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ConoCimiento. DisCusión. Apoyo. Bienvenido a una nueva experiencia.
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explore lAs Diferentes seCCiones De este folleto: CoNoCImIENTo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4 ACERCA DE PREZISTA® (darunavir) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8
DISCuSIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 RECuERDE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18
Nosotros entendemos su situación y nos dedicamos a proporcionar las herramientas y los recursos necesarios para que aproveche al máximo su experiencia única.
Y encontrará más información en PREZISTA.com. Visítenos desde su computadora o teléfono inteligente.
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Vea la información de seguridad importante en las páginas 9, 11 y 20 a 23, así como la información completa del producto en el bolsillo.
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Para obtener más información sobre PREZISTA®, llame al 1-800-JANSSEN o visite PREZISTA.com.
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APoYo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12
La experiencia de vivir con el VIH es mucho más que un medicamento. Se trata de usted, de sus intereses y metas de salud individuales. Y puesto que no hay nadie exactamente igual a usted, ninguna experiencia puede ser igual a la suya.
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INFoRmACIÓN DE SEguRIDAD ImPoRTANTE. . . . . 9, 11, 20
BIENVENIdo A LA experiencia PREZISTA®
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CoNoCImIENTo Pruebas importantes para el tratamiento del VIH
La experiencia de vivir con el VIH comienza con informarse mejor El VIH, o virus de inmunodeficiencia humana, es un virus que se transmite entre personas a través de la sangre y otros líquidos corporales. Una vez dentro del cuerpo humano, comienza a debilitar el sistema inmune, el sistema de defensa natural del cuerpo. Hace esto al atacar las células que ayudan a combatir las infecciones y, con el paso del tiempo, puede convertirse en SIDA.
El recuento de células CD4+ y la carga viral son 2 pruebas que los médicos suelen utilizar para determinar cuándo es el momento de iniciar el tratamiento contra el VIH y determinar la eficacia de la terapia.
Imagen del VIH
blood cellblood that fights cell that infec fig The moreThe youmore have,you the ha he your immune yoursystem immune is.sys
CD4 CELL is a type of white
blood cell that fights infections. The more you have, the healthier your immune system is. WITHOUT CD4 CELLS: - Your body can’t fight infection - You start to feel sick and weak
WITHOUTWITHOUT CD4 CELLS: CD4 CE - Your body - Your can’tbody fightcan’t infe - You start- You to feel start sicktoand feel
= CD4+ CELL
= CD4+=CC
= CÉLULA CD4+ CELL CD4+
SIDA
El VIH es el virus que puede causar el SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida).
El SIDA es un conjunto de síntomas y enfermedades asociadas con el daño que el VIH provoca en el sistema inmune.
La carga viral mide la cantidad de VIH en la sangre. A medida que el virus se desarrolla, aumenta VIRAL la cantidad de VIH en LOAD la is the amount of HIV found in a blood sample. It is measured sangre (carga viral).
VIRALisLOAD VIRAL LOAD the
Tener VIH no significa que se tenga SIDA. De hecho, cuando está debidamente tratada y controlada bajo la supervisión de un médico, la infección por VIH tal vez no evolucione a SIDA.
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amount of HIV amount of HIV found in a bloodItsample. I blood sample. is measu in copies/mL. in copies/mL.
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VIH
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La diferencia entre el VIH y el SIDA
Las células CD4+ son una parte de su sistema inmune que lo defiende contra enfermedades e infecciones. A medida que CD4 CELL is a type of white el número de estas células blood cell that fights infections. more you have, the healthier disminuye en suThe cuerpo, su your immune system is. sistema inmune se debilita y WITHOUT CD4 CELLS: - Your body can’t fight infection le resulta más difícil combatir - You start to feel sick and weak las infecciones.
= HIV
= HIV = H = HIV VIH
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CoNoCImIENTo Cómo controlar el VIH con medicamentos Tomar medicamentos es otra parte importante de la experiencia de vivir con el VIH. Los medicamentos contra el VIH pueden ayudarlo a reducir su carga viral y a mantener el VIH bajo control a largo plazo.
• La omisión de incluso una sola dosis puede permitir que el VIH se copie. El virus podría dejar de responder a un medicamento, o a toda una clase de medicamentos (vea más abajo la explicación sobre las clases de medicamentos). NIVEL DE MEDICAMENTO
ALTO
n me Red
Au
élu
sc
la tar
uci
Nivel mínimo del medicamento necesario para evitar que el VIH se copie
+
D4
C las
DOSIS 1
ga
vira
l
¿Qué es una clase de medicamentos?
BAJO
Clase se refiere a grupos de medicamentos que funcionan de la misma manera para tratar el VIH. Las cuatro clases son:
Como tomar su medicamento contra el VIH • El medicamento contra el VIH tiene el propósito de frenar la propagación del VIH. Sin medicamento, el VIH puede copiarse y propagarse rápidamente. VIH
VIH
CD4+ VIH
CD4+ VIH
VIH
CD4+ VIH VIH
VIH
VIH VIH
VIH VIH
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VIH
VIH
VIH
VIH
VIH
VIH
VIH VIH
VIH
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CD4+
CD4+
VIH VIH
VIH
VIH
CD4+
CD4+
1. Inhibidores de entrada:
Impiden que el VIH entre en las células CD4+
2. NRTI o nucleosídicos: Bloquean una proteína para que el VIH no pueda hacer copias
3. Inhibidores de la integrasa:
NNRTI o no nucleosídicos:
Bloquean la integración con el ADN de la célula CD4+
4. Inhibidores de proteasa (PI):
VIH VIH
Bloquean una proteína para que el VIH no pueda hacer copias
Incapacitan una proteína para que el VIH no pueda hacer copias
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DOSIS OMITIDA
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DOSIS 2
El nivel de medicamento es demasiado bajo; el VIH puede copiarse
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ACERCA dE PREZISTA
®
PREZISTA (darunavir) es un medicamento recetado. Es una opción de tratamiento de la clase de medicamentos contra el VIH (virus de inmunodeficiencia humana) conocidos como inhibidores de proteasa. ®
PREZISTA siempre se toma al mismo tiempo que ritonavir (Norvir ), en combinación con otros medicamentos contra el VIH, para el tratamiento de la infección por VIH en adultos. PREZISTA® también debe tomarse con alimentos. ®
®
• El uso de otros medicamentos activos contra el VIH en combinación con PREZISTA®/ritonavir (Norvir ®) puede aumentar su capacidad para combatir el VIH. Su médico trabajará con usted para hallar la combinación correcta de medicamentos contra el VIH.
• En un estudio clínico* de casi 4 años (192 semanas) de duración, 7 de cada 10 adultos que nunca habían tomado medicamentos contra el VIH mantuvieron cargas virales indetectables† con PREZISTA® más ritonavir y Truvada ®. • PREZISTA® es el medicamento más prescrito en su clase para los pacientes que comienzan una nueva de terapia combinada contra el VIH.‡ PREZISTA® no cura la infección por VIH ni el SIDA, y usted podría seguir padeciendo enfermedades asociadas con la infección por VIH-1, incluso infecciones oportunistas. Deberá permanecer bajo el cuidado de un médico cuando utilice PREZISTA®. Kaletra es una marca registrada de Abbott Laboratories. Truvada es una marca registrada de Gilead Sciences, Inc.
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• PREZISTA® puede interactuar con otros medicamentos y causar efectos secundarios graves. Vea "¿Quiénes no deben tomar PREZISTA®?” • PREZISTA® puede causar problemas hepáticos. Algunas personas que toman PREZISTA® en combinación con Norvir ® (ritonavir) han desarrollado problemas hepáticos que pueden poner en riesgo la vida. Su médico debe realizarle análisis de sangre antes de comenzar y durante el tratamiento combinado con PREZISTA®. Si usted tiene una infección de hepatitis B o C crónica, su médico debe realizarle análisis de sangre más a menudo debido a que su riesgo de presentar problemas hepáticos es mayor. • Informe a su médico si presenta alguno de estos signos y síntomas de problemas hepáticos: orina oscura (color té), color amarillento de la piel o de la parte blanca de los ojos, heces (excremento) de color pálido, náuseas, vómito, dolor o sensibilidad en el costado derecho debajo de las costillas, o pérdida del apetito. • PREZISTA® puede causar reacciones cutáneas o sarpullidos graves o que pongan en riesgo la vida. A veces, estas reacciones cutáneas y sarpullidos pueden ser graves y requerir tratamiento en un hospital. Comuníquese con su médico de inmediato si presenta sarpullido. Sin embargo, suspenda el tratamiento combinado de PREZISTA® y ritonavir y comuníquese de inmediato con su médico si sufre cambios en la piel con los siguientes síntomas: fiebre, cansancio, dolor muscular o en las articulaciones, ampollas o lesiones cutáneas, llagas o úlceras bucales, enrojecimiento o inflamación ocular, como conjuntivitis. El sarpullido ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que tomaban PREZISTA® y raltegravir en forma combinada, que con cualquiera de estos medicamentos por separado, pero por lo general fue leve. * Un estudio abierto, aleatorizado, de fase 3, de comparación de PREZISTA®/ritonavir 800/100 mg una vez al día (n = 343) con Kaletra®/ritonavir 800/200 mg/día (n = 346). † El término "indetectable" se definió como una carga viral inferior a 50 copias por ml. ‡ Basado en IMS Market Dynamics, abril de 2012, combinando los resultados correspondientes a los pacientes nuevos y en terapia contra el VIH. No incluye reposiciones de recetas en protocolos de continuidad. PREZISTA® no cura las infecciones por VIH ni el SIDA y no previene la transmisión del VIH a otras personas.
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Hable sobre los beneficios de PREZISTA® con su médico:
¿Cuál es la información más importante que debo conocer sobre PREZISTA®?
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• Es importante que permanezca bajo el cuidado de su médico durante el tratamiento con PREZISTA®.
Información de seguridad importante
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ACERCA dE PREZISTA® Dosificación de PREZISTA®
Información de seguridad importante adicional
PREZISTA® (darunavir) viene en 2 opciones de dosificación. Su médico determinará qué opción de dosificación es la adecuada para usted.
¿Quiénes no deben tomar PREZISTA®?
• Para adultos que no han tomado medicamentos contra el VIH y ciertas personas que sí los han tomado, una tableta de 800 mg (también disponible como dos tabletas de 400 mg) de PREZISTA® una vez al día, tomada con 100 mg* de Norvir ® (ritonavir) una vez al día, con alimentos. • Algunos adultos que han tomado medicamentos contra el VIH quizá necesiten tomar 600 mg de PREZISTA® + 100 mg de Norvir ® dos veces al día con alimentos, a la misma hora todos los días, como parte de la terapia combinada contra el VIH.
NORVIR®® (una tableta de 100 mg)
Las píldoras no se ilustran a tamaño real.
Tomar sus medicamentos contra el VIH correctamente es muy importante Su disposición para iniciar y continuar la terapia, así como su capacidad de tomar sus medicamentos contra el VIH según las instrucciones, puede afectar la forma en que su cuerpo responde al tratamiento. La omisión de dosis puede:
Esta no es una lista completa de medicamentos. Asegúrese de informar a su médico de todos los medicamentos que toma o que tiene previsto tomar, incluidos los medicamentos recetados y no recetados, las vitaminas y los suplementos herbales.
• Darle al virus la posibilidad de copiarse y aumentar la carga viral en su sistema. • Hacer que el virus deje de responder a un medicamento en particular.
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Los resultados individuales pueden variar. * PREZISTA® siempre se toma al mismo tiempo que Norvir ® (ritonavir). La cantidad total de píldoras a tomar depende del régimen general. Norvir es una marca registrada de Abbott Laboratories.
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PREZISTA®® (una tableta de 800 mg)
• Antes de tomar PREZISTA®, informe a su médico si está tomando sildenafilo (Viagra®, Revatio®), vardenafilo (Levitra®, Staxyn®), tadalafilo (Cialis®, Adcirca®), atorvastatina (Lipitor ®), rosuvastatina (Crestor ®), pravastatina (Pravachol®) o colchicina (Colcrys®, Col-Probenecid®). Informe a su médico si está tomando anticonceptivos a base de estrógeno. PREZISTA® podría disminuir la eficacia de los anticonceptivos que contienen estrógeno. Deberá tomar medidas anticonceptivas adicionales, tales como el uso de condones.
