GIOMEDICA Vol. 1, No. 2

- 1981

COLITIS ASOCIADA CON EL USO DE ANTIBIOTICOS V. R. DOWELL, JR.'

La colitis seudomembranosa es una enfermedad diarreica relativamente poco común. y en ocasiones severa, asociada recientemente con la administración de algunos antibióticos de amplio espectro. Como agente causal se ha identificado una especie de clostridium esporulado. que hasta la fecha no había sido reconocido como patógeno para el humano. No obstante que este microorganismo es sensible a los antibióticos m8s comunes en uso, en sus esporos estaría la clave de la enfermedad.

La colitis seudomembranosa. caracterizada por la producción de placas inflamatorias y de seudomembranas en la mucosa del colon y por la diarrea severa que les acompaña, fue considerada desde tiempo atrás como una entidad clínica definida y clasificada como secuela ocasional de la cirugía del tracto intestinal, antes de la introducción de los antibióticos. Sin embargo, a partir de los años cincuenta se le asoció con la terapia por estos fármacos, relacionándose los primeros casos con el uso de derivados de la tetraciclina; hacia finales de la década se describió la colitis seudomembranosa e incluso el megacolon tóxico, en pacientes que estaban recibiendo algunos de estos antibióticos. Por la década de los sesenta, la ocurrencia de casos de colitis en pacientes que recibían neomicina en el preoperatorio de cirugía intestinal, inició un debate de consideración sobre el uso de la neomicina para estos propósitos. En 1963, Altemeier, Humel y Hill. en la Universidad de Cincinnati, comunicaron el aislamiento de una cepa de Stophylococcus oureus (fagotipo UC1 B), resistente a los antibiótic o ~ ,en un alto porcentaje de pacientes quirúrgicos del Hospital General de * T r a d u c i d o d e l o r i g i n a l , " A n t i b i o t i c ~ A s v o c i a l c < l ('o litin. H o s p i t a l P r a c t i c e : A p r i l , 1 9 7 9 : 75~x0''. A u l o r i r a d o p e r s o n a l m e n t e p o r su a u t o r , D r . V . R . D o w r l i , J e f e d e la S e c c i ó r i d e E n t e r o b a c t e r i o l o g í a . d e la Divisióri d e B a c t e r i o l o g í a d e l C e n t r o para el C o n t r o l de Enfermedades )CUC), d e Atlanta U S A .

Cincinnati que desarrollaron colitis seudomembranosa y fue considerado como un microorganismo endémico en el hospital. La incidencia del gérmen declinó posteriormente así como la de los estafilococos resistentes a los antibióticos prevelentes por entonces en varios hospitales. Los cirujanos continuaron empleando la neomicina en la preparación del tracto intestinal antes de la cirugía, asociandola con algún otro agente, como la eritromicina o la bacitracina, para prevenir el crecimiento de gérmenes gram positivos. Con la disminución del problema del estafilococo se presentó una reducción de los casos de colitis severa ligada con los antibióticos, aún cuando continuaron apareciendo en forma esporádica. En los comienzos de 1973 se describieron casos de colitis seudomembranosa asociados con el uso de dos antibióticos íntimamente relacionados, clindamicina y lincomicina, siendo llamativo el hecho de su aparición en brotes. Numerosos casos ocurrieron en un hospital, en un corto período de tiempo, en tanto que en otros hospitales de la misma área geográfica, donde se empleaban los mismos antibióticos, no se presentó ninguno. Aún cuando relacionado más frecuentemente con la terapia por clindamicina, la colitis seudomembranosa se presentaba también en pacientes que habían recibido penicilinas semisintéticas. tetraciclina, cloranfenicol u otros antibióticos de uso común.

