el c a m b i o se utilizaron porcentajes (valores índice m e n o s valores finales, dividido por valores índice y multiplicado por 100) en variables cuantitativas. Las relaciones entre eficacia antiobsesiva del tratamiento y depresión inicial y c a m b i o s en el c o m p o n e n te depresivo a lo largo del tratamiento, y los índices

obsesivo-compulsivo

d e p r e d i c c i ó n d e la respuesta f a r m a c o l ó g i c a fueron analizados c o n la correlación d e Pearson. D a d o el núm e r o d e c o m p a r a c i o n e s llevadas a c a b o en el análisis d e los datos, se aplicó el ajuste d e Bonferroni.

RESULTADOS De los 3 0 sujetos, 2 6 c o m p l e t a r o n el ensayo (14 c o n c l o m i p r a m i n a , 12 c o n fenelzina). De los cuatro sujetos q u e a b a n d o n a r o n , d o s fueron del g r u p o d e clomipramina, u n o d e ellos a b a n d o n ó por efectos adversos — n á u s e a , vómitos, mareo, e i n q u i e t u d — y la otra por delirio d e referencia diez días d e s p u é s d e haber emp e z a d o el tratamiento, c u a n d o los síntomas obsesivos ya habían c o m e n z a d o a remitir Su afecto no estaba elevado, expansivo, o irritable. Se retiró la clomipramina y se instauró haloperidol. La c o n d i c i ó n delirante mejoró, pero reaparecieron los síntomas obsesivos. Los otros d o s pacientes q u e a b a n d o n a r o n , del g r u p o c o n fenelzina, lo hicieron por inquietud, mal estado general, y mareo. Las características d e estos cuatro pacientes no diferían d e las del g r u p o final. Las características generales del g r u p o fueron: la e d a d m e d i a (d.e.) era d e 3 2 (11) años; había 12 h o m bres y 14 mujeres, 10 ( 3 8 % ) solteros y 16 (62%) casados, 19 (73%) d e clase social m e d i a y 7 (27%) d e clase social baja. El soporte social fue alto en 9 (35%) pacientes, m e d i o en 11 ( 4 2 % ) , y bajo en 6 ( 2 3 % ) . Fueron d e t e c t a d o s acontecimientos vitales anteriores al inicio del trastorno en 18 (69%) pacientes. La e d a d m e d i a (d.e.) al c o m i e n z o fue d e 15 (8) años, la e d a d m e d i a e n la primera consulta fue d e 2 6 (11) años, el n ú m e r o m e d i o d e años entre el inicio d e los síntomas y la p r i m e r a consulta fue 9 (11), y la m e d i a d e la durac i ó n del trastorno fue d e 17 (14) años. C i n c o (19%) sujetos habían sido previamente ingresados. O c h o (31%) pacientes reunían criterios d e trastorno depresivo mayor, tres d e los cuales habían intentado suicidarse anteriormente. Tres pacientes más, no mostrando d e p r e s i ó n al ser evaluados en el presente episodio, t a m b i é n . h a b í a n h e c h o intentos d e suicidio en el pasado. O n c e (42%) pacientes tenían u n a historia familiar d e trastornos obsesivos y 9 ( 3 5 % ) tenían historias familiares d e otros trastornos. Sólo 7 (27%) pacientes carecían d e historia familiar psiquiátrica. El nivel d e partida medio d e cortisol fue 23,8 (8,2) /^g/dl y el nivel m e d i o d e cortisol post-dexametasona fue 3,7 (3,8) fiQ/ól. Seis ( 2 3 % ) sujetos fueron no supresores. La ú n i c a diferencia significativa entre el g r u p o de c l o m i p r a m i n a y el d e fenelzina se observó en la punt u a c i ó n d e la G E S ( P < 0 , 0 5 ) : los sujetos del g r u p o de c l o m i p r a m i n a se evaluaron c o m o m á s enfermos (punt u a c i ó n m e d i a (d.e.) d e 1,6 (1, 7)) q u e los del g r u p o d e fenelzina (3,7 (1, 5)). 199

C l o m i p r a m i n a f r e n t e a f e n e l z i n a e n el t r a s t o r n o obsesivo-compulsivo