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TOME PREZISTA® Y NORVIR® AL MISMO TIEMPO, TODOS LOS DÍAS, CON ALIMENTOS
• No tome PREZISTA® si está tomando los siguientes medicamentos: alfuzosina (Uroxatral®), dihidroergotamina (D.H.E.45®, Embolex®, Migranal®), ergonovina, ergotamina (Cafergot®, Ergomar ®), metilergonovina, cisaprida (Propulsid®), pimozida (Orap®), midazolam oral, triazolam (Halcion®), el suplemento herbal hierba de San Juan (Hypericum perforatum), lovastatina (Mevacor ®, Altoprev®, Advicor ®), simvastatina (Zocor ®, Simcor ®, Vytorin®), rifampina (Rifadin®, Rifater ®, Rifamate®, Rimactane®), sildenafilo (Revatio®) cuando se usa para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, indinavir (Crixivan®), lopinavir/ritonavir (Kaletra®), saquinavir (Invirase®), boceprevir (Victrelis™) o telaprevir (Incivek™).
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APoYo La experiencia de vivir con el VIH significa tener apoyo
Programa de apoyo
Cuando usted y su equipo de atención médica hayan decidido cuál será su tratamiento contra el VIH, comience su viaje aprendiendo cómo formar un equipo de apoyo que pueda ayudarlo en su camino.
Además de tomar sus medicamentos, hay más cosas que puede hacer para mantener una buena salud. Inscríbase en nuestro programa de apoyo y descubra cómo ajustarse a su terapia y mantenerse informado. Visite PREZISTA.com para obtener más información.
Diario del paciente Lleve un registro de sus recuentos de células CD4+ por medio de un diario del paciente, que puede descargar de PREZISTA.com. Visite el sitio y haga clic en Important Resources (Recursos importantes).
Descargue la aplicación Care4TodayTM en su teléfono para que le recuerde cuándo debe tomar sus medicamentos, cuándo tiene citas médicas, etc. Visite care4today.com para obtener más información.
Información interactiva sobre PREZISTA® Mediante la narración de historias y animaciones digitales, esta herramienta en Internet permite a los usuarios leer, ver e interactuar con información importante sobre el uso de PREZISTA® (darunavir). Está disponible en PREZISTA.com.
La Zona PREZISTA®
Visite PREZISTA.com desde su computadora o teléfono inteligente para obtener información sobre la experiencia PREZISTA® y descubrir recursos que podrían ayudarlo.
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Care4TodayTM
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APoYo No está solo. Sus amigos, familiares y profesionales médicos también pueden ayudarlo: • Visite www.aids.gov/locator para localizar una organización de servicios para personas con SIDA (ASO, por sus siglas en inglés). • Los miembros de su familia pueden ayudarlo a recordar que tome sus medicamentos a tiempo y en la forma indicada. • Los farmacéuticos también pueden ayudarlo a entender cómo manejar varios medicamentos.
También hay apoyo para gastos de medicamentos: El Programa de Asistencia al Paciente Janssen Therapeutics tiene un Programa de Asistencia al Paciente (PAP), administrado a través de la Fundación de Asistencia a Pacientes de Johnson & Johnson. La fundación proveerá productos PREZISTA® de forma gratuita a los pacientes que cumplan con los requisitos. Para obtener más información, llame al 1-800-652-6227 o visite www.jjpaf.org o PREZISTA.com.
El Programa de Ahorro para Pacientes
La línea telefónica de Janssen Therapeutics Llame al 1-800-JANSSEN (1-800-526-7736), una conveniente línea telefónica gratuita, para obtener más información sobre PREZISTA®. Llame de lunes a viernes, de 9:00 a. m. a 5:00 p. m., hora del Este de los Estados Unidos.
Para obtener más información sobre estos y otros programas, visite PREZISTA.com.
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Este programa esta disponible para personas que cumplen los requisitos, tienen cobertura de recetas médicas y pagan de su bolsillo gastos relacionados con sus medicamentos contra el VIH. Haga un copago inicial de $5 mensuales y el programa pagará el resto del copago o coaseguro de cada receta cada mes. Para obtener más información, llame al 1-866-961-7169.
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dISCUSIÓN La experiencia de vivir con el VIH significa hablar de sus metas de tratamiento Es importante mantener un diálogo permanente y abierto con su médico, profesional de atención médica y equipo de apoyo para ayudarle a mantenerse centrado en sus metas. Además, sus consejos y apoyo podrían ayudarle a alcanzar sus metas más pronto. Visite PREZISTA.com para crear una guía de conversación que puede llevar a su próxima cita con el médico.
Ahora que está tomando PREZISTA® (darunavir), es posible que tenga algunas preguntas adicionales para su médico
Preguntas como:
Y siga discutiendo sus metas personales y médicas a medida que avance el tratamiento Ejemplos de metas: Formar un grupo de apoyo compuesto de amigos, familiares y médicos. Ajustar su estilo de vida (es decir, dieta, régimen de ejercicio, etc.) para mejorar su salud en general. Comprometerse a tomar sus medicamentos a tiempo y de acuerdo con las instrucciones de su médico. Mantener un diálogo constante y abierto con su médico o profesional de atención médica.
• ¿Con qué frecuencia necesitaré análisis de laboratorio?
Mis metas personales:
• ¿Cómo sé si PREZISTA® está funcionando? • ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios asociados con PREZISTA®? • ¿Debo preocuparme por contraer otras enfermedades?
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• ¿Cómo puedo incluir la necesidad de tomar medicamentos en mi rutina diaria?
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RECUERdE La experiencia de vivir con el VIH significa tomar sus medicamentos a tiempo y según lo prescrito
La aplicación Care4TodayTM le ayudará a recordar los medicamentos que debe tomar, sus citas médicas y más
Tomar los medicamentos contra el VIH de manera correcta puede influir en su eficacia. Por lo tanto, es muy importante que tome sus medicamentos contra el VIH de acuerdo a las instrucciones de su médico.
Visite care4today.com y complete el proceso de registro para generar un código de activación único.
Consejos y herramientas para ayudarle a recordar que debe tomar sus medicamentos:
Inicie la aplicación en su dispositivo móvil, e introduzca su código de activación único.
• Establezca un recordatorio diario utilizando una alarma. Para ello puede utilizar la función de alarma de su teléfono celular. • Cree una rutina o un horario para ayudarle a recordar cómo y cuándo tomar sus medicamentos.
Reciba un mensaje de texto para descargar la aplicación.
Felicitaciones. Ha enlazado de manera segura su teléfono y el sitio web CARE4TODAYTM. Comience a recibir recordatorios.
Encuentre todo esto y mucho más en PREZISTA.com. iPhone®
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• Utilice herramientas específicamente diseñadas para ayudarle a tomar sus medicamentos a tiempo, tales como la aplicación móvil Care4TodayTM.
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INfoRmACIÓN dE SEgURIdAd ImPoRTANTE Información de seguridad importante ¿Cuál es la información más importante que debo conocer sobre PREZISTA®? • PREZISTA® puede interactuar con otros medicamentos y causar efectos secundarios graves. Vea “¿Quiénes no deben tomar PREZISTA®?” • PREZISTA® puede causar problemas hepáticos. Algunas personas que toman PREZISTA® en combinación con Norvir ® (ritonavir) han desarrollado problemas hepáticos que pueden poner en riesgo la vida. Su médico debe realizarle análisis de sangre antes de comenzar y durante el tratamiento combinado con PREZISTA®. Si usted tiene una infección de hepatitis B o C crónica, su médico debe realizarle análisis de sangre más a menudo debido a que su riesgo de presentar problemas hepáticos es mayor.
Vea la información de seguridad importante adicional en las páginas 9, 11 y 20 a 23, así como la información completa del producto en el bolsillo. 20
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• Antes de tomar PREZISTA®, informe a su médico si está tomando sildenafilo (Viagra®, Revatio®), vardenafilo (Levitra®, Staxyn®), tadalafilo (Cialis®, Adcirca®), atorvastatina (Lipitor ®), rosuvastatina (Crestor ®), pravastatina (Pravachol®) o colchicina (Colcrys®, Col-Probenecid®). Informe a su médico si está tomando anticonceptivos a base de estrógeno. PREZISTA® podría disminuir la eficacia de los anticonceptivos que contienen estrógeno. Deberá tomar medidas anticonceptivas adicionales, tales como el uso de condones. Esta no es una lista completa de medicamentos. Asegúrese de informar a su médico de todos los medicamentos que toma o que tiene previsto tomar, incluidos los medicamentos recetados y no recetados, las vitaminas y los suplementos herbales.
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• PREZISTA® puede causar reacciones cutáneas o sarpullidos graves o que pongan en riesgo la vida. A veces, estas reacciones cutáneas y sarpullidos pueden ser graves y requerir tratamiento en un hospital. Comuníquese con su médico de inmediato si presenta sarpullido. Sin embargo, suspenda el tratamiento combinado de PREZISTA® y ritonavir y comuníquese de inmediato con su médico si sufre cambios en la piel con los siguientes síntomas: fiebre, cansancio, dolor muscular o en las articulaciones, ampollas o lesiones cutáneas, llagas o úlceras bucales, enrojecimiento o inflamación ocular, como conjuntivitis. El sarpullido ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que tomaban PREZISTA® y raltegravir en forma combinada, que con cualquiera de estos medicamentos por separado, pero por lo general fue leve.
• No tome PREZISTA® si está tomando los siguientes medicamentos: alfuzosina (Uroxatral®), dihidroergotamina (D.H.E.45®, Embolex®, Migranal®), ergonovina, ergotamina (Cafergot®, Ergomar ®), metilergonovina, cisaprida (Propulsid®), pimozida (Orap®), midazolam oral, triazolam (Halcion®), el suplemento herbal hierba de San Juan (Hypericum perforatum), lovastatina (Mevacor ®, Altoprev®, Advicor ®), simvastatina (Zocor ®, Simcor ®, Vytorin®), rifampina (Rifadin®, Rifater ®, Rifamate®, Rimactane®), sildenafilo (Revatio®) cuando se usa para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (Crixivan®), lopinavir/ritonavir (Kaletra®), saquinavir (Invirase®), boceprevir (Victrelis™) o telaprevir (Incivek™).
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• Informe a su médico si presenta alguno de estos signos y síntomas de problemas hepáticos: orina oscura (color té), color amarillento de la piel o de la parte blanca de los ojos, heces (excremento) de color pálido, náuseas, vómito, dolor o sensibilidad en el costado derecho debajo de las costillas, o pérdida del apetito.
¿Quiénes no deben tomar PREZISTA®?
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Información de seguridad importante (continuación)
• Antes de tomar PREZISTA®, informe a su médico si padece alguna afección, como serían problemas hepáticos (incluso hepatitis B o C), alergia a medicamentos con sulfonamidas, diabetes o hemofilia. • Informe a su médico si está embarazada, tiene previsto quedar embarazada o si amamanta. o Se desconocen los efectos de PREZISTA® en mujeres embarazadas o en sus fetos. Usted y su médico deberán decidir si tomar PREZISTA® es adecuado para usted. o No amamante. Se desconoce si PREZISTA® puede llegar al bebé a través de la leche materna y perjudicarlo. Además, las madres con VIH no deberán amamantar, ya que el VIH puede transmitirse al bebé a través de la leche materna.
Se le recomienda que informe de los efectos secundarios negativos de los medicamentos prescritos a la FDA. Visite www.fda.gov/medwatch o llame al 1-800-FDA-1088. Consulte la información del producto (PI y PPI) de ritonavir (Norvir®) para obtener información adicional sobre las medidas de precaución.
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¿Qué debo informar a mi médico antes de tomar PREZISTA®?
Para conocer más detalles, vea la información completa del producto que se adjunta.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de PREZISTA®?
• Cuando comienza a tomar medicamentos contra el VIH, pueden producirse cambios en su sistema inmune. Su sistema inmune puede fortalecerse y comenzar a combatir infecciones que han permanecido ocultas hasta el momento.
¿Tiene alguna otra pregunta? Visite PREZISTA.com para obtener más información o haga una cita con su médico o con su profesional de atención médica para informarse mejor.