La variedad d e síntomas en la diarrea. el gram-positiva y gram-negativa. Estudios condolor abdominal, l a fiebre, l a leucocitosis y comitantes sobre l a bacteriología d e las en algunos casos el megacolon, hacen difícil muestras fecales de pacientes con colitis el diagnóstico. particularmente en pacientes seudomembranosa. revelaron una importanque han sido sometidos a cirugía intestinal o te disminución en l a flora anaeróbica. pero que h a n padecido cáncer colorectal. Por los no permitieron implicar organismo alguno e n estudios d e F.]. Tedesco en la Universidad d e particular. Washington, San Louis, y los de otros autores, s e estableció que las pruebas El primer avance lo logró el grupo d e H.E. diagnósticas más confiables e r a n el examen Larson en Inglaterra al hallar u n a toxina en proctoscópico. el estudio radiológico del las heces d e un paciente que, habiendo colon con bario d e contraste y la biopsia. La recibido fenoximitil penicilina por vía oral, proctoscopia revela en la superficie d e la desarrolló una colitis seudomembranosa. Al mucosa las placas características de esta intentar el aislamiento d e un virus que entidad, que también pueden s e r apreciadas pudiera estar implicado como agente etiolópor el contraste con bario. gico, Larson y sus colaboradores inocularon materias fecales del paciente e n cultivos A pesar de que la terapéutica por tisulares y observaron un efecto citopático antibióticos aparecía como el común deno- sobre los fibroblastos, los que normalmente minador de los casos informados d e colitis alargados, aparecían redondeados y ocasioseudomembranosa. no s e había establecido nalmente destruídos. Los mismos autores no ninguna causa de manera concluyente. La encontraron evidencias d e toxina e n los condición había sido atribuida a un fenó- especímenes fecales provenientes d e pacienmeno d e Shwartzman localizado, a toxicidad tes con diarrea d e otra etiología, específicade las drogas. a isquemía entérica. a mente salmonelosis o colitis ulcerativa. La perturbaciones de la síntesis protéica en el relación entre la colitis asociada con los tracto intestinal, a alteraciones en l a flora antibióticos y una toxina fue pronto confirbacteriana intestinal que permitían el pre- mada por F.E. Fekety y su grupo en la dominio de cepas resistentes a los antibióti- Universidad de Michigan. Los filtrados de c o ~a. organismos productores d e toxinas o a las heces d e dos pacientes que desarrollaron infección vira1 de la mucosa del colon. la enfermedad luego d e s e r tratados con antihióticos, produjeron en cultivos de fibroAnte l a disyuntiva. varios grupos de blastos humanos los mismos efectos citopáinvestigadores comenzaron a estudiar inten- ticos descritos y los hamsters inoculados por samente el problema. La incognita principal vía intraperitoneal con estos filtrados, desera. si la enfermedad s e presentaba como un arrollaron un sindrome tóxico muriendo a efecto directo de la acción antibiótica sobre las 48 horas. La inoculación del filtrado d e el tracto entérico, o más bien. como un efecto heces de los pacientes e n l a piel del conejo indirecto por la modificación de la flora demostró la existencia de un factor de intestinal que permitía la proliferación d e permeabilidad vascular [edema local. induorganismos patógenos. Con este fin s e ración y hemorragia); este factor pudo s e r desarrollaron varios modelos animales, ya inactivado por calentamiento del filtrado y que desde los primeros días de l a e r a de la neutralizado con antitoxina polivalente d e la penicilina, se habia visto que la administra- gangrena gaseosa. La antitoxina empleada ción de altas dosis de este antibiótico por vía fue una mezcla de las antitoxinas d e intraperitoneal, producía en el cobayo una Clostridium perfrigens, C. septicum. C.novyi, enfermedad fatal semejante a la colitis. Una C. histolyticum y C. sordellii. Unicamente la respuesta similar s e habia producido en los antitoxina de C. sordellii, dio una neutralizahamsters por la administración de clindami- ción específica p a r a la toxina. cina o d e lincomicina. Uno d e estos pacientes fue tratado por El examen del contenido ceca1 d e los diez días con vancomicina (500mg/día) por animales tratados mostró cambios e n el vía oral, recuperándose. A los dos días d e equilibrio normal que existe entre las floras comenzado el tratamiento el filtrado d e las

COLITIS ASOCIADA CON EL USO DE ANTlBlOTlCOS

heces dejó de ser tóxico para el hamster y para los cultivos de fibroblaston humanos v el factor de permeabilidad vascular desapareció. La toxina fue igualmente identificada por J.G. Bartlett, S.L. Gorbacb y A.B. Onderdonk en el Hospital de Veteranos de Boston, quienes la descubrieron también cuando intentaban aislar virus de las heces de pacientes con colitis seudomembranosa.

difficilnfueron positivas y eri tiidas. la acción citotóxica fue neutralizada nor la antitoxina de C. sordellii Los resultádos de Bartlett fueron concluyentes para establecer que la colitis asociada con los antibióticos e r a causada por una toxina elaborada por el C. difficile.