La mejoría tras 12 semanas fue estadísticamente significativa e n todas las escalas, excepto para VOPI, EPIN y EPI-E. El tratamiento f a r m a c o l ó g i c o n o f u e retirado al final del estudio. Puesto q u e 14 d e los 2 6 pacientes q u e c o m p l e t a r o n el ensayo hiabían m e j o r a d o n o t a b l e m e n te, se m a n t u v o p o r u n a ñ o el m i s m o f á r m a c o q u e habían estado t o m a n d o durante el estudio (7 pacientes c o n c l o m i p r a m i n a , 7 c o n fenelzina). Al c a b o d e u n año, el tratamiento se interrumpió e n d o s d e estos 14 pacientes, mientras q u e los 12 pacientes restantes fueron m a n t e n i d o s c o n los m i s m o s m e d i c a m e n t o s , p u e s e m p e o r a b a n al reducirse la dosis. Los otros 12 p a cientes (7 pacientes c o n c l o m i p r a m i n a , 5 c o n fenelzina), q u e n o habían m e j o r a d o m u c h o al final del estudio, tomaron otros fármacos. Estos pacientes mostraron un curso m á s inestable durante el seguimiento d e u n año. Excepto e n VOPI, LOCI, EPI-N y EPI-E, las puntuaciones c a m b i a r o n significativamente a lo largo d e las 12 s e m a n a s c o n los d o s antidepresivos, a u n q u e algo m á s e n el g r u p o c o n c l o m i p r a m i n a (Tabla 1). Los efectos colaterales e x p r e s a d o s p o r los pacientes q u e finalizaron el ensayo fueron leves y no requirieron reducción d e dosis. Los efectos secundarios c o n c l o m i p r a m i n a fueron principalmente anticolinérgicos: s e q u e d a d d e b o c a registrada e n 9 pacientes, y estreñimiento leve o m o d e r a d o e n 7. Otros efectos s e c u n darios c o n c l o m i p r a m i n a fueron: a u m e n t o d e p e s o e n 7 pacientes, temblor e n 4, s e d a c i ó n e n 3, y disfunción sexual (anorgasmia) e n 1 paciente. Los efectos colaterales c o n fenelzina fueron: trastornos del s u e ñ o e n 5 pacientes, hipotensión ortostática (sin síntomas clínicos) e n 4, a u m e n t o d e peso e n 3, s e d a c i ó n d i u r n a en 3, y s a c u d i d a s mioclónicas e n 1 paciente. N o h u b o diferencias significativas e n la a c c i ó n terapéutica d e la c l o m i p r a m i n a y la fenelzina e n el transcurso del período d e tratamiento d e 12 s e m a n a s (Fig. 1), incluso c o n la GES, q u e al inicio ofreció diferencias entre a m b o s g r u p o s . La relación entre síntomas depresivos y respuesta antiobsesiva se h a analizado c o n los p r o c e d i m i e n t o s siguientes, a) El porcentaje d e mejoría e n c a d a escala d e síntomas obsesivos (LOCI, OCIO, M O C I ) se c o m paró entre los o c h o pacientes c o n trastorno depresivo mayor y los 18 q u e no reunían criterios p a r a este trastorno, b) Los 11 pacientes q u e p u n t u a r o n p o r d e b a j o d e 17 e n la HRSD fueron c o m p a r a d o s c o n los otros 15 pacientes sobre el porcentaje d e mejoría e n las tres escalas d e rasgos clínicos obsesivos (LOCI, OCIO, MOCI). o) La m i s m a c o m p a r a c i ó n f u e llevada a c a b o excluyendo el tercio m e d i o del r a n g o depresivo, para así evitar u n «efecto d e tercio medio»; p o r tanto, fue200

ron c o m p a r a d o s 15 pacientes c o n puntuación HRSD d e 17 o m á s y 3 pacientes p u n t u a n d o 12 o menos. El porcentaje m e d i o (d.e.) d e mejoría e n los tres que tenían u n a p u n t u a c i ó n H R S D d e 12 o m e n o s en cada escala fueron: OCIO 50,7 (45,6), M O C I 45,5 (5,9), LOCI 23,9 (32,2), y H R S D 52,6 (45,6); para los 15 con una p u n t u a c i ó n H R S D d e 17 o más, los valores fueron: O C I O 44,0 826,5), M O C I 31,9 (27,8), LOCI 2,6 (67,3) y H R S D 44,9 (27,0). d) Las puntuaciones iniciales en H R S D se correlacionaron c o n las puntuaciones finales e n las tres escalas clínicas (LOCI, OCIC, MOCI). e) Las p u n t u a c i o n e s iniciales e n HRSD fueron correlac i o n a d a s c o n el porcentaje d e mejoría a las 12 semanas s o b r e c a d a escala d e rasgos clínicos obsesivos (LOCI, OCIO, MOCI). f) El porcentaje d e mejoría en c a d a escala clínica (LOCI, O C I C , MOCI) se correladonó c o n el porcentaje d e mejoría e n la HRSD, y las p u n t u a c i o n e s finales e n la H R S D fueron correlacionad a s c o n c a d a escala.