• Los efectos secundarios más comunes relacionados con el uso de PREZISTA® son diarrea, náuseas, sarpullido, dolor de cabeza, dolor estomacal y vómito. Esta no es una lista completa de todos los efectos secundarios posibles. Si presenta estos u otros efectos secundarios, consulte a su médico. No deje de tomar PREZISTA® o ningún otro medicamento sin antes consultar con su médico.
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• Se han observado cambios en la grasa corporal de algunos pacientes que toman medicamentos contra el VIH, entre los cuales se encuentra PREZISTA®. La causa y los efectos a largo plazo de estas afecciones en la salud aún se desconocen.
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• Algunos pacientes que toman medicamentos inhibidores de proteasa, entre los cuales se encuentra PREZISTA®, han informado casos de hiperglucemia, diabetes o empeoramiento de la diabetes y aumento de hemorragias en personas con hemofilia.
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Distribuido © Janssen
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Distribuido por: Janssen Therapeutics, una división de Janssen Products, LP, Titusville, NJ 08560 © Janssen Therapeutics, una división de Janssen Products, LP 2012. 11/12 K28PRZ12057R1SP
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10101718 Modificado: 11/2012 K28PRZ121011SP
PREZISTA®
(darunavir)
ASPECTOS IMPORTANTES DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos aspectos importantes no incluyen toda la información necesaria para utilizar PREZISTA con seguridad y de modo eficaz. Consulte la información de prescripción completa de PREZISTA. PREZISTA (darunavir) suspensión oral, para uso oral PREZISTA (darunavir) tableta con recubrimiento de película para uso oral Aprobación inicial en los Estados Unidos – 2006 -------------------------CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES--------------------------• Indicaciones y modo de uso • Pacientes pediátricos (1.2) 12/2011 • Dosis y administración • Pacientes adultos (2.1) 11/2012 • Pacientes pediátricos (2.2) 12/2011 • Advertencias y precauciones • Reacciones cutáneas graves (5.3) 06/2012 • Síndrome de reconstitución inmune (5.8) 02/2012 • Pacientes pediátricos (5.11) 12/2011 ----------------------------------INDICACIONES Y USO----------------------------------PREZISTA es un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1) indicado para el tratamiento de infecciones de VIH-1 en pacientes adultos. PREZISTA también está indicado para el tratamiento de VIH-1 en pacientes pediátricos de 3 años de edad o mayores. PREZISTA debe administrarse conjuntamente con ritonavir (PREZISTA/ritonavir) y otros agentes antirretrovirales. (1) -------------------------------DOSIS Y ADMINISTRACIÓN--------------------------------• Pacientes adultos tratados por primera vez y pacientes adultos previamente tratados sin sustituciones asociadas con resistencia al darunavir: 800 mg (una tableta de 800 mg o dos tabletas de 400 mg) tomados con ritonavir 100 mg una vez al día, con alimentos. (2.1) • Pacientes adultos previamente tratados con al menos una sustitución asociada con resistencia al darunavir: 600 mg (una tableta de 600 mg) tomada con ritonavir 100 mg dos veces al día, con alimentos. (2.1) • Pacientes pediátricos (de 3 a menos de 18 años de edad, con peso mínimo de 10 kg): la dosis de PREZISTA y ritonavir se basa en el peso corporal y no deberá exceder la dosis para adultos con tratamiento previo. No utilice la dosis de una vez al día en pacientes pediátricos. PREZISTA deberá tomarse con ritonavir dos veces al día con alimentos. (2.2) • No se recomienda usar PREZISTA/ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática grave. (2.3) ------------------FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES-----------------• Suspensión oral de 100 mg/mL (3) • Tabletas de 75 mg, tabletas de 150 mg, tabletas de 400 mg, tabletas de 600 mg y tabletas de 800 mg (3) -------------------------------CONTRAINDICACIONES------------------------------------Administración conjunta con alfuzosina, dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina, cisaprida, pimozida, midazolam oral, triazolam, hierba de San Juan, lovastatina, simvastatina, rifampina y sildenafilo (para tratamiento de hipertensión arterial pulmonar). (4) • Debido a la necesidad de administrar PREZISTA conjuntamente con ritonavir, consulte la información de prescripción del ritonavir para conocer una descripción de las contraindicaciones del ritonavir. (4) ---------------------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES----------------------------• Se ha informado de hepatitis inducida por medicamentos (por ejemplo, hepatitis aguda, hepatitis citolítica) con PREZISTA/ritonavir. Monitoree la función hepática antes del tratamiento y durante éste, especialmente en pacientes con hepatitis crónica subyacente o cirrosis, o en pacientes con aumento de las transaminasas antes del tratamiento. Se han informado casos de lesiones hepáticas, incluidas algunas muertes, después de la comercialización. (5.2, 6) • Se han informado reacciones cutáneas entre moderadas y graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática generalizada aguda. Suspenda el tratamiento si se presenta una reacción cutánea grave. (5.3, 6) • Use con precaución en pacientes con alergia conocida a sulfonamidas. (5.4) • Los pacientes pueden presentar una nueva manifestación de diabetes mellitus o hiperglucemia. Podría requerirse la administración o el ajuste de dosis de insulina o agentes hipoglucémicos orales. (5.6) • Los pacientes pueden presentar una redistribución o acumulación de grasa corporal (5.7) o síndrome de reconstitución inmune. (5.8) • Los pacientes con hemofilia pueden presentar eventos de mayor hemorragia. (5.9) • PREZISTA/ritonavir no debe usarse en pacientes pediátricos menores de 3 años, debido a la toxicidad y mortalidad observadas en ratas juveniles que recibieron dosis de darunavir hasta los 23 a 26 días de edad. (5.11) ---------------------------------REACCIONES ADVERSAS---------------------------------• Las reacciones farmacológicas clínicas adversas más comunes a PREZISTA/ ritonavir (incidencia mayor o igual que el 5%) de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) fueron diarrea, náuseas, sarpullido, dolor de cabeza, dolor abdominal y vómito. (6) Para informar de REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comuníquese con Janssen Products, LP al 1-800-JANSSEN (1-800-526-7736), o con la FDA al 1‑800-FDA1088 o en www.fda.gov/medwatch. --------------------------INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS--------------------------• La administración conjunta de PREZISTA/ritonavir y otros medicamentos puede alterar la concentración de los otros medicamentos, y los otros medicamentos pueden alterar las concentraciones de darunavir. Deben considerarse las posibles concentraciones farmacológicas antes de la terapia y durante ésta. (4, 5.5, 7, 12.3) --------------------------USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS--------------------------• Use durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. (8.1) • Está disponible el registro de uso durante el embarazo. (8.1) • Se debe instruir a las madres a no amamantar, debido al potencial de la transmisión del VIH y al potencial de reacciones adversas en bebés amamantados. (8.3) Vea en 17 la INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE y las etiquetas para el paciente aprobadas por la FDA. Modificado: 11/2012
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA 1 INDICACIONES Y MODO DE USO 1.1 Pacientes adultos PREZISTA®, administrado conjuntamente con ritonavir (PREZISTA/ritonavir) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1). Esta indicación se basa en análisis de los niveles de ARN del VIH-1 en el plasma y en recuentos de células CD4+ de 2 estudios controlados de fase 3 de 48 semanas de duración en pacientes sin y con tratamiento antirretroviral previo, y 2 estudios controlados de fase 2 de 96 semanas de duración en pacientes adultos clínicamente avanzados con tratamiento previo. 1.2 Pacientes pediátricos PREZISTA, administrado conjuntamente con ritonavir (PREZISTA/ritonavir) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de infecciones por virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1) en pacientes pediátricos mayores de 3 años de edad [vea Uso en poblaciones específicas (8.4)]. Esta indicación se basa en análisis durante 24 semanas de los niveles de ARN del VIH-1 en el plasma y en recuentos de células CD4+ de 2 estudios abiertos de fase 2 en pacientes pediátricos con tratamiento antirretroviral previo (un estudio en pacientes de 6 a menos de 18 años de edad, y un estudio en pacientes de 3 a menos de 6 años de edad). En los pacientes adultos y pediátricos con tratamiento previo, deben tenerse en cuenta los siguientes aspectos al iniciar el tratamiento con PREZISTA/ritonavir: • El historial de tratamiento y, cuando estén disponibles, las pruebas genotípicas o fenotípicas deben guiar el uso de PREZISTA/ritonavir [vea Farmacología clinica (12.4)]. • El uso de otros agentes activos con PREZISTA/ritonavir está asociado con una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento [vea Farmacología clínica (12.4) y Estudios clínicos (14.3)]. 2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Pacientes adultos PREZISTA debe administrarse conjuntamente con ritonavir para que ejerza su efecto terapéutico. El hecho de no administrar conjuntamente y de manera correcta PREZISTA con ritonavir dará como resultado niveles plasmáticos de darunavir insuficientes para lograr el efecto antiviral deseado y alterará algunas interacciones farmacológicas. Los pacientes con dificultades para tragar las tabletas de PREZISTA pueden usar PREZISTA suspensión oral de 100 mg/mL. Pacientes adultos sin tratamiento previo La dosis oral recomendada de PREZISTA es de 800 mg (una tableta de 800 mg o dos tabletas de 400 mg u 8 mL de suspensión oral) tomados con 100 mg de ritonavir (una tableta o cápsula de 100 mg o 1,25 mL de solución oral de ritonavir de 80 mg/mL) una vez al día con alimentos. Pacientes adultos con tratamiento previo Pacientes adultos con tratamiento previo Sin sustituciones asociadas con Con al menos una sustitución asociada resistencia al darunavir* con resistencia al darunavir* 600 mg de PREZISTA (una tableta 800 mg de PREZISTA (una tableta de de 600 mg o 6 mL) dos veces al 800 mg o dos tabletas de 400 mg u día con 100 mg de ritonavir (una 8 mL†) una vez al día con 100 mg de tableta o cápsula de 100 mg o 1,25 mL) ritonavir (una tableta o cápsula de dos veces al día con alimentos 100 mg o 1,25 mL) una vez al día con alimentos * V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V y L89V † Una dosis de 8 mL debe tomarse como dos administraciones de 4 mL con la jeringa de dosificación oral incluida Para pacientes con tratamiento antirretroviral previo, se recomienda realizar pruebas genotípicas. Sin embargo, cuando las pruebas genotípicas no son factibles, se recomienda una dosis diaria de 600/100 mg de PREZISTA/ritonavir dos veces al día. 2.2 Pacientes pediátricos (de 3 a menos de 18 años de edad) No utilice la dosis de una vez al día en pacientes pediátricos. Los médicos deberán poner especial atención a la selección de la dosis correcta de PREZISTA, la transcripción de la orden de medicamento, la información de surtido y las instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de errores de medicamentos, sobredosis y subdosis. Los médicos que prescriben el medicamento deberán seleccionar la dosis apropiada de PREZISTA/ritonavir para cada niño según su peso corporal (kg), y no deberán exceder la dosis recomendada para adultos con tratamiento previo. Antes de prescribir PREZISTA, deberá evaluarse la capacidad de tragar tabletas de los niños con peso menor o igual que 15 kg. Si un niño no puede tragar una tableta de manera confiable, deberá considerarse el uso de PREZISTA suspensión oral. La dosis recomendada de PREZISTA/ritonavir para pacientes pediátricos (de 3 a menos de 18 años de edad y peso mínimo de 10 kg) se basa en el peso corporal (vea las tablas 1, 2 y 3), y no deberá exceder la dosis recomendada para adultos con tratamiento previo (600/100 mg de PREZISTA/ritonavir dos veces al día). PREZISTA deberá tomarse con ritonavir dos veces al día con alimentos. Recomendaciones de dosis para pacientes pediátricos con peso mínimo de 10 kg pero menor que 15 kg La dosis basada en el peso para los pacientes pediátricos que pesan menos de 15 kg es de 20 mg/kg de PREZISTA con 3 mg/kg de ritonavir, que pueden dosificarse conforme a la siguiente tabla: Tabla 1: Dosis recomendada para pacientes pediátricos con PREZISTA suspensión oral (100 mg/mL) y ritonavir solución oral* para pacientes pediátricos que pesan de 10 kg a menos de 15 kg Peso corporal (kg) Dosis (dos veces al día con alimentos) 10 kg a menos de 11 kg 200 mg de PREZISTA (2 mL) con 32 mg (0,4 mL) de ritonavir 11 kg a menos de 12 kg 220 mg de PREZISTA (2,2 mL) con 32 mg (0,4 mL) de ritonavir 240 mg de PREZISTA (2,4 mL) con 40 mg 12 kg a menos de 13 kg (0,5 mL) de ritonavir 13 kg a menos de 14 kg 260 mg de PREZISTA (2,6 mL) con 40 mg (0,5 mL) de ritonavir 14 kg a menos de 15 kg 280 mg de PREZISTA (2,8 mL) con 48 mg (0,6 mL) de ritonavir * con ritonavir solución oral: 80 mg/mL Recomendaciones de dosis para pacientes pediátricos con peso mínimo de 15 kg Los pacientes pediátricos con peso mínimo de 15 kg capaces de tragar tabletas pueden dosificarse conforme a la siguiente tabla:
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
Tabla 2: Dosis recomendada para pacientes pediátricos con PREZISTA tabletas y ritonavir solución oral o tabletas/cápsulas para pacientes pediátricos con peso mínimo de 15 kg
6.1 Experiencia de estudios clínicos: Adultos sin tratamiento previo Estudio TMC114-C211 La evaluación de seguridad se basa en todos los datos de seguridad del estudio de fase 3 TMC114-C211, que compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al día en 689 sujetos adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo. La exposición media total de los sujetos en el brazo de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día y en el brazo de lopinavir/ritonavir 800/200 mg por al día fue de 162,5 y 153,5 semanas, respectivamente. La mayoría de las reacciones adversas a medicamentos (RAM) informadas durante el tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día fueron de intensidad leve. Las RAM clínicas más comunes a PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día (incidencia mayor o igual que el 5%) de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) fueron diarrea, náuseas, sarpullido, dolor de cabeza, dolor abdominal y sarpullido. El 2,3% de los sujetos en el brazo de PREZISTA/ritonavir suspendieron el tratamiento debido a RAM. Las RAM a PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) en sujetos adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo se presentan en la tabla 5 y en el texto que aparece debajo de la tabla.