C. difficile es un tipo de clostridium, esporulado y anaerobio obligado. Fue identificado por primera vez por I.C. Hall y E. O'Toole en 1935, quienes lo clasificaron como Bacillus difficilis por la dificultad que tuvieron para cultivarlo. Ellos lo informaron como un integrante normal de la flora intestinal del niño, aún cuando patógeno para un buen número de animales de laboratorio. incluidos los cobayos, las ratas, los hamsters y los conejos. Varios años después otros hallazgos fueron confirmados por M. L. Snayder, quien comunicó el aislamiento de C. difficile de las heces de niños menores de un año de edad. No hubo nuevos informes de aislamiento hasta 1962 cuando Louis de S. Smith y E.O. King, reportaron la presencia de C. difficile en varios tipos de heridas infectadas. Estos investigadores consideraron que el organismo era un saprofito inofensivo en el humano Posteriormente, el grupo de Bartlett inves- sano, bien porque no produjera su típica tigó en las muestras fecales de 189 indivi- toxina o porque ordinariamente, el organisduos la presencia de la toxina citopática. 65 mo humano no era susceptible a la potencial de éllos eran controles sanos; 1 0 pacientes acción letal de la toxina. En la segunda presentaban una colitis ulcerativa y 24 niños edición de su libro Pathogenic Anaerobic tenían una colitis necrotizante neonatal; Bacteria, publicado en 1975, el Dr. Smith cuadros asociados con el uso de los antibió- puntualizó: "Aún cuando este organismo ha ticos se presentaron en 47 pacientes con sido aislado en una variedad de condiciones diarrea, 16 con una colitis "no es~ecífica"v clinicas del humano, no se puede establecer con certeza que sea patógeno para el 27 con una colitis seudomembranosa. hombre". A lo largo de los años. el Laboratorio de Referencia del CDC ba identificado Por otra parte, se practicaron cultivos de C. difficile en diferentes clases de material las heces de 38 de los pacientes con colitis o humano pero, hasta hace poco. el organismo diarrea asociadas con los antibióticos, recu- no había sido asociado con alguna enfermeperando el C. difficile en seis de ocho dad en particular y no aparecía como un pacientes que presentaron pruebas de toxi- patógeno de importancia. Recientemente, S. cidad positiva en los cultivos tisulares, y en Hafiz y sus colaboradores comunicaron en cinco de treinta cuya prueba había sido Inglaterra el aislamiento de C. difficile del negativa; tan solo de una muestra se aisló C. tracto urogenital de la mayoría de los sordellii. También se probaron en cultivos hombres y mujeres que asistían a una clínica tisulares de diferentes especies de clostridia de venereología y en cambio, en muy pocos y solamente con el C. difficile se demostró la pacientes atendidos en los servicios de toxina citopática. Todas las cepas de C planeación familiar o en clínicas urológicas. El efecto citopático sobre los cultivos tisulares y la incapacidad de transferir este efecto de cultivo a cultivo, sugirió la implicación de una toxina mtis bien que de un virus. Los mismos autores habían observado un sobrecrecimiento de un clostridium, C. difficile, en el tracto intestinal de bamsters con un cuadro de enterocolitis inducido por clindamicina; este organismo se aisló de las heces de tres pacientes con diarrea asociada a la clindamicina. El filtrado de las heces, desprovisto de células, produjo citotoxicidad en los cultivos tisulares y enterocolitis en el hamster y la inyección intracecal de los gérmenes vivos provocó también un cuadro de enterocolitis. Tanto la acción citotóxica como la enterocilitis fueron neutralizadas por una antitoxina polivalente de la gangrena gaseosa.

V. R. OOWELL.

JP.