TABLA 1

Respuesta a la clomipramina y a la fenelzina Escalas de puntuación

Valores de partida medios (d.e.)

Clomipramina (n=14) LOCI 45,2 (13,5) OCIC 75,2 (30,4) 18,9 MOCI (3,4) 19,5 VOPI (2,8) GES 1,6 (1,7) 20,1 HRSD (6,3) HRSA 24,6 (8,7) EPI-N 13,6 (3,7) EPI-E 10,6 (3,7) Fenelzina LOCI OCIC MOCI VOPI GES HRSD HRSA EPI-N EPI-E

(n = 12) 45,7 (16,5) 55,4 (40,4) 17,3 (4,8) 20,1 (2,9) 3,7 (1,5) 17,6 (7,5) 23,6 (9,5) 13,5 (3,4) 10,1 (3,3)

6 semanas medios (d.e.)

12 semanas medios (d.e.)

NA 52,3 16,6 NA 3,8 13,9 16,1 NA NA

NA (40,1)

40,8 39,7

(11,4) (28,9)

(4,6) NA

12,1

(4,7) (2,8) (2,5)

NA 34,5 12,8 NA 5,8 9,4 11,5 NA NA

(8,1) NA NA

(2.B) (6,0)

19,1 5,4 11,5 14,1 13,5 11,6

(6,9) (8,7) (4,6) (4,8)

NA (36,5)

32,6 36,1

(18,5) (38,2)

(4,6) NA

10,1 17,3

(6,9) (3,6)

(2,0) (7,2)

7,1 7,0 7,0

(2,1) (5,7) (6,6) (5,3) (2,5)

(6,9) NA NA

9,7 11,6

NS 0,01 0,02 NS 0,01 0,01 0,01 NS NS

NS 0,02 0,05 NS 0,03 0,02 0,02 NS NS

1. Valor de partida vs. a las 12 semanas. El ajuste de Bonferroni se ha hecho multiplicando cada valor de P por el número de comparaciones llevadas a cabo en este estudio. NA = No administrado a las 6 semanas.

Clomipramina

f r e n t e a f e n e l z i n a e n el t r a s t o r n o

obsesivo-compulsivo

a 56,4 (30,0); P=0,01 y puntuaciones finales significativ a m e n t e m á s altas tanto en la OCIO: 65,0 (36,1) frente a 30,0 (27,9); P=0,019, c o m o e n el M O C I : 16,2 (3,4) frente a 9,6 (5,5); P=0,012. El porcentaje d e mejoría fue significativamente m á s p o b r e para estos pacientes e n el M O C I : 17,1 (20,6) % frente a 47,0 (21,5) % ; P=0,006. Tanto las p u n t u a c i o n e s iniciales y finales en la H R S D c o m o el porcentaje d e mejoría t a m b i é n en la H R S D no eran significativamente diferentes entre ambos grupos.

Puntuación en el IVIOCI 20-1

PREDICCION DE LA RESPUESTA

Semanas Fig. 1 . — M e d i a s d e l a s p u n t u a c i o n e s t o t a l e s e n e l M O C I p a r a el g r u p o c o n c l o m i p r a m i n a ( — + — ) y c o n f e n e l z i n a ( — * — ) a lo largo del estudio.

No se halló n i n g u n a relación estadísticamente significativa entre depresión inicial y respuesta farmacológica antiobsesiva m e d i d a c o n las tres escalas clínicas (ítems a hasta e). Sólo d o s correlaciones se encontraron con el ítem f: las puntuaciones finales c o n la H R S D correlacionaron c o n las puntuaciones finales del M O C I (r=0,50, P=0,009), y la mejoría s e g ú n la H R S D correlacionó con la mejoría s e g ú n el M O C I (r=0,46, P=0,018). Los síntomas depresivos mejoraron antes q u e los obsesivos (Fig. 2), pero no se halló correlación alguna entre mejoría t e m p r a n a s e g ú n la H R S D y mejorías más tardías s e g ú n las escalas d e o b s e s i v i d a d . % de m e j o r í a

Fig. 2 . — M e d i a s d e l p o r c e n t a j e d e m e j o r í a e n e l M O C I y e n la H R S D (—*—) a lo l a r g o d e l e s t u d i o .

