CONCEPTO Y FORMA: UNA APROXIMACIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA

JOAQUÍN TAMARIZ MASCARÚA Departamento de Química Orgánica, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, IPN Prol. Carpio y Plan de Ayala S/N, 11340 México, D.F.

La Química está presente en gran parte de nuestra vida diaria. Desde las fibras con que se elabora la ropa que nos viste, incluyendo los tintes y colorantes con los cuales se tiñen, pasando por los productos de higiene personal, así como los aditivos, saborizantes y colorantes con que se elaboran los alimentos procesados, o aquellos frutos y legumbres que comemos y cuyos cultivos fueron abonados o rociados con herbicidas e insecticidas, sin olvidar de manera especial aquellos medicamentos que mejoran nuestra salud, hasta aquellos materiales y plásticos que son constituyentes de muchos de los objetos con que se fabrican autos, aeronaves, prótesis, computadoras y electrodomésticos. Éstos, entre muchos otros objetos y productos, están relacionados todos ellos con un desarrollo tecnológico en el cual la Química está implicada. Gran parte de los principios activos de medicamentos, saborizantes, aromas, insecticidas, etc. son moléculas orgánicas (compuestas principalmente por elementos como el carbono y el hidrógeno, como mayoritarios, y de nitrógeno y oxígeno, entre otros, como minoritarios) diseñadas y preparadas en un laboratorio químico. A la disciplina que se encarga de colectar, analizar y estructurar el conocimiento necesario para preparar dichas moléculas es la Química Orgánica y, en particular, como una de sus áreas, la síntesis orgánica. La síntesis orgánica es una ciencia relativamente joven, cuya estructura formal y cognoscitiva está llena aún de grandes interrogantes, a pesar de alimentarse de manera voraz con nuevos y más sofisticados métodos de construcción molecular. Aunque su capacidad de predicción sobre el resultado que debe obtenerse al hacer reaccionar una molécula con un reactivo determinado es todavía limitada, no debemos argumentar tal debilidad para excluirla del lugar tan especial que se ha ganado dentro de las ramas del conocimiento. No hay que olvidar que su objeto de estudio representa uno de los aspectos más complejos de la naturaleza y del saber humano; es decir, la estructura molecular y su comportamiento. Esta plática abordará algunos aspectos centrales que nos ayuden a delimitar los campos dentro de los cuales se estructura, se mueve y obtiene sus mayores logros esa disciplina que llamamos síntesis orgánica. Para ello, analizaremos dos campos esenciales de estudio: Concepto y Forma. En síntesis orgánica, como en toda disciplina científica, se tienen conceptos básicos sobre los cuales sustentar el conocimiento y su desarrollo. Aquí, esos conceptos básicos se agrupan en lo que llamamos Teoría de la Reactividad, la cual se conforma por propiedades de las moléculas, tales como densidad electrónica o aromaticidad o por electrofilia y nucleofilia, entre otras. Aunque es grande la capacidad racional de estos conceptos para explicar muchos fenómenos, ésta adquiere una nueva dimensión cuando los confrontamos con la Forma Molecular; es decir, la topología molecular. Es entonces que es importante la conectividad de átomos y su configuración, sin olvidar el aspecto conformacional, que son factores que introducen mayor complejidad al análisis.

La estructura molecular, como concepto y forma tridimensional, se convierte en el centro de estudio de la síntesis orgánica. Pero, a diferencia de una ecuación matemática, esta “ecuación” es un objeto real, sobre el cual trazamos como objetivo su propia construcción material y no sólo conceptual. Por lo mismo, requerimos de aspectos estructurales: metodología sintética (ingeniería) y estéticos: diseño sintético (arquitectura). Existen varias motivaciones para elegir una molécula para su síntesis. La naturaleza nos proporciona la gama más amplia, compleja y bella de estructuras moleculares, así como en sus propiedades biológicas (semioquímicos, herbicidas, etc.), farmacológicas, organolépticas, entre otras muchas. Por lo mismo, los productos naturales constituyen el “blanco perfecto” para el diseño sintético. No obstante, estructuras con interés terapéutico o teórico son igualmente motivo de síntesis.

El objeto de estudio no es solamente lograr construir una molécula que fabrica la naturaleza, sino comprender su lógica sintética, quizá para aplicar una metodología similar (síntesis biomimética) o establecer inequívocamente la estructura asignada por métodos espectrométricos. Por supuesto, con las reservas que implica lo primero, ya que la naturaleza aplica su arsenal de biosíntesis enzimática que posee una eficiencia mucho mayor que nuestros modestos, aunque ahora muy sofisticados, métodos de síntesis en laboratorio.

Existe además otra motivación que pocas veces se confiesa entre los químicos, que delataría a un espíritu poco científico y podría hacerlo “caer en desgracia” entre los miembros de su gremio; es casi una motivación secreta o propia de iniciados. Esta motivación tiene sus raíces abrevadas menos en las fuentes formales de la ciencia y más en aquéllas propias del arte, es el placer de la creación plástica (molecular). De aquí derivaría lo que la filosofía denomina estética. ¿Existe entonces una estética molecular? La respuesta es sí, aunque muy pocos se atreven a declararlo. La estructura del Ingenol es bella, sin duda. Si las Meninas de Picasso se convirtieron en el referente del arte cubista, como símbolo de una nueva estética, la estructura molecular lo es también para una estética nueva: la molecular. Esta estética está igualmente plasmada en el diseño sintético mismo. Cuántas veces se hace encomio de la elegancia, no sólo de la eficiencia, de tal o cual estrategia sintética. Aún no es tiempo de establecer un manifiesto de principios de dicha estética, pero quizá son semejantes a aquellos que dieron pauta a muchas corrientes dentro del arte.