6.4 Pacientes con coinfección de virus de hepatitis B o C En sujetos coinfectados con virus de hepatitis B o C que recibían PREZISTA/ ritonavir, la incidencia de eventos adversos y anormalidades de química sanguínea no fue mayor que en los sujetos que recibían PREZISTA/ritonavir que no tenían coinfección, excepto por el aumento en las enzimas hepáticas [vea Advertencias y precauciones (5.2)]. La exposición farmacocinética en los sujetos coinfectados fue similar a la de los sujetos sin coinfección. 6.5 Experiencia de estudios clínicos: Pacientes pediátricos PREZISTA/ritonavir ha sido estudiado en combinación con otros agentes antirretrovirales en 2 estudios de fase II: TMC114-C212, que comprendió 80 sujetos pediátricos infectados con VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo de 6 a menos de 18 años de edad y peso mínimo de 20 kg, y TMC114-C228, que comprendió a 21 sujetos pediátricos infectados con VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo de 3 a menos de 6 años de edad y peso mínimo de 10 kg [vea Uso en poblaciones específicas (8.4) y Estudios clínicos (14.4)]. La frecuencia, el tipo y la gravedad de las RAM en los pacientes pediátricos fue similar a lo observado en adultos. Estudio TMC114-C212 Las RAM a PREZISTA/ritonavir (todos los grados, incidencia mayor o igual que el 3%), excepto anormalidades de análisis de laboratorio informadas como RAM, fueron vómito (13%), diarrea (11%), dolor abdominal (10%), dolor de cabeza (9%), sarpullido (5%), náuseas (4%) y fatiga (3%). Las anormalidades de análisis de laboratorio de grado 3 o 4 fueron aumento en ALT (grado 3: 3%; grado 4: 1%), aumento en AST (grado 3: 1%), aumento de amilasa pancreática (grado 3: 4%, grado 4: 1%), aumento de lipasa pancreática (grado 3: 1%), aumento de colesterol total (grado 3: 1%), y aumento de LDL (grado 3: 3%). Estudio TMC114-C228 Las RAM a PREZISTA/ritonavir (todos los grados, incidencia mayor o igual que el 3%), excepto anormalidades de análisis de laboratorio, fueron diarrea (19%), vómito (14%) y sarpullido (10%). No hubo anormalidades de análisis de laboratorio de grado 3 o 4 consideradas como RAM en este estudio. 6.6 Experiencia posterior a la comercialización Los siguientes eventos se identificaron durante el uso posterior a la comercialización de PREZISTA. Debido a que estos eventos fueron informados de manera voluntaria en una población de tamaño desconocido, no siempre es posible realizar un cálculo confiable de su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento. Se ha informado de redistribución de grasa corporal. En raros casos se ha informado de rabdomiólisis (asociada con la administración conjunta con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y PREZISTA/ritonavir). Además, en raros casos se han informado necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática generalizada aguda [vea Advertencias y precauciones (5.3)].
Tabla 9: Interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas: Se pueden recomendar alteraciones en la dosis o en el régimen con base en estudios de interacción farmacológica o en la interacción predicha [Vea Farmacología clínica (12.3) para conocer la magnitud de la interacción, tablas 12 y 13] (continuación) ↑ salmeterol No se recomienda la administración Agonista beta concurrente de salmeterol y PREZISTA/ritonavir. inhalado: La combinación puede aumentar el riesgo de salmeterol eventos adversos cardiovasculares asociados con el salmeterol, incluso prolongación de QT, palpitaciones y taquicardia sinusal. Analgésico narcótico ↓ metadona No se requiere un ajuste de la dosis de ↔ buprenorfina, o tratamiento de metadona al iniciar la administración conjunta de naloxona dependencia de PREZISTA/ritonavir. Sin embargo, se recomienda ↑ norbuprenorfina el monitoreo clínico, ya que puede ser necesario opioides: metadona, ajustar la dosis de metadona durante la terapia (metabolito) buprenorfina, de mantenimiento en algunos pacientes. buprenorfina/ No se requiere ajuste de dosis de buprenorfina naloxona o buprenorfina/naloxona con la administración concurrente de PREZISTA/ritonavir. Se recomienda el monitoreo clínico si se administran conjuntamente PREZISTA/ritonavir y buprenorfina o buprenorfina/naloxona. ↑ neurolépticos Puede requerirse una reducción de la dosis de Neurolépticos: estos medicamentos al administrarse conjuntarisperidona, mente con PREZISTA/ritonavir. tioridazina Las concentraciones plasmáticas de etinilestraAnticonceptivos ora- ↓ etinilestradiol ↓ noretindrona diol se reducen debido a que el ritonavir induce les/estrógeno: su metabolismo. Se recomienda usar métodos etinilestradiol, anticonceptivos alternativos, no hormonales. noretindrona Inhibidores de PDE-5: ↑ Inhibidores de La administración conjunta con PREZISTA/ sildenafilo, PDE-5 (solamente ritonavir pueden causar un aumento en los vardenafilo, se ha estudiado el eventos adversos asociados con el inhibidor tadalafilo uso de sildenafilo de PDE-5, incluso hipotensión, síncope, con dosis usadas alteraciones visuales y priapismo. para el tratamiento Uso de inhibidores de PDE-5 para hipertensión de la disfunarterial pulmonar (PAH): ción eréctil con • El uso del sildenafilo está contraindicado PREZISTA/ritonavir) cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) [vea Contraindicaciones (4)]. • Se recomiendan los siguientes ajustes de dosis para el uso de tadalafilo con PREZISTA/ ritonavir: Administración conjunta de tadalafilo en pacientes que reciben PREZISTA/ritonavir: En los pacientes que reciben PREZISTA/ ritonavir durante al menos una semana, inicie el tadalafilo a 20 mg una vez al día. Aumente la dosis a 40 mg una vez al día según la tolerancia individual. Administración conjunta de PREZISTA/ritonavir en pacientes que toman tadalafilo: Evite el uso de tadalafilo durante el inicio de PREZISTA/ritonavir. Suspenda el tadalafilo al menos 24 horas antes de iniciar PREZISTA/ritonavir. Después de que haya transcurrido, como mínimo, una semana desde el inicio de PREZISTA/ ritonavir, reanude el tadalafilo con una dosis de 20 mg una vez al día. Aumente la dosis a 40 mg una vez al día según la tolerancia individual. Uso de inhibidores de PDE-5 para disfunción eréctil: Puede usarse sildenafilo con dosis única que no exceda 25 mg en 48 horas, vardenafilo con dosis única que no exceda 2,5 mg en 72 horas, o tadalafilo con dosis única que no exceda 10 mg en 72 horas, con mayor monitoreo de eventos adversos asociados con el inhibidor de PDE-5. Si se administra conjuntamente sertralina o paroxeInhibidores selectivos↔ darunavir tina con PREZISTA/ritonavir, el método recomende la recaptación de ↓ sertralina dado es un cuidadoso ajuste de la dosis del SSRI serotonina (SSRI): ↓ paroxetina basado en una evaluación clínica de la respuesta sertralina, al antidepresivo. Además, deberá monitorearse la paroxetina respuesta al antidepresivo en los pacientes con una dosis estable de sertralina o paroxetina que inicien tratamiento con PREZISTA/ritonavir.