(S)

Comparamos los seis pacientes q u e habían h e c h o intentos de suicidio c o n los otros 20. Estos seis pacientes tenían puntuaciones iniciales significativamente más altas q u e los otros en la OCIO: 98,2 (38,4) frente

Las correlaciones entre porcentaje d e mejoría en LOCI, M O C I , OCIO, GES, HRSD, los diferentes parámetros clínicos ( e d a d , e d a d d e c o m i e n z o del TOC, d u r a c i ó n del trastorno, e d a d d e la primera consulta, d u r a c i ó n antes d e la primera consulta, n ú m e r o d e a d misiones hospitalarias, n ú m e r o d e intentos d e suicidio, y n ú m e r o d e parientes d e primer g r a d o c o n algún a n t e c e d e n t e familiar psiquiátrico), los parámetros biológicos (cortisol de partida y cortisol postdexametasona), y otras variables (status marital, sexo, status s o c i o e c o n ó m i c o , presencia o ausencia d e factores precipitantes, y soporte social) no fueron significativos excepto para las siguientes variables (en todos los casos P < 0 , 0 1 ) : n ú m e r o d e intentos d e suicidio c o n % d e mejoría en el M O C I (r=—0,52); presencia d e familiares d e primer g r a d o c o n a l g ú n antecedente familiar psiquiátrico c o n % d e mejoría en el M O C I (r=—0,53); % d e mejoría en el M O C I c o n puntuación final en el VOPI (r=—0,48); % d e mejoría en la H R S D y p u n t u a c i ó n final e n el EPI-N (r=—0,57); y recuperación s e g ú n la GES c o n p u n t u a c i ó n final en el EPI-E (r=0,46). Así, los predictores d e respuesta negativam e n t e relacionados c o n mejoría s e g ú n el M O C I son los intentos d e suicidio y la presencia d e familiares d e primer g r a d o c o n algún antecedente familiar psiquiátrico. Ni- la presencia d e historia familiar d e TOC por sí m i s m a , ni la presencia d e historia familiar d e d e p r e s i ó n por sí m i s m a se asociaron a un resultado m á s pobre. La mejoría s e g ú n el M O C I se relacionó c o n bajas p u n t u a c i o n e s finales en el VOPI. La mejoría s e g ú n la H R S D t a m b i é n se relacionó c o n bajas p u n t u a c i o n e s finales en el EPI-N, y la recuperación s e g ú n la GES se relacionó c o n alta extraversión en la punt u a c i ó n final del EPI-E. También se analizó el peso d e las puntuaciones iniciales en las cuatro escalas d e patología obsesiva (LOCI, OCIO, M O C I , GES) y la predicción d e la respuesta. La p r e d i c c i ó n d e la respuesta se p u n t u ó en c a d a u n a d e las cuatro escalas c o m o el porcentaje d e r e c u p e r a c i ó n al final del tratamiento. La única correlación significativa se o b t u v o entre la puntuación ini-

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C l o m i p r a m i n a f r e n t e a f e n e l z i n a e n el t r a s t o r n o

cial en la O C I C y la m e j o n a s e g ú n el M O C I ( r = — 0 , 5 9 ; P < 0,001). Por tanto, puntuaciones altas en la OCIO tiend e n a estar asociadas c o n m e n o s mejoría en el M O C I . Por otro lado, hay q u e destacar q u e la GES mostró la correlación m á s baja, siendo la escala c o n peor p o d e r d e predicción d e respuesta al final del estudio.