Tampoco hay que creer que una síntesis se diseña como resultado exclusivo de la inspiración estética, como algunos suponen de Robert B. Woodward, quien enfatizó el aspecto esteticista de la síntesis, sino también de una lógica, como lo defiende otro icono de la disciplina, Elias J. Corey. Aunque las reglas de la lógica sintética no han sido definidas explícitamente, ya que la complejidad de la síntesis lo impide, sí hay, sin embargo, algunos conceptos prácticos que ayudan a delinear una coherencia en cómo aproximarnos a la síntesis orgánica, por dónde iniciar un análisis de la estructura para desentrañar los caminos que llevan a su construcción. Conceptos como sintón, retrón, análisis retrosintético, desconexión, entre otros, han satisfecho exitosamente esa necesidad de encontrar una conexión entre la lógica formal y algo tan complejo como la forma (estructura) molecular. Entre las estrategias sintéticas que se logran percibir en la literatura, destacan aquéllas que se resumen en el siguiente esquema:

La medida que ayuda a afrontar una síntesis no es necesariamente la complejidad estructural, aunque los grupos más consolidados se atreven a desafiarla, tomándola como primer criterio, sino la viabilidad que procuran, por ejemplo, el conocimiento y la factibilidad de un método sintético, o la comprensión que se tiene de cómo se comporta una estructura conocida. Por su facilidad y viabilidad, la estrategia que hace uso de una metodología sintética conocida, es aquella que encontraremos más comúnmente descrita, y es también aquella que nosotros hemos seguido en las síntesis totales de productos naturales que hemos realizado. En muchos casos, lo difícil es aplicar el concepto para desarrollar el método de síntesis o la molécula clave de la cual partir hacia la molécula objetivo, mientras que la síntesis total se convierte en una tarea secundaria, porque la estructura objetivo se “acomodó” bien al método, y éste al concepto. Un concepto que hemos empleado es el de perturbación electrónica sobre sistemas insaturados. Esto ha conducido a generar olefinas de tipo captodativo y push-pull, las cuales hemos estudiado teóricamente, y evaluado en su reactividad. Su comportamiento ha sugerido el modo de aplicarlas en síntesis. Así, las olefinas captodativas [1] permitieron la síntesis total de sesquiterpenoides naturales [2], en tanto que las push-pull han llevado a una nueva síntesis de benzoheterociclos, entre los que se hallan índoles, benzofuranos naturales, cumarinas naturales y benzotiofenos [3].

La síntesis total del 2-bencilbenzofurano natural aislado de Dorstenia gigas es un buen ejemplo de esta estrategia [4], siguiendo la retrosintésis descrita en el esquema:

La construcción de anillos de seis miembros a través de la reacción de Diels-Alder (reacción entre un dieno y una olefina) constituye una piedra angular dentro de la teoría de reactividad y en síntesis orgánica. Nuevamente, el concepto de perturbación electrónica sobre un sistema diénico nos condujo al diseño de nuevos dienos [5], los cuales resultaron ser muy reactivos y selectivos en reacciones de Diels-Alder. Estos resultados llevaron al diseño de síntesis total de alcaloides carbazólicos naturales de importancia farmacológica. Esto se ejemplifica a través de la síntesis de carbazoles naturales, tales como la Mukolina y la Mukolidina [6].

Conclusión La síntesis orgánica es una disciplina cuya metodología y objeto de estudio le imprimen una elevada y fascinante exigencia creativa, donde la estética y la lógica formal se mezclan para dar como resultado una auténtica obra de arte: la estructura molecular. Bibliografía [1] (a) Reyes, A.; Tamariz, J. et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 1024. (b) Peralta, J.; Tamariz, J. et al. Tetrahedron 1995, 51, 3979. (c) Herrera, R.; Méndez, F.; Jiménez-Vázquez, H. A.; Tamariz, J. et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 1252. (d) Mendoza, J. A.; Tamariz, J. et al. Rev. Soc. Quím. Méx. 2003, 47, 108. [2] (a) Ochoa, M. E.; Tamariz, J. et al. Tetrahedron 1999, 55, 14535. (b) Orduña, A.; Zepeda, L. G.; Tamariz, J. Synthesis 1993, 375. [3] (a) Cruz, M. C.; Tamariz, J. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2377. (b) Cruz, M. C.; Jiménez, F.; Delgado, F.; Tamariz, J. Synlett 2006, 749. (c) Jerezano, A.; Tamariz, J. et al. Helv. Chim. Acta 2011, 94, 185. [4] Correa, H. C.; Tamariz, J. et al. Austr. J. Chem. 2008, 61, 991. [5] (a) Mandal, A. B.; Tamariz, J. et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 4105-4115. (b) Fuentes, A.; Tamariz, J. et al. Monatsh. Chem. 2005, 136, 177. [6] Bautista, R.; Bernal, P.; Montiel, L. E.; Delgado, F.; Tamariz, J. Synthesis 2011, 929.