Tabla 10: Estimaciones farmacocinéticas poblacionales del darunavir con PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg una vez al día (estudio TMC114-C211, análisis a las 48 semanas, y estudio TMC114-C229, análisis a las 48 semanas) y PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces vez al día (estudio TMC114-C214, análisis a las 48 semanas, estudio TMC114-C229, análisis a las 48 semanas, y datos integrados de los estudios TMC114-213 y TMC114-C202, análisis primario a las 24 semanas)
Peso corporal (kg) 15 kg a menos de 30 kg 30 kg a menos de 40 kg 40 kg o más
Dosis (dos veces al día con alimentos) 375 mg de PREZISTA con 50 mg (0,6 mL) de ritonavir* 450 mg de PREZISTA con 60 mg (0,75 mL) de ritonavir* 600 mg de PREZISTA con 100 mg de ritonavir†
* con ritonavir solución oral: 80 mg/mL † con cápsulas o tabletas de ritonavir: 100 mg Los pacientes pediátricos con peso mínimo de 15 kg pero incapaces de tragar tabletas pueden dosificarse conforme a la siguiente tabla: Tabla 3: Dosis recomendada para pacientes pediátricos con PREZISTA suspensión oral (100 mg/mL) y ritonavir solución oral* para pacientes pediátricos con peso mínimo de 15 kg Peso corporal (kg) Dosis (dos veces al día con alimentos) 15 kg a menos de 30 kg 375 mg† de PREZISTA (3,8 mL) con 50 mg (0,6 mL) de ritonavir 30 kg a menos de 40 kg 450 mg# de PREZISTA (4,6 mL) con 60 mg (0,75 mL) de ritonavir 40 kg o más 600 mg de PREZISTA (6 mL) con 100 mg (1,25 mL) de ritonavir * con ritonavir solución oral: 80 mg/mL † La dosis de 375 mg se refiere a la dosis con tabletas de darunavir para este grupo de peso, redondeada a 3,8 mL para la dosis con suspensión. # La dosis de 450 mg se refiere a la dosis con tabletas de darunavir para este grupo de peso, redondeada a 4,6 mL para la dosis con suspensión. No use PREZISTA/ritonavir en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad [vea Advertencias y precauciones (5.11) y Toxicología no clínica (13.2)]. 2.3 Pacientes con insuficiencia hepática No se necesita un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración conjunta de PREZISTA/ritonavir a sujetos con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no se recomienda el uso de PREZISTA/ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática grave [vea Uso en poblaciones específicas (8.6) y Farmacología clínica (12.3)]. 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES 3.1 PREZISTA suspensión oral de 100 mg/mL PREZISTA (darunavir) suspensión oral de 100 mg/mL se entrega como una suspensión de color blanco a blancuzco para uso oral, y contiene etanolato de darunavir equivalente a 100 mg de darunavir por mL de suspensión. 3.2 PREZISTA tabletas de 75 mg Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 75 mg se proveen como tabletas blancas, en forma de cápsula, recubiertas con una película, que contienen etanolato de darunavir equivalente a 75 mg de darunavir por tableta. Cada tableta está marcada en relieve con la leyenda “75” en un lado y “TMC” en el otro. 3.3 PREZISTA tabletas de 150 mg Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 150 mg se proveen como tabletas blancas de forma ovalada, recubiertas con una película, que contienen etanolato de darunavir equivalente a 150 mg de darunavir por tableta. Cada tableta está marcada en relieve con la leyenda “150” en un lado y “TMC” en el otro. 3.4 PREZISTA tabletas de 400 mg Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 400 mg se proveen como tabletas de color anaranjado claro, de forma ovalada, recubiertas con una película, que contienen etanolato de darunavir equivalente a 400 mg de darunavir por tableta. Cada tableta está grabada con la leyenda “400MG” en un lado y con “TMC” en el otro. 3.5 PREZISTA tabletas de 600 mg Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 600 mg se proveen como tabletas anaranjadas de forma ovalada, recubiertas con una película, que contienen etanolato de darunavir equivalente a 600 mg de darunavir por tableta. Cada tableta está grabada con la leyenda “600MG” en un lado y con “TMC” en el otro. 3.6 PREZISTA tabletas de 800 mg Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 800 mg se proveen como tabletas de color rojo oscuro, de forma ovalada, recubiertas con una película, que contienen etanolato de darunavir equivalente a 800 mg de darunavir por tableta. Cada tableta está marcada en relieve con la leyenda “800” en un lado y “T” en el otro. 4 CONTRAINDICACIONES La administración conjunta de PREZISTA/ritonavir está contraindicada con medicamentos que dependen en gran medida de CYP3A para la eliminación y para los cuales las altas concentraciones plasmáticas están asocidas con eventos graves o potencialmente mortales (índice terapéutico estrecho). Estos medicamentos y otros medicamentos contraindicados (que pueden causar una reducción en la eficacia del darunavir) se presentan en la tabla 4 [vea también Interacciones farmacológicas (7.3), tabla 9]. Tabla 4: Medicamentos contraindicados con PREZISTA/ritonavir Comentario clínico Clase de Medicamentos en medicamento la clase que están contraindicados con PREZISTA/ritonavir Alfuzosina Potencial de reacciones graves Antagonista de o potencialmente mortales, como adrenorreceptor hipotensión. alfa-1 Potencial de eventos graves o Derivados del Dihidroergotamina, ergot ergonovina, ergotamina, potencialmente mortales, como toxicidad aguda por ergot caracterizada por metilergonovina vasoespasmos periféricos e isquemia de las extremidades y de otros tejidos. Cisaprida Potencial de reacciones graves o Agente de potencialmente mortales, como arritmias motilidad cardiacas. gastrointestinal Neurolépticos Pimozida Potencial de reacciones graves o potencialmente mortales, como arritmias cardiacas. El triazolam y el midazolam administrado Sedantes e Midazolam por vía oral son metabolizados en alto hipnóticos administrado por vía grado por CYP3A. La administración oral, triazolam conjunta de triazolam o de midazolam administrado por vía oral con PREZISTA/ ritonavir puede causar grandes aumentos en las concentraciones de estas benzodiazepinas. Potencial de eventos graves o potencialmente mortales, como sedación prolongada o incrementada, o depresión respiratoria. Productos Hierba de San Juan Los pacientes que toman PREZISTA/ herbales (Hypericum perforatum) ritonavir no deben usar productos que contengan hierba de San Juan, ya que la administración conjunta puede causar una reducción en las concentraciones de darunavir en plasma. Esto puede provocar la pérdida de efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia. Lovastatina, Potencial de reacciones graves, como Inhibidores de simvastatina miopatía e incluso rabdomiólisis. la reductasa HMG‑CoA Para conocer las recomendaciones de dosificación relacionadas con atorvastatina y pravastatina, vea la tabla 9: Interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas. Se pueden recomendar alteraciones en la dosis o en el régimen basadas en los estudios de interacción farmacológica o en la interacción predicha. Antimicobacteriano Rifampina La rifampina es un poderoso inductor del metabolismo de CYP450. PREZISTA/ ritonavir no debe usarse en combinación con rifampina, ya que podría causar una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA. No se ha establecido una dosis segura Inhibidor de PDE-5 Sildenafilo para y efectiva de PREZISTA/ritonavir para el tratamiento de el tratamiento de la hipertensión arterial hipertensión arterial pulmonar. Existe mayor potencial de eventos pulmonar adversos relacionados con el sildenafilo (como serían perturbaciones visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Debido a la necesidad de administrar PREZISTA conjuntamente con ritonavir, consulte la información de prescripción del ritonavir para conocer una descripción de las contraindicaciones del ritonavir. 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Generales PREZISTA debe administrarse conjuntamente con ritonavir y alimentos para lograr el efecto antiviral deseado. El hecho de no administrar PREZISTA con ritonavir y alimentos puede resultar en pérdida de eficacia del darunavir. Consulte la información de prescripción del ritonavir para obtener información adicional sobre las medidas de precaución. 5.2 Hepatotoxicidad Se ha informado de hepatitis inducida por medicamentos (por ejemplo, hepatitis aguda, hepatitis citolítica) con PREZISTA/ritonavir. Durante el programa de desarrollo clínico (N = 3063), se informó de hepatitis en el 0,5% de los pacientes sometidos a tratamiento combinado con PREZISTA/ritonavir. Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluida hepatitis B o C activa crónica, presentan mayor riesgo de padecer anormalidades en la función hepática, incluso eventos adversos hepáticos graves. Se han informado casos de lesiones hepáticas, incluidas algunas muertes, después de la comercialización. Estos casos por lo general han ocurrido en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1 que toman varios medicamentos concomitantes, tienen comorbilidades tales como coinfección por hepatitis B o C, o que desarrollan síndrome de reconstitución inmune. No se ha establecido una relación causal con el tratamiento con PREZISTA/ritonavir. Deben realizarse pruebas de laboratorio apropiadas antes de iniciar la terapia con PREZISTA/ritonavir, y debe monitorearse a los pacientes durante el tratamiento. Debe considerarse aumentar el monitoreo del AST/ALT (aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa) en pacientes con hepatitis crónica subyacente o cirrosis, o en pacientes con niveles elevados de transaminasas antes del tratamiento, especialmente durante los primeros meses del tratamiento con PREZISTA/ritonavir. La evidencia de insuficiencia hepática, ya sea nueva o deteriorante (incluido el aumento clínicamente significativo de enzimas hepáticas o síntomas tales como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que usan PREZISTA/ritonavir, debe inducir a considerar la interrupción o suspensión del tratamiento. 5.3 Reacciones cutáneas graves Durante el programa de desarrollo clínico (n = 3063), se informaron reacciones cutáneas graves, acompañadas por fiebre y elevaciones de transaminasas en algunos casos, en el 0,4% de los sujetos. El síndrome de Stevens-Johnson rara vez (menos del 0,1%) se informó en el programa de desarrollo clínico. Durante la experiencia posterior a la comercialización, se han informado necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática generalizada aguda. Suspenda de inmediato la administración de PREZISTA/ritonavir si se presentan signos o síntomas de reacciones cutáneas graves. Algunos ejemplos de estas reacciones son sarpullido grave o acompañado por fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o de articulaciones, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis o eosinofilia. El sarpullido (todos los grados, sin importar la causalidad) ocurrió en el 10,3% de los sujetos tratados con PREZISTA/ritonavir [vea también Reacciones adversas (6)]. El sarpullido por lo general fue de intensidad leve a moderada, ocurrió con mayor frecuencia en las cuatro primeras semanas de tratamiento y se resolvió con dosificación continua. El índice de suspensión por sarpullido en sujetos que tomaban PREZISTA/ritonavir fue del 0,5%. Es sarpullido fue más común en sujetos con tratamiento previo que recibían regímenes que contenían PREZISTA/ritonavir + raltegravir, en comparación con los sujetos que recibían PREZISTA/ritonavir sin raltegravir, o raltegravir sin PREZISTA/ritonavir. Sin embargo, el sarpullido que se considera relacionado con los medicamentos ocurrió en proporción similar en los tres grupos. La gravedad de estos tipos de sarpullido fue entre leve y moderada y no limitó la terapia, ya que no hubo suspensiones debido a sarpullido. 5.4 Alergia a sulfonamida Darunavir contiene una fracción de sulfonamida. PREZISTA debe utilizarse con precaución en pacientes con alergia conocida a sulfonamida. En estudios clínicos con PREZISTA/ritonavir, la incidencia y gravedad del sarpullido fueron similares en sujetos con y sin antecedentes de alergia a sulfonamida. 5.5 Interacciones farmacológicas Vea la tabla 4 para conocer una lista de los medicamentos contraindicados para uso con PREZISTA/ritonavir por el potencial de eventos potencialmente mortales, interacciones farmacológicas significativas o pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA [vea Contraindicaciones (4)]. Consulte la tabla 9 para conocer las interacciones farmacológicas establecidas y potencialmente significativas [vea Interacciones farmacológicas (7.3)]. 5.6 Diabetes mellitus e hiperglucemia Se ha informado de nueva manifestación de diabetes mellitus, exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes infectados con VIH que reciben terapia con inhibidor de proteasa (PI). Algunos pacientes requirieron el inicio o ajuste de dosis de insulina o de agentes hipoglucémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos ocurrió ketoacidosis diabética. En los pacientes que suspendieron la terapia PI, la hiperglucemia persistió en algunos casos. Dado que estos eventos se han informado de manera voluntaria durante la práctica clínica, no es posible hacer estimaciones de la frecuencia, y no se ha establecido una relación causal entre la terapia PI y estos eventos. 5.7 Redistribución de grasa La redistribución o acumulación de grasa corporal, incluso obesidad central, engrandecimiento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, engrandecimiento de senos y “aspecto cushingoide”, se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. Se desconocen el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos. No se ha establecido una relación causal. 5.8 Síndrome de reconstitución inmune Se han informado casos de síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con una terapia antirretroviral combinada, incluido PREZISTA. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmunológico responde podrían manifestar una respuesta inflamatoria a las infecciones oportunistas indolentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci [PCP] y tuberculosis), que podrían requerir evaluación y tratamiento adicionales. También se ha de la ocurrencia de trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré) durante la manifestación de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de manifestación es más variable y puede ocurrir varios meses después de que inicie el tratamiento antirretroviral. 5.9 Hemofilia Se han informado casos de aumento de hemorragias, incluso hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con PI. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados, se continuó con el tratamiento con PI o se reintrodujo si se había suspendido. No se ha establecido una relación causal entre la terapia PI y estos episodios. 5.10 Resistencia y resistencia cruzada Dado que no se ha explorado en detalle el potencial de resistencia cruzada del VIH entre PI en pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir, se desconoce el efecto que la terapia con PREZISTA tendrá en la actividad de los PI adminstrados posteriormente [vea Microbiología (12.4)]. 5.11 Pacientes pediátricos No administre PREZISTA/ritonavir a pacientes pediátricos menores de 3 años, debido a la toxicidad y mortalidad observadas en ratas juveniles que recibieron dosis de darunavir (de 20 mg/kg a 1000 mg/kg hasta los 23 a 26 días de edad) [vea Uso en poblaciones específicas (8.1 y 8.4), Farmacología clínica (12.3) y Toxicología no clínica (13.2)]. 6 REACCIONES ADVERSAS El perfil de seguridad general de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día y de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día se basa en estudios clínicos y en datos posteriores a la comercialización, y es congruente con los datos presentados a continuación. Como los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, los índices de reacciones adversas observados en estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con los índices en estudios clínicos de otro medicamento y podrían no reflejar los índices observados en la práctica. Debido a la necesidad de administrar conjuntamente PREZISTA y ritonavir, consulte la información de prescripción del ritonavir para conocer las reacciones adversas asociadas con el ritonavir.