DISCUSION De estos resultados p u e d e n extraerse d o s importantes conclusiones. En primer lugar, c a d a u n o d e los g r u p o s mejoró significativamente c o n el tratamiento antidepresivo. En s e g u n d o lugar, la fenelzina h a d e m o s trado ser en el TOC c r ó n i c o tan eficaz c o m o la clomipramina, cuyas p r o p i e d a d e s antiobsesivas h a n sido suficientemente p r o b a d a s . Al evaluar juntos o por sep a r a d o los resultados d e a m b o s antidepresivos, tres d e los cuatro instrumentos clínicos d e p u n t u a c i ó n ( M O C I , OCIO y GES, no el LOCI) mostraron c a m b i o s significativos, c o n f i r m a n d o las expectativas sobre la eficacia d e los IMAO en el tratamiento del TOC. Podría explicarse el resultado negativo d e Insel et al. (1983) en un estudio d o b l e c i e g o c o n c l o m i p r a m i n a y clorgilina por la p e q u e n e z d e la muestra,(sólo 10 pacientes completaron el estudio) y por haberse usado un IMAO, la clorgilina, m e n o s fiable q u e la fenelzina. De t o d o s m o d o s , Insel et al. hicieron notar q u e si bien la eficacia global d e clorgilina fue inferior a la d e c l o m i p r a m i na, algunos pacientes respondieron al IMAO y u n o d e ellos incluso mostró u n a mejor respuesta q u e c u a n d o recibió el antidepresivo tricíclico. La refractariedad y g r a v e d a d d e la e n f e r m e d a d en la presente muestra q u e d a n aseguradas, puesto q u e n i n g u n o d e los 3 0 pacientes inicialmente seleccionad o s respondió al p e r í o d o c o n p l a c e b o d e 15 días previo a la t o m a d e la d r o g a activa. N o obstante, el porcentaje d e mejoría global para c a d a escala d e p u n t u a c i ó n fue limitado: 4 3 , 3 % en la OCIO, 4 0 , 1 % en el M O C I , 4 0 , 9 % en el LOCI, 4 9 , 9 % en la GES, y 5 1 , 9 % en la HRSD. Ello es c o n g r u e n t e c o n resultados previos (Ananth et al., 1979; Kaskari, 1980; Thoren et al., 1980; Insel et al., 1983). Estas cifras muestran q u e la mejoría es parcial para el TOC; y q u e la recuperación total es rara. En el c a s o presente sólo un paciente, del g r u p o d e fenelzina, terminó el estudio totalmente libre d e síntomas. D a d o el seguimiento d e un a ñ o para nuestros pacientes, p e n s a m o s q u e algunos d e ellos podrían beneficiarse d e u n a farmiacoterapia a d e c u a d a controlada a largo plazo; sin e m b a r g o , la m e d i c a c i ó n podría j u g a r un papel accesorio en otros pacientes en los cuales la terapia d e exposición daría mejorías a largo plazo, c o m o algunos estudios han demostrado (Marks et al., 1980, 1988). Estos resultados t a m b i é n a p o y a n la opinión general-

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obsesivo-compulsivo

mente c o m p a r t i d a s e g ú n la cual los enfermos por TOC p u e d e n beneficiarse d e la terapia c o n d u c t u a l , dado q u e la interrupción d e la farmacoterapia se asocia frec u e n t e m e n t e a recaída. Otro aspecto relevante es el c o m i e n z o d e la mejoría (Fig. 2). Si analizamos los resultados obtenidos de toda la muestra, d e s p u é s d e la c o r r e c c i ó n d e Bonferroni, q u e requiere u n valor d e t e n m á s d e 4,093 para una significancia d e P < 0 , 0 1 , p o d e m o s obtener interesantes conclusiones en relación a las cuatro escalas (OCIC, M O C I , GES, HRSD) administradas siete veces durante las 12 s e m a n a s del estudio. En primer lugar, dos escalas (la G E S y la HRSD) c a m b i a r o n significativam e n t e ( P < 0 , 0 1 ) c o n el primer retest, tras d o s semanas del c o m i e n z o del estudio. Pero las d o s escalas q u e m i d e n m á s netamente los rasgos clínicos obsesivos (la O C I O y el MOCI) no c a m b i a r o n significativam e n t e hasta el tercer retest, a las seis semanas, lo q u e es c o n g r u e n t e c o n los hallazgos d e otros autores (Thoren et al., 1980; Insel et al., 1983) sobre un comienzo d e la mejoría q u e llega aproximadamente a las c i n c o s e m a n a s d e tratamiento. El M O C I es la esc a l a q u e muestra los c a m b i o s m á s consistentes y progresivos. Al contrario, la autoevaluación por la GES mostró la mayor fluctuación, c a m b i a n d o significativam e n t e ( P < 0 , 0 1 ) c o n los d o s primeros retests, aunque p e r d i e n d o significancia e n los retests cuarto, quinto y sexto, para d e nuevo volver a recobrar significancia estadística ( P < 0 , 0 1 ) e n el último retest, a las 12 semanas. Esto p a r e c e confirmar las dificultades d e los pacientes en evaluar su p r o p i a c o n d i c i ó n . Hay q u e hacer notar q u e la mejoría se registró por primera vez c o n la H R S D (en la s e g u n d a semana de tratamiento), y esto se m a n t u v o a lo largo del ensayo. Por tanto, la mejoría d e los síntomas depresivos tiene lugar i n d e p e n d i e n t e m e n t e y d e f o r m a m á s veloz que la mejoría d e la c o n d i c i ó n obsesiva. Así, la mejoría d e los síntomas obsesivos apareció más tarde, lo que p u e d e sugerir u n a s e c u e n c i a causal. No se halló relación entre mejoría d e síntomas obsesivos y nivel inicial d e d e p r e s i ó n . De t o d o s m o d o s , h u b o u n a correlación entre mejoría d e síntomas depresivos y mejoría d e síntomas obsesivos registrados c o n el M O C I ; esto no se verificó para las otras escalas clínicas (la OCIC y el LOCI). Así, c u a n t o mayor era la mejoría según la H R S D a las 12 semanas, tanto mayor era la mejoría s e g ú n el M O C I a las 12 s e m a n a s (no h u b o correlac i ó n entre mejoría t e m p r a n a en la H R S D y ulterior mejoría en escalas obsesivas). La asociación entre mejoría e n el M O C I y en la H R S D sugiere q u e la mejoría d e los síntomas obsesivos podría relacionarse con la a c c i ó n antidepresiva d e estos fármacos. N o obstante, son necesarios m á s estudios al respecto.