RESULTADOS DE LAS EXPERIENCIAS CON CULTIVOS TISULARES Y L A TOXINA DE C. D l F F l C l L E

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Sus evidencias preliminares indicaron que los gérmenes aislados en la clínica de venereología eran patógenos y toxigénicos, no así los aislados d e los otros pacientes. Aún cuando no puedieron dilucidar si C. difficilerepresentaba a un oportunista o era un agente infectante primario en los pacientes de la clínica de venereología. sí llamaron la atención sobre el uso de la tetraciclina en el tratamiento de la enfermedad gonocócica y las uretritis no específicas. Hasta la fecha la evidencia que se tiene permite sugerir que el C. difficile forma parte de la flora normal del intestino humano. Gracias a que se le ha encontrado cousistentemente en el niño y raramente en el adulto, es de suponer que sea controlado. por así decirlo, por la flora intestinal adquirida durante el crecimiento y el desarrollo. Si produce enterotoxina en el tracto intestinal humano sano, seguramente su cantidad sea mínima como para producir

enfermedad, pero posiblemente, cuando la flora intestinal se perturba, el organismo prolifera. Para que el organismo crezca frente a la terapia por antibióticos sería de esperarse que fuera resistente a ellos; paradójicamente, algunas de las cepas de C. difficile aisladas de pacientes con colitis asociada con los antibióticos. han resultado susceptibles a las pruebas in vitro practicadas a los mismos antibióticos que reciben los pacientes. El C. difficile es susceptible casi a todos los antibióticos implicados en la colitis seudomembranosa, incluyendo la clindamicina, la lincomicina, la tetraciclina y las penicilinas semisintéticas. Una posible explicación para este curioso hallazgo la cnnstituye el hecho de que los clostridia esporulan y su esporulación es estimulada en el intestino. El C. perfringens por ejemplo. esporula en el intestino si s r ingiere su forma vegetativa. Si el esporo del C. difficile es resistente a los antibióticos y puede sobrevivir a pesar de la susceptibilidad de la forma

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vegetativa, reproduce la forma vegetativa una vez el antibiótico es retirado; en un ambiente post-antibiótico, libre de sus competidores biológicos, el gérmen tiene oportunidad de proliferar. Otra posibilidad sería la de que otros microorganismos, resistentes al antibiótico usado. protegieran al C. difficile en el tracto intestinal.

absoluto o el calor para destruír las formas vegetativas [no los esporos) que puedan encontrarse en las materias fecales del paciente; los esporos que quedan se transfieren luego a medios adecuados para el aislamiento y se incuban en anaerobiosis. A partir del medio de cultivo se prepara un filtrado que se titula cuantitativamente para su toxicidad, por medio de cultivos tisulares En los estudios hechos cultivando C. y por inyección intraperitoneal d e 0.5 ml. del difficile se ha visto que la producción de material diluído en el ratón. Hemos destoxina alcanza un máximo entre el cuarto y arrollado un medio líquido que consistenteel sexto día de incubación, lo cual concuerda mente da una buena producción de toxina con el concepto de una toxina protoplásmica del C. difficile y esperamos desarrollar una que es liberada con la autolisis de la forma prueba estandarizada para esta enterovegetativa del gérmen. Tanto el C. botulinum toxina. como el C. tetani producen este tipo de toxina, que se libera de tal manera y se Quedan una serie de incognitas para presume entonces que ello ocurra con la resolver acerca de C. difficile. Por ejemplo. toxina de C. difficile. En la actualidad, la no se sabe si todas las cepas producen confirmación de la presencia de la toxina del enterotixina o solamente algunas de ellas lo C. difficilese hace en el laboratorio, tratanto hacen: además no está clara la relación los filtrados de las heces de los pacientes. La técnica más eficiente es la de las inoculaciones en cultivos tisulares, aplicada según SUSCEPTIBILIDAD DE 14 CEPAS DE previa descripción. No obstante haber emC. D l F F l C l L E A 14 ANTlMlCROBlANOS pleado para el caso varios tipos de células, tales como WI-38, Hela, Y-1-adrenales y C CM1 i p g ) CM1 (M) CM1 ( ~ 9 1 V-1, hemos encontrado la mayor sensibilidad AGENTE MAYOR PROMEDIO MENOR al efecto citopático de la toxina utilizando cultivos de fibrobastos de prepucio humsno Arnpicilina 1.024 procedimiento confirmatorio sencillo, que Erilromicino 1O 2 4 147.1 < I pueda ser usado por el departamento de Salud del Estado y por el laboratorio Lincomicina 16 1O24 169.1 hospitalario. Hasta el momento no es sencillo < I Metronidasol