Tabla 5: Reacciones clínicas adversas a medicamentos selectas para PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día* de intensidad moderada o superior (≥ grado 2) en ≥ 2% de sujetos adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo
Órgano o sistema, término preferido, % Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal Diarrea Náuseas Vómito Trastornos generales y afecciones del sitio de administración Fatiga Trastornos del metabolismo y de la nutrición Anorexia Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Sarpullido
Estudio aleatorizado TMC114-C211 PREZISTA/ritonavir lopinavir/ritonavir 800/200 mg por 800/100 mg una vez día + TDF/FTC al día + TDF/FTC N = 346 N = 343 6% 9% 4% 2%
6% 16% 4% 4%
< 1%
3%
2%
< 1%
7%
6%
6%
7%
N = número total de sujetos por grupo de tratamiento TDF = fumarato de disoproxilo de tenofovir FTC = emtricitabina * Excepto anormalidades de análisis de laboratorio informadas como RAM Reacciones adversas menos comunes Las RAM emergentes del tratamiento de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) en al menos un 2% de los sujetos adultos sin tratamiento antirretroviral previo que recibieron PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día se presentan a continuación, por sistema corporal: Trastornos gastrointestinales: pancreatitis aguda, dispepsia, flatulencia Trastornos generales y afecciones del sitio de administración: astenia Trastornos hepatobiliares: hepatitis aguda (por ejemplo, hepatitis aguda, hepatitis citolítica, hepatotoxicidad) Trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad (al medicamento), síndrome de reconstitución inmune Trastornos del metabolismo y de la nutrición: diabetes mellitus Trastornos musculoesqueléticos y de los tejidos conectivos: mialgia, osteonecrosis Trastornos psiquiátricos: sueños anormales Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, prurito, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria Anormalidades de análisis de laboratorio: Las anormalidades de análisis de laboratorio selectas de grado 2 a grado 4 que representan un empeoramiento con respecto a la base en sujetos adultos sin tratamiento antirretroviral previo tratados con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día se presentan en la tabla 6. Tabla 6: Anormalidades de grado 2 a 4 en los análisis de laboratorio observadas en sujetos adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo* Estudio aleatorizado TMC114-C211 Parámetro de análisis de PREZISTA/ lopinavir/ laboratorio Límite ritonavir ritonavir Término preferido, 800/100 mg 800/200 mg % una vez al día por día + TDF/FTC + TDF/FTC Bioquímica Alanina aminotransferasa Grado 2 > 2,5 a ≤ 5,0 X LSN 9% 9% Grado 3 > 5,0 a ≤ 10,0 X LSN 3% 3% Grado 4 > 10,0 X LSN < 1% 3% Aspartato aminotransferasa Grado 2 > 2,5 a ≤ 5,0 X LSN 7% 10% Grado 3 > 5,0 a ≤ 10,0 X LSN 4% 2% Grado 4 > 10,0 X LSN 1% 3% Fosfatasa alcalina Grado 2 > 2,5 a ≤ 5,0 X LSN 1% 1% Grado 3 > 5,0 a ≤ 10,0 X LSN 0% < 1% Grado 4 > 10,0 X LSN 0% 0% Hiperbilirrubinemia Grado 2 > 1,5 a ≤ 2,5 X LSN < 1% 5% Grado 3 > 2,5 a ≤ 5,0 X LSN < 1% < 1% Grado 4 > 5,0 X LSN 0% 0% Triglicéridos Grado 2 5,65-8,48 mmol/L 3% 10% 500-750 mg/dL Grado 3 8,49-13,56 mmol/L 2% 5% 751-1200 mg/dL Grado 4 > 13,56 mmol/L 1% 1% > 1200 mg/dL Colesterol total Grado 2 6,20-7,77 mmol/L 23% 27% 240-300 mg/dL Grado 3 > 7,77 mmol/L 1% 5% > 300 mg/dL Colesterol de lipoproteínas de baja densidad Grado 2 4,13-4,90 mmol/L 14% 12% 160-190 mg/dL Grado 3 ≥ 4,91 mmol/L 9% 6% ≥ 191 mg/dL Niveles elevados de glucosa Grado 2 6,95-13,88 mmol/L 11% 10% 126-250 mg/dL Grado 3 13,89-27,75 mmol/L 1% 27,75 mmol/L 0% 0% > 500 mg/dL Lipasa pancreática Grado 2 > 1,5 a ≤ 3,0 X LSN 3% 2% Grado 3 > 3,0 a ≤ 5,0 X LSN < 1% 1% Grado 4 > 5,0 X LSN 0% < 1% Amilasa pancreática Grado 2 > 1,5 a ≤ 2,0 X LSN 5% 2% Grado 3 > 2,0 a ≤ 5,0 X LSN 5% 4% Grado 4 > 5,0 X LSN 0% < 1% N = número total de sujetos por grupo de tratamiento TDF = fumarato de disoproxilo de tenofovir FTC = emtricitabina * Los datos de grado 4 no se aplican en la escala de graduación de división del SIDA. 6.2 Experiencia de estudios clínicos: Adultos con tratamiento previo Estudio TMC114-C214 La evaluación de seguridad se basa en todos los datos de seguridad del estudio de fase 3 TMC114-C214, que compara PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en 595 sujetos adultos infectados con VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo. La exposición media total de los sujetos en el brazo de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y en el brazo de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día fue de 80,7 y 76,4 semanas, respectivamente. La mayoría de las RAM informadas durante el tratamiento con PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dos veces al día fueron de intensidad leve. Las RAM clínicas más comunes a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (incidencia mayor o igual que el 5%) de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) fueron diarrea, náuseas, sarpullido, dolor abdominal y sarpullido. El 4,7% de los sujetos en el brazo de PREZISTA/ritonavir suspendieron el tratamiento debido a RAM. Las RAM a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) en sujetos adultos infectados con VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo se presentan en la tabla 7 y en el texto que aparece debajo de la tabla. Tabla 7: Reacciones clínicas adversas a medicamentos selectas para PREZISTA/ritonavir 600/100 mg una vez al día* de intensidad moderada o superior (≥ grado 2) en ≥ 2% de sujetos adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo Estudio aleatorizado TMC114-C214 Órgano o sistema, término preferido, %
PREZISTA/ritonavir lopinavir/ritonavir 600/100 mg dos 400/100 mg dos veces al día + OBR veces al día + OBR N = 298 N = 297
Trastornos gastrointestinales Distensión abdominal 2% < 1% Dolor abdominal 6% 3% Diarrea 14% 20% Dispepsia 2% 1% Náuseas 7% 6% Vómito 5% 3% Trastornos generales y afecciones del sitio de administración Astenia 3% 1% Fatiga 2% 1% Trastornos del metabolismo y de la nutrición Anorexia 2% 2% Diabetes mellitus 2% < 1% Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza 3% 3% Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Sarpullido 7% 3% N = número total de sujetos por grupo de tratamiento OBR = régimen de fondo optimizado * Excepto anormalidades de análisis de laboratorio informadas como RAM Reacciones adversas menos comunes Las RAM emergentes del tratamiento de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) en al menos un 2% de los sujetos adultos con tratamiento antirretroviral previo que recibieron PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día se presentan a continuación, por sistema corporal: Trastornos gastrointestinales: pancreatitis aguda, flatulencia Trastornos musculoesqueléticos y de los tejidos conectivos: mialgia Trastornos psiquiátricos: sueños anormales Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, urticaria Anormalidades de análisis de laboratorio: Las anormalidades de análisis de laboratorio selectas de grado 2 a grado 4 que representan un empeoramiento con respecto a la base en sujetos adultos con tratamiento antirretroviral previo tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día se presentan en la tabla 8. Tabla 8: Anormalidades de grado 2 a 4 en los análisis de laboratorio observadas en sujetos adultos infectados con VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo* Estudio aleatorizado TMC114-C214 lopinavir/ PREZISTA/ Parametro de analisis ritonavir Límite ritonavir de laboratorio 400/100 mg 600/100 mg Termino preferido, dos veces al dos veces al % día + OBR día + OBR Bioquímica Alanina aminotransferasa 5% 7% > 2,5 a ≤ 5,0 X LSN Grado 2 2% 2% > 5,0 a ≤ 10,0 X LSN Grado 3 2% 1% > 10,0 X LSN Grado 4 Aspartato aminotransferasa 6% 6% > 2,5 a ≤ 5,0 X LSN Grado 2 2% 2% > 5,0 a ≤ 10,0 X LSN Grado 3 2% < 1% > 10,0 X LSN Grado 4 Fosfatasa alcalina 0% < 1% > 2,5 a ≤ 5,0 X LSN Grado 2 < 1% < 1% > 5,0 a ≤ 10,0 X LSN Grado 3 0% 0% > 10,0 X LSN Grado 4 Hiperbilirrubinemia 2% < 1% > 1,5 a ≤ 2,5 X LSN Grado 2 < 1% < 1% > 2,5 a ≤ 5,0 X LSN Grado 3 0% < 1% > 5,0 X LSN Grado 4 Triglicéridos 10% 11% Grado 2 5,65-8,48 mmol/L 500-750 mg/dL 7% 10% 8,49-13,56 mmol/L Grado 3 751-1200 mg/dL > 13,56 mmol/L 3% 6% Grado 4 > 1200 mg/dL Colesterol total 25% 23% Grado 2 6,20-7,77 mmol/L 240-300 mg/dL 10% 14% > 7,77 mmol/L Grado 3 > 300 mg/dL Colesterol de lipoproteínas de baja densidad 14% 14% Grado 2 4,13-4,90 mmol/L 160-190 mg/dL 8% 9% ≥ 4,91 mmol/L Grado 3 ≥ 191 mg/dL Niveles elevados de glucosa 10% 11% Grado 2 6,95-13,88 mmol/L 126-250 mg/dL 1% < 1% 13,89-27,75 mmol/L Grado 3 251-500 mg/dL > 27,75 mmol/L < 1% 0% Grado 4 > 500 mg/dL Lipasa pancreática 4% 3% > 1,5 a ≤ 3,0 X LSN Grado 2 < 1% 2% > 3,0 a ≤ 5,0 X LSN Grado 3 0% < 1% > 5,0 X LSN Grado 4 Amilasa pancreática 7% 6% > 1,5 a ≤ 2,0 X LSN Grado 2 3% 7% > 2,0 a ≤ 5,0 X LSN Grado 3 0% 0% > 5,0 X LSN Grado 4 N = número total de sujetos por grupo de tratamiento OBR = régimen de fondo optimizado * Los datos de grado 4 no se aplican en la escala de graduación de división del SIDA 6.3 RAM graves Los siguientes RAM de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado 2) ocurrieron en los estudios de fase 2b y fase 3 con PREZISTA/ritonavir: dolor abdominal, hepatitis aguda, pancreatitis aguda, anorexia, astenia, diabetes mellitus, diarrea, fatiga, cefalea, aumento en las enzimas hepáticas, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, síndrome de reconstitución inmune, aumento de lipoproteínas de baja densidad, náuseas, aumento de enzimas pancreáticas, sarpullido, síndrome de Stevens-Johnson y vómito.