C l o m i p r a m i n a f r e n t e a f e n e l z i n a e n el t r a s t o r n o

Se observó un resultado m á s p o b r e en pacientes con historia d e intento d e suicidio. Estos pacientes, sin embargo, no f u e r o n significativamente diferentes de los q u e no habían h e c h o intentos d e suicidio tanto en las puntuaciones inicial y final d e la H R S D c o m o en el porcentaje d e mejoría t a m b i é n d e la HRSD, pero puntuaron significativamente m á s alto e n la O C I C al inicio y al final, en el M O C I al final, y en el porcentaje de mejoría s e g ú n el M O C I . Por lo tanto, estos datos sugieren q u e q u i e n e s tenían u n a historia d e intentos de suicidio sufrían un TOC m á s grave, y q u e la c o n ducta suicida podría estar m á s relacionada c o n la gravedad del TOC q u e c o n la g r a v e d a d d e los síntomas depresivos. La mayoría d e variables e x a m i n a d a s e n torno a la predicción d e la respuesta no fueron significativas; incluían e d a d d e c o m i e n z o del TOC, duración, presencia d e acontecimientos vitales precipitantes, sexo, dase social, soporte social, p u n t u a c i o n e s d e partida en EPI-N y EPI-E, p u n t u a c i o n e s d e partida p a r a obsesividad, c o r t i s o l d e p a r t i d a y c o r t i s o l postdexametasona. Entre las variables q u e p r e d e c í a n respuesta terapéutica p o b r e f i g u r a b a n : intento d e suicidio, presencia d e familiares d e primer g r a d o c o n algún antecedente psiquiátrico, y factores d e la personalidad c o m o índices altos d e obsesividad y neuroticismo m e d i d o s al final del ensayo. La d e p r e s i ó n inicial no influyó en la eficacia antiobsesiva d e los antidepresivos, lo q u e q u e d ó d e manifiesto por m e d i o d e las estrategias diseñadas para analizar este extremo. Por tanto, ni la g r a v e d a d o la d u r a c i ó n d e los rasgos dínicos obsesivos ni la d e la d e p r e s i ó n inicial son útiles para predecir la respuesta f a r m a c o l ó g i c a . No ha sido posible c o m p r o b a r la acción específica de los IMAO en pacientes obsesivos c o n a t a q u e s d e pánico, tal c o m o sugirió Jenike et al. (1983), puesto que ninguno d e los pacientes d e la presente muestra tenía esta patología, q u e s e g ú n nuestra experiencia raramente se asocia al TOC. La acción antiobsesiva d e la fenelzina no es i n c o m patible con la hipótesis serotonérgica del TOC, d e s d e el momento q u e la fenelzina h a d e m o s t r a d o actuar tanto en el sistema serotonérgico c o m o e n otros sistemas neurotransmisores (Murphy et al., 1987). Los IMAO constituyen, pues, u n a prometedora alternativa a la clásica terapia c o n c l o m i p r a m i n a , a u n q u e si se a s u m e la existencia d e un perfil d e predicción d e respuesta específico y diferencial para c a d a fármaco, todavía no se han definido sus índices respectivos. Vale la p e n a señalar que la presente muestra se c o m p o n e d e pacientes ritualistas y rumiadores y que, por tanto y tal como otros autores han s u g e r i d o (Insel et al., 1983; Zohar e Insel, 1987), los antidepresivos tienen un efecto beneficioso tanto en la c o n d u c t a c o m o en los p e n -

obsesivo-compulsivo

samientos obsesivos. La dosis y la duración d e la terapia constribuyen a q u e los resultados sean favorables, ya q u e no aparecieron c a m b i o s significativos en los rasgos clínicos obsesivos hasta la sexta s e m a n a del tratamiento, a pesar d e q u e el c o m p o n e n t e depresivo mejoró tras u n a s e m a n a .

Bibliografía A l i e n , J. J. & Tune, G. S.: «The Lynfieid O b s e s s i v e - c o m p u l s i v e questionnaire». Scottish Medical Journal, 20, 21-26, 1975. A m e r i c a n Psychiatric A s s o c i a t i o n : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (3rd e d n ) ( D S M - l l l ) . Wash i n g t o n , D O : A P A , 1980. A n a n t h , J . ; P e c k n o i d , J . ; Van d e n S t e e n , N., et al.: « D o u b l e b l i n d c o m p a r a t i v e s t u d y of c h i o r i m i p r a m i n e in o b s e s s i v e n e u r o s i s . Current Therapeutic Researcti, 25, 703-709, 1979. C a r r o l l , B. J . ; F e i n b e r g , M.; G r e d e n , J. et al.: «A specific l a b o r a t o r y test for t h e d i a g n o s i s of m e l a n c h o l i a : standard i z a t i o n , v a l i d a t i o n , a n d clinical utility». Archives of General Psychiatry, 3 8 , 15-22, 1 9 8 1 . E y s e n c k , H. J . & E y s e n c k , S. B. G.: Manual of the Eysenck Personality Inventory. L o n d o n : University of L o n d o n Press, 1964. F l a m e n t , M.; R a p o p o r t , J . ; B e r g , C. et al.: « C l o m i p r a m i n e t r e a t m e n t of c h i l d h o o d o b s e s s i v e - c o m p u l s i v e disorder». Archives of General Psychiatry, 4 2 , 977-983, 1985. H a m i l t o n , M.: «The a s s e s s m e n t of a n x i e t y states by rating». Bristish Journal of Medical Psychology, 3 2 , 50-55, 1959. H a m i l t o n , M.: «A rating s c a l e for d e p r e s s i o n » . Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 23, 56-62, 1960. Insel, T ; M u r p h y Q ; C o h é n , R., et al.: « O b s e s s i v e - c o m pulsive d i s o r d e r A d o u b l e - b l i n d trial of c l o m i p r a m i n e a n d c l o r g y l i n e » . Archives of General Psychiatry, 40, 6 0 5 - 6 1 2 , 1983. Insel, T ; Mueller, E.; A l t e r m a n , I., et al.: « O b s e s s i v e - c o m p u l s i v e d i s o r d e r a n d s e r o t o n i n : is t h e r e a c o n n e c t i o n ? Biological Psychiatry, 20, 1174-1188, 1985. I s b e r g , R.: «A c o m p a r i s o n of p h e n e l z i n e a n d i m i p r a m i n e in a n o b s e s s i v e - c o m p u l s i v e patient». American Journal of Psychiatry, 138, 1 2 5 0 - 1 2 5 1 , 1 9 8 1 . J a s k a r i , M.: « O b s e r v a t i o n s o n m i a n s e r i n in t h e t r e a t m e n t of o b s e s s i v e neurosis». Current Medical Research Opinión, 6 ( s u p p l . 7), 128-131, 1980. Jenike, M.: «Rapid r e s p o n s e of severo obsessive-compulsive d i s o r d e r to t r a n y l c y p r o m i n e » . American Journal of Psychiatry, 138, 1249-1250, 1 9 8 1 . Jenike, M.; S u r m a n , O.; C a s s e m , N., et al.: « M o n o a m i n e o x i d a s e inhibitors in o b s e s s i v e - c o m p u l s i v e disorder». Journal of Clinical Psychiatry, 44, 131-132, 1983. J o e l , 8.: «Twenty-month s t u d y of i p r o n i a z i d t h e r a p y » . Diseases of the Nervous System, 20, 1-4, 1959. L o w e n t h a l , M . & H a v e n , C : «Interaction a n d a d a p t a t i o n : int i m a c y as a critical variable». American Sociological Review, 3 3 , 2 0 - 3 0 , 1 9 6 8 M a r k s , I.; S t e r n , R.; M a w s o n , Q , et a l . : « C l o m i p r a m i n e a n d e x p o s u r e for o b s e s s i v e - c o m p u l s i v e rituals: I». British Journal of Psychiatry, 136, 1-25, 1980. M a r k s , I.; Lelliot, R; B a s o g l u , M., et al.: «Clonnipramine, selfe x p o s u r e a n d t h e r a p i s t - a i d e d e x p o s u r e for obsessivec o m p u l s i v e ritual». British Journal of Psychiatry, 152, 522-534, 1988