7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Vea también Contraindicaciones (4) y Farmacología clínica (12.3). 7.1 Potencial de que PREZISTA/ritonavir afecte a otros medicamentos PREZISTA administrado conjuntamente con ritonavir es un inhibidor de CYP3A y CYP2D6. La administración conjunta de PREZISTA y ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por CYP3A y CYP2D6 puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, lo cual podría incrementar o prolongar su efecto terapéutico y los eventos adversos (vea la tabla 9). 7.2 Potencial de que otros medicamentos afecten al darunavir Darunavir y ritonavir son metabolizados por CYP3A. Es de esperarse que los medicamentos que inducen la actividad de CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir, reduciendo las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben la CYP3A puede reducir la eliminación de darunavir y ritonavir y resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir (vea la tabla 9). 7.3 Interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas En la tabla 9 se presentan las recomendaciones de dosificación como resultado de las interacciones farmacológicas con PREZISTA/ritonavir. Estas recomendaciones se basan en estudios de interacción farmacológica o en interacciones predichas por la magnitud esperada de interacción y el potencial de eventos adversos graves o pérdida de eficacia. Tabla 9: Interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas: Se pueden recomendar alteraciones en la dosis o en el régimen con base en los estudios de interacción farmacológica o en la interacción predicha [Vea Farmacología clínica (12.3) para conocer la magnitud de la interacción, tablas 12 y 13] Comentario clínico Efecto en la Clase de concentración medicamento de darunavir o concomitante: del medicamento Nombre del concomitante medicamento Agentes antivirales del VIH-1: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI) didanosina ↔ darunavir La didanosina debe administrarse una hora ↔ didanosina antes o dos horas después de PREZISTA/ ritonavir (que se adminstra con alimentos). Agentes antivirales del VIH-1: inhibidores de proteasa (PI) del VIH ↑ darunavir No se ha establecido la dosis apropiada de indinavir indinavir en combinación con PREZISTA/ (El régimen de refe- ↑ indinavir ritonavir. rencia de indinavir fue indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día.) lopinavir/ritonavir ↓ darunavir No se han establecido dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, no se recomienda ↔ lopinavir administrar conjuntamente lopinavir/ritonavir y PREZISTA, con o sin ritonavir. saquinavir ↓ darunavir No se han establecido dosis apropiadas de la ↔ saquinavir combinación. Por lo tanto, no se recomienda administrar conjuntamente saquinavir y PREZISTA, con o sin ritonavir. Agentes antivirales del VIH-1: antagonistas de correceptor de CCR5 maraviroc ↑ maraviroc Las concentraciones de maraviroc disminuyen al administrarse conjuntamente con PREZISTA/ ritonavir. Al usarse en combinación con PREZISTA/ritonavir, la dosis de maraviroc debe ser de 150 mg dos veces al día. Otros agentes ↑ antiarrítmicos Las concentraciones de estos medicamentos Antiarrítmicos: pueden aumentar al administrarse conjuntabepridilo, mente con PREZISTA/ritonavir. Se recomienda lidocaína (sistémica), precaución y el monitoreo de la concentración quinidina, terapéutica, de ser posible, de los antiarrítmicos amiodarona, administrados conjuntamente con PREZISTA/ flecainida, ritonavir. propafenona ↑ digoxina
Inicialmente deberá prescribirse la dosis más baja de digoxina. Se deben monitorear las concentraciones de digoxina en el suero y usarse para el ajuste de la dosis de digoxina a fin de obtener el efecto clínico deseado. Anticoagulante: ↓ warfarina Las concentraciones de warfarina disminuyen warfarina ↔ darunavir al administrarse conjuntamente con PREZISTA/ ritonavir. Se recomienda monitorear el índice internacional normalizado (INR) al combinar warfarina con PREZISTA/ritonavir. Anticonvulsivo: ↔ darunavir No es necesario ajustar la dosis de darunavir/ carbamazepina ↑ carbamazepina ritonavir o de carbamazepina al iniciar la administración conjunta con darunavir/ritonavir y carbamazepina. Se recomienda el monitoreo de las concentraciones de carbamazepina y el ajuste de la dosis para obtener la respuesta clínica deseada. La administración conjunta de PREZISTA/ ↔ darunavir Anticonvulsivo: ritonavir puede provocar una reducción en las ↓ fenitoína fenobarbital, concentraciones de estado estable de fenitoína ↓ fenobarbital fenitoína y fenobarbital. Deben monitorearse los niveles de fenitoína y fenobarbital al administarse conjuntamente con PREZISTA/ritonavir. ↑ trazodona El uso concomitante de trazodona o Antidepresivo: ↑ desipramina desipramina y PREZISTA/ritonavir puede trazodona, aumentar las concentraciones plasmáticas de desipramina trazodona o desipramina, lo cual puede causar eventos adversos tales como náuseas, mareos, hipotensión y síncope. Si se usan trazodona o desipramina con PREZISTA/ritonavir, la combinación deberá utilizarse con precaución, y deberá considerarse una dosis más baja de trazodona o desipramina. Antiinfeccioso: ↔ darunavir No se requiere ajuste de dosis de la combinación claritromicina ↑claritromicina para los pacientes con función renal normal. Para los pacientes con insuficiencia renal, deberán considerarse los siguientes ajuste de dosis: • Para sujetos con CLcr de 30-60 mL/min, la dosis de claritromicina deberá reducirse en un 50%. • Para sujetos con CLcr < 30 mL/min, la dosis de claritromicina deberá reducirse en un 75%. ↑ ketoconazol Antimicóticos: El ketoconazol y el itraconazol son potentes ↑ darunavir ketoconazol, inhibidores y sustratos de CYP3A. El uso ↑ itraconazol itraconazol, sistémico concomitante de ketoconazol, (no estudiado) voriconazol itraconazol y darunavir/ritonavir puede aumentar ↓ voriconazol la concentración plasmática de darunavir. (no estudiado) Las concentraciones plasmáticas de ketoconazol o itraconazol pueden aumentar en presencia de darunavir/ritonavir. Si se requiere la administración conjunta, la dosis diaria de ketoconazol o itraconazol no deberá exceder 200 mg. Las concentraciones plasmáticas de voriconazol pueden aumentar en presencia de darunavir/ ritonavir. No deberá administrarse voriconazol a pacientes que reciben darunavir/ritonavir, a menos que una evaluación de la relación beneficio-riesgo justifique el uso de voriconazol. Antigota: ↑ colchicina Tratamiento de episodios de gota, colchicina administración conjunta de colchicina en pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir: 0,6 mg (1 tableta) x 1 dosis, seguido por 0,3 mg (media tableta) 1 hora después. El curso de tratamiento deberá repetirse después de un lapso mínimo de 3 días. Profilaxis de episodios de gota, administración conjunta de colchicina en pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir: Si el régimen original era de 0,6 mg dos veces al día, deberá ajustarse a 0,3 mg una vez al día. Si el régimen original era de 0,6 mg una vez al día, deberá ajustarse a 0,3 mg una vez cada segundo día. Tratamiento de fiebre mediterránea familiar, administración conjunta de colchicina en pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir: dosis diaria máxima de 0,6 mg (puede administrarse como 0,3 mg dos veces al día). No debe administrarse colchicina con PREZISTA/ritonavir a pacientes con insuficiencia renal o hepática. Antimicobacteriano: ↑ darunavir Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en ↑ rifabutina rifabutina al menos un 75% de la dosis habitual (300 mg ↑ 25-O- desacetil una vez al día) (es decir, una dosis máxima El régimen de referencia para de 150 mg cada segundo día). Se requiere un rifabutina rifabutina era de mayor monitoreo de eventos adversos en los 300 mg una vez al día pacientes que reciben esta combinación y tal vez sea necesaria una reducción adicional en la dosis de rifabutina. ß-bloqueadores: ↑ betabloqueadores Se recomienda precaución y monitoreo clínico de metoprolol, timolol los pacientes. Puede requerirse una reducción de la dosis de estos medicamentos al administrarse conjuntamente con PREZISTA/ritonavir. ↑ midazolam Benzodiazepinas: El uso concomitante de midazolam parenteral midazolam con PREZISTA/ritonavir puede aumentar las administrado concentraciones plasmáticas de midazolam. La parenteralmente administración conjunta debe efectuarse en condiciones que aseguren un monitoreo clínico cuidadoso y el control médico apropiado en caso de depresión respiratoria o sedación prolongada. Debe considerarse la reducción de la dosis de midazolam, en especial si se administra más de una dósis única de midazolam. La administración conjunta de midazolam oral con PREZISTA/ ritonavir está CONTRAINDICADA. ↑ bloqueadores de Las concentraciones plasmáticas de bloqueadores Bloqueadores de los canales de calcio: los canales de de los canales de calcio (por ejemplo, felodipina, calcio felodipina, nifedipina, nicardipina) pueden aumentar al nifedipina, administrar conjuntamente PREZISTA/ritonavir. nicardipina Se recomienda precaución y monitoreo clínico de los pacientes. ↓ darunavir La dexametasona sistémica induce la Corticosteroide: CYP3A y, por lo tanto, puede disminuir las Sistémico: concentraciones plasmáticas de darunavir. dexametasona Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA. ↑ fluticasona El uso concomitante de fluticasona inhalada Corticosteroide: y PREZISTA/ritonavir puede aumentar las Inhalado o nasal: concentraciones plasmáticas de flutricasona. fluticasona Deberán considerarse alternativas, en particular para el uso a largo plazo. ↑ bosentan Antagonistas Administración conjunta de bosentan en de receptor de pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir: endotelina: En los pacientes que han recibido PREZISTA/ bosentan ritonavir durante un período de al menos 10 días, inicie el bosentan a 62,5 mg una vez al día o cada segundo día, dependiendo de la tolerancia individual. Administración conjunta de PREZISTA/ritonavir en pacientes tratados con bosentan: Suspenda el uso de bosentan como mínimo 36 horas antes de iniciar la administración de PREZISTA/ritonavir. Después de un período mínimo de 10 días desde el inicio de la administración de PREZISTA/ritonavir, reanude la administración de bosentan a 62,5 mg una vez al día o cada segundo día, dependiendo de la tolerancia individual. La administración concomitante de PREZISTA/ Agentes de acción ↓ darunavir ritonavir y boceprevir o telaprevir causó una directa contra el virus↓ boceprevir reducción en las exposiciones de estado de hepatitis C (HCV): ↓ telaprevir estable a darunavir y a boceprevir o telaprevir. Inhibidores de proteaPor lo tanto, no se recomienda administrar sa NS3-4A: conjuntamente bocepevir o telaprevir y boceprevir PREZISTA/ritonavir. telaprevir Ajuste con cuidado la dosis de atorvastatina, ↑ pravastatina Inhibidores de la pravastatina o rosuvastatina y utilice la menor reductasa HMG-CoA: ↑ atorvastatina dosis necesaria mientras monitorea la seguri↑ rosuvastatina pravastatina, dad. No exceda 20 mg/día de atorvastatina. atorvastatina, rosuvastatina Las concentraciones plasmáticas de Inmunosupresores: ↑ inmunosupresores ciclosporina, tacrolimus o sirolimus pueden ciclosporina, aumentar al administrarse conjuntamente tacrolimus, con PREZISTA/ritonavir. Se recomienda el sirolimus monitoreo de la concentración terapéutica del agente inmunosupresor al administrarse conjuntamente con PREZISTA/ritonavir. digoxina
Además de los medicamentos incluidos en la tabla 9, la interacción entre PREZISTA/ritonavir y los siguientes medicamentos se evaluó en estudios clínicos y no se necesitan ajustes a las dosis de ninguno de los medicamentos [vea Farmacología clínica (12.3)]: atazanavir, efavirenz, etravirina, nevirapina, omeprazol, ranitidina, rilpivirina y fumarato de disoproxilo de tenofovir. Otros inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI): Con base en las diferentes vías de eliminación de los otros NRTI (zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, stavudina, lamivudina y abacavir), que principalmente se excretan por vía renal, no se prevén interacciones entre estos medicamentos y PREZISTA/ritonavir. Otros PI: No se ha estudiado la administración conjunta de PREZISTA/ritonavir y PI distintos de lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir. Por lo tanto, no se recomienda dicha administración conjunta. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Embarazo de categoría C: PREZISTA debe emplearse durante el embarazo solo si el posible beneficio justifica el probable riesgo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios reproductivos realizados con darunavir no han mostrado embriotoxicidad o teratogenicidad en ratas y ratones en presencia o ausencia de ritonavir, ni en conejos únicamente con darunavir. En estos estudios, las exposiciones al darunavir (basadas en la ABC) fueron mayores en ratas (factor de 3), mientras que en ratos y conejos fueron menores (factor menor que 1), en comparación con aquellas obtenidas en humanos con la dosis clínica recomendada para darunavir reforzado con ritonavir. En el estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, se observó una reducción en la ganancia de peso de las crías con darunavir solo o en combinación con ritonavir durante la lactancia. Esto se debió a la exposición de las crías a sustancias farmacéuticas a través de la leche. El desarrollo sexual, la fertilidad y el apareamiento de las crías no fueron afectados por el tratamiento materno con darunavir solo o en combinación con ritonavir. Las exposiciones plasmáticas máximas obtenidas en ratas fueron aproximadamente el 50% de las obtenidas en seres humanos con la dosis clínica recomendada reforzada con ritonavir. En el estudio de toxicidad juvenil, en el cual se aplicaron dosis de darunavir directamente a ratas, las muertes ocurrieron desde el día postnatal 5 al 11 con niveles de exposición plasmática de 0,1 a 1,0 veces los niveles de exposición humana. En un estudio de 4 semanas de toxicología en ratas, al iniciar la dosis en el día postnatal 23 (el equivalente humano de 2 a 3 años de edad), no se observaron muertes con una exposición plasmática (en combinación con ritonavir) de 0,1 veces los niveles de exposición plasmática en seres humanos. Registro del uso de antirretrovirales durante el embarazo: Para monitorear los resultados maternofetales de las mujeres embarazadas expuestas a PREZISTA, se creó un “Registro del uso de antirretrovirales durante el embarazo”. Se invita a los médicos a registrar a sus pacientes llamando al 1-800-258-4263. 8.3 Madres lactantes Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres estadounidenses infectadas con VIH no amamanten a sus bebés, a fin de evitar el riesgo de la transmisión postnatal del VIH. Aunque no se sabe si el darunavir es secretado en la leche humana, sí se secreta en la leche de ratas lactantes. Debido al potencial de la transmisión del VIH y al potencial de reacciones adversas graves en bebés lactantes, se debe instruir a las madres a no amamantar si ellas reciben PREZISTA. 8.4 Uso pediátrico No administre PREZISTA/ritonavir a pacientes pediátricos menores de 3 años, debido a la toxicidad y mortalidad observadas en ratas juveniles que recibieron dosis de darunavir (de 20 mg/kg a 1000 mg/kg hasta los 23 a 26 días de edad) [vea Advertencias y precauciones (5.11), Uso en poblaciones específicas (8.1), Farmacología clínica (12.3) y Toxicología no clínica (13.2)]. No administre PREZISTA/ritonavir una vez al día en pacientes pediátricos. La seguridad, el perfil farmacocinético y las respuestas virológica e inmunológica de PREZISTA/ritonavir se evaluaron en sujetos pediátricos infectados con VIH-1 con tratamiento previo de 3 a menos de 18 años de edad y peso mínimo de 10 kg [vea Reaciones adversas (6.6), Farmacología clínica (12.3) y Estudios clinicos (14.4)]. La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas a medicamentos en sujetos pediátricos fueron similares a lo observado en adultos [vea Reacciones adversas (6.6)]. Vea Dosis y administración (2.2) para conocer las recomendaciones de dosis para sujetos pediátricos de 3 a menos de 18 años de edad con peso mínimo de 10 kg. 8.5 Uso geriátrico Los estudios clínicos de PREZISTA no incluyeron cantidades suficientes de pacientes de 65 años o mayores para determinar si respondían de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, debe tenerse precaución en la administración y el monitoreo de PREZISTA en pacientes ancianos, para reflejar la mayor frecuencia de función hepática reducida, de enfermedades concomitantes o de otras terapias con medicamentos [vea Farmacología clínica (12.3)]. 8.6 Insuficiencia hepática No es necesario un ajuste de dosis de PREZISTA/ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay datos farmacocinéticos o de seguridad disponibles sobre el uso de PREZISTA/ritonavir en sujetos con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, no se recomienda usar PREZISTA/ ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática grave [vea Dosis y administración (2.3) y Farmacología clínica (12.3)]. 8.7 Insuficiencia renal El análisis farmacocinético de la población mostró que la farmacocinética de darunavir no era afectada de manera significativa en los pacientes infectados con VIH con insuficiencia renal moderada (CrCL entre 30 y 60 mL/min, n = 20). No hay datos farmacocinéticos disponibles sobre pacientes infectados con VIH-1 con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal; sin embargo, dado que la eliminación renal del darunavir es limitada, no se espera una reducción en la eliminación corporal total en los pacientes con insuficiencia renal. Puesto que el darunavir y el ritonavir se unen fuertemente a las proteínas del plasma, es poco probable que puedan eliminarse por hemodiálisis o por diálisis peritoneal [vea Farmacología clínica (12.3)]. 10 SOBREDOSIS La experiencia de sobredosis aguda de PREZISTA/ritonavir en seres humanos es limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 3200 mg de la solución oral de solo darunavir, y hasta 1600 mg de la formulación en tableta de darunavir en combinación con ritonavir, en voluntarios sanos, sin efectos sintomáticos desfavorables. No existe un antídoto específico para una sobredosis de PREZISTA. El tratamiento de la sobredosis de PREZISTA consiste en medidas generales de apoyo que comprenden el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Si se indica, la eliminación de la sustancia activa no absorbida deberá ser por emesis o lavado gástrico. También se puede administrar carbón activado para ayudar a retirar la sustancia activa no absorbida. Debido a que PREZISTA se une fuertemente a proteínas, es poco probable que la diálisis sea útil para una eliminación significativa de la sustancia activa. 11 DESCRIPCIÓN PREZISTA (darunavir) es un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1). PREZISTA (darunavir), en la forma de etanolato de darunavir, tiene el siguiente nombre químico: ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1(fenilmetil)propil]-carbámico (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il éster monoetanolato. Su fórmula molecular es C27H37N3O7S • C2H5OH y su peso molecular es de 593.73. El etanolato de darunavir tiene la siguiente fórmula estructural:
El etanolato de darunavir es polvo de color blanco a blancuzco con una solubilidad aproximada de 0,15 mg/mL en agua a 20 °C. PREZISTA suspensión oral de 100 mg/mL está disponible como una suspensión de color blanco a blancuzco para administración oral. Las tabletas de PREZISTA de 75 mg están disponibles como tabletas blancas, con forma de cápsula, recubiertas con película, para administración oral. Las tabletas de PREZISTA de 150 mg están disponibles como tabletas blancas ovaladas, recubiertas con película, para administración oral. Las tabletas de PREZISTA de 600 mg están disponibles como tabletas anaranjadas ovaladas, recubiertas con película, para administración oral. Las tabletas de PREZISTA de 400 mg están disponibles como tabletas ovaladas de color anaranjado claro, recubiertas con película, para administración oral. Las tabletas de PREZISTA de 800 mg están disponibles como tabletas ovaladas de color rojo oscuro, recubiertas con película, para administración oral. Cada mL de la suspensión oral contiene etanolato de darunavir equivalente a 100 mg de darunavir. Además, cada mL contiene los ingredientes inactivos hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, metilparabeno sódico, ácido cítrico monohidrato, sucralosa, sabor enmascarante, sabor a crema de fresa, ácido clorhídrico (para ajuste del pH) y agua purificada. Cada tableta de 75 mg contiene etanolato de darunavir equivalente a 75 mg de darunavir. Cada tableta de 150 mg contiene etanolato de darunavir equivalente a 150 mg de darunavir. Cada tableta de 400 mg contiene etanolato de darunavir equivalente a 400 mg de darunavir. Cada tableta de 600 mg contiene etanolato de darunavir equivalente a 600 mg de darunavir. Cada tableta de 800 mg contiene etanolato de darunavir equivalente a 800 mg de darunavir. Durante el almacenamiento, puede ocurrir una conversión parcial de etanolato a hidrato; sin embargo, esto no afecta la calidad o el desempeño del producto. Cada tableta también contiene los ingredientes inactivos dióxido de silicio coloidal, crospovidona, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. La tableta de 800 mg también contiene hipromelosa. El recubrimiento de película de las tabletas de 75 y 150 mg, OPADRY® blanco, contiene glicol de polietileno 3350, alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, talco y dióxido de titanio. El recubrimiento de película de las tabletas de 400 y 600 mg, OPADRY® anaranjado claro y OPADRY® anaranjado, contiene, respectivamente, amarillo FD&C núm. 6, glicol de polietileno 3350, alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, talco y dióxido de titanio. El recubrimiento de película de las tabletas de 800 mg, OPADRY® rojo oscuro, contiene rojo de óxido de hierro, glicol de polietileno 3350, alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, talco y dióxido de titanio. Todas las dosis de PREZISTA se expresan en función de la forma libre de darunavir. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción Darunavir es un medicamento antiviral para VIH-1 [vea Farmacología clínica (12.4)]. 12.2 Farmacodinamia En un estudio abierto, aleatorizado, controlado por placebo y sustancia activa, cruzado de cuatro vías, se administraron a 40 sujetos sanos dosis supraterapéuticas de darunavir/ritonavir 1600/100 mg una vez al día y 800/100 mg dos veces al día durante siete días. Con la concentración media máxima de darunavir de 6599 ng/mL observada en este estudio, el incremento medio en QTcF fue de 2,2 ms con un intervalo de confianza (IC) bilateral del 90% de -2,0 a 6,3 ms. Al evaluar el IC bilateral del 90% CI en los cambios medios relacionados por tiempo en QTcF contra el control de placebo, los límites superiores de ambos grupos de darunavir/ritonavir nunca excedieron el límite de 10 ms. En el contexto de este estudio, el darunavir/ ritonavir no pareció prolongar el intervalo QTc. 12.3 Farmacocinética Farmacocinética en adultos Información general Darunavir es metabolizado principalmente por CYP3A. Ritonavir inhibe la CYP3A, aumentando las concentraciones plasmáticas de darunavir. Al administrar una dosis única de PREZISTA 600 mg por vía oral en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día, hubo un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica de darunavir. Por lo tanto, PREZISTA únicamente debe usarse en combinación con 100 mg de ritonavir para lograr exposiciones suficientes de darunavir. Se ha evaluado la farmacocinética de darunavir, administrado conjuntamente con una dosis baja de ritonavir (100 mg), en voluntarios adultos sanos y en sujetos infectados con VIH-1. En la tabla 10 se presentan las estimaciones farmacocinéticas poblacionales del darunavir después de la administración oral de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día [basado en un muestreo disperso de 285 pacientes en el estudio TMC114-C214, 278 pacientes en el estudio TMC114-C229 y 119 pacientes (datos integrados) en los estudios TMC114-C202 and TMC114-C213], PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día [basado en muestreo disperso de 335 pacientes en el estudio TMC114-C211 y 280 pacientes en el estudio TMC114-C229] a pacientes infectados con VIH-1.
Parámetro
Estudio Estudio Estudio TMC114-C211 TMC114-C229 TMC114-C214 PREZISTA/ PREZISTA/ PREZISTA/ ritonavir ritonavir ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg una vez al día una vez al dos veces N = 335 día al día N = 280 N = 285
Estudio TMC114-C229 PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dos veces al día N = 278
Estudios TMC114-C213 y TMC114-C202 (datos integrados) PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dos veces al día N =119
ABC24h (ng•h/mL)* Media 93026 ± 27050 93334 ± 28626 114302 ± 32681 116796 ± 124698 ± ± desviación 33594 32286 estándar 87788 111632 109401 123336 87854 Mediana (rango) (45000-219240) (45456-236920) (64874-355360) (48934-323820) (67714-212980) C0h (ng/mL) Media 2282 ± 1168 2160 ± 1201 3490 ± 1401 3386 ± 1372 3578 ± 1151 ± desviación estándar 2041 1896 3307 3197 3539 Mediana (rango) (368-7242) (184-7881) (1517-13198) (250-11865) (1255-7368)
N = número de sujetos con datos *ABC24h se calcula como ABC12h*2 Absorción y biodisponibilidad El darunavir, administrado conjuntamente con 100 mg de ritonavir dos veces al día, se absorbió después de la administración oral con un Tmáx de aproximadamente 2,5 a 4 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de solo darunavir y después de la administración conjunta con 100 mg de ritonavir dos veces al día, fue del 37% y 82%, respectivamente. Los datos in vivo sugieren que darunavir/ritonavir es inhibidor de los transportadores de la p-glucoproteína (p-gp). Efectos de los alimentos en la absorción oral Al administrar tabletas de PREZISTA con alimentos, la Cmáx y el ABC de darunavir, administrado conjuntamente con ritonavir, son aproximadamente un 40% mayores con respecto al estado en ayuno. Por lo tanto, las tabletas de PREZISTA administradas conjuntamente con ritonavir siempre deben tomarse con alimentos. La exposición al darunavir es similar en la gama de alimentos estudiados. El contenido calórico total de los diversos alimentos evaluados fue de 240 Kcal (12 g de grasas) a 928 Kcal (56 g de grasas). Distribución El darunavir se une en aproximadamente un 95% con proteínas en el plasma. El darunavir se une principalmente con la glucoproteína alfa 1-ácido (AAG) en plasma. Metabolismo Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos (HLM) indican que el darunavir es sometido principalmente a un metabolito oxidante. El darunavir es extensamente metabolizado por enzimas CYP, en especial por CYP3A. Un estudio de equilibrio de masa en voluntarios sanos mostró que, después de la administración de una dosis única de 400 mg de 14C-darunavir, administrada conjuntamente con 100 mg de ritonavir, la mayor parte de la radioactividad en el plasma se debió al darunavir. Se han identificado al menos 3 metabolitos oxidantes de darunavir en seres humanos, y todos ellos mostraron una actividad que era, como mínimo, un 90% menor que la actividad del darunavir contra VIH-1 de tipo silvestre. Eliminación Un estudio de equilibrio de masa en voluntarios sanos mostró que, después de la administración de una dosis única de 400 mg de 14C-darunavir, administrada conjuntamente