203

C l o m i p r a m i n a f r e n t e a f e n e l z i n a e n el t r a s t o r n o

Mavissakalian, M. & M i c h e l s o n , L.: «Tricyclic a n t i d e p r e s s a n t s in o b s e s s i v e - c o m p u l s i v e disorder. A n t i o b s e s s i o n a l or a n t i d e p r e s s a n t a g e n t s ? Journal of Nervous and Mental Disease, 171, 301-306, 1983. M a v i s s a k a l i a n , M.; Turner, S.; M i c h e l s o n , L., et al.: «Tricyclic a n t i d e p r e s s a n t s in o b s e s s i v e - c o m p u l s i v e d i s o r d e r : a n t i o b s e s s i o n a l or a n t i d e p r e s s a n t a g e n t s ? II». American Journal of Psychiatry, 142, 5 7 2 - 5 7 6 , 1985. Medalie, J. & G o l d b o u r t , V.: « A n g i n a p e c t o r i s a m o n g 10,000 m e n . II. P s y c h o s o c i a l a n d o t h e r risk f a c t o r s a s e v i d e n c e d by a multivariate analysis of a five-year i n c i d e n c e study». American Journal of Medicine, 60, 910-921, 1976. M o n t g o m e r y S.: C l o m i p r a m i n e in o b s e s s i o n a l n e u r o s i s : a p l a c e b o c o n t r o l l e d trial». Pharmacoiogical Medicine, 1, 189-192, 1980. M u r p h y D. L.; A u l a k h , C. S.; G a r r i c k , N. A., et al.: « M o n o a m i n e o x i d a s e inhibitors as a n t i d e p r e s s a n t s : i m p l i c a t i o n s for t h e m e c h a n i s m of a c t i o n of a n t i d e p r e s s a n t s a n d t h e p s y c h o b i o l o g y of t h e affective d i s o r d e r s a n d s o m e relat e d d i s o r d e r s » . In Psychopharmacology - The Third Generation of Progress ( e d . H. Y. Meitzer), p p . 5 4 5 - 5 5 2 . N e w York: R a v e n Press, 1 9 8 7 Philpott, R.: « R e c e n t a d v a n c e s in t h e b e h a v i o u r a l m e a s u r e m e n t of o b s e s s i o n a l illness: difficulties c o m m o n to t h e s e a n d other measures». Scottish Medical Journal, 20, 33-39, 1975.

204

obsesivo-compulsivo

R a c h m a n , S. & H o d g s o n , R. J . : Obsessions and Compulsions. N e w Jersey: Prentice Hall, 1980. R a p o p o r t , J . ; EIkins, R. & M i k k e l s o n , M.: «Clinical controlled trial of c h i o r i m i p r a m i n e in adolescents with obsessivec o m p u l s i v e d i s o r d e r » . Psychopharmacological Bulletin, 16, 61-63, 1980. Rihmer, Z . ; Szantok, S. & Arato, M.: « R e s p o n s e of ptiobic d i s o r d e r s w i t h o b s e s s i v e s y m p t o m s to M A G inhibitors». American Journal of Psychiatry, 139, 1374, 1982. S a r a s o n , I.: « A s s e s s i n g t h e i m p a c t of lite c h a n g o s : developm e n t of t h e Life E x p e r i e n c e s Survey». Journal of Consulting and Clinical Psychology. 46, 926-946, 1978. S w i n s o n , R.: « R e s p o n s e t o t r a n y l c y p r o m i n e a n d throught s t o p p i n g in o b s e s s i o n a l d i s o r d e r » . British Journal of Psychiatry, 144, 4 2 5 - 4 2 7 1 9 8 4 T h o r e n , R; A s b e r g , M.; Bertiisson, L., e t a l . : «Clomipramine t r e a t m e n t of o b s e s s i v e - c o m p u l s i v e disorder. II Biochem i c a l a s p e c t s » . Archives of General Psychiatry, 37, 1289-1294, 1980. Volavska, J . ; N e i z o g l u , F. & Yaryura-Tobias, J . : «Clomipramin e a n d i m i p r a m i n e in o b s e s s i v e - c o m p u l s i v e disorder». Psychiatry Research, 14, 8 3 - 9 1 , 1985. Zohar, J. & Insel, T : «Obsessive-compulsive disorder: Psychob i o l o g i c a l a p p r o a c h e s t o d i a g n o s i s , treatment, and path o p h y s i o l o g y » . Biological Psychiatry, 2 2 , 667-687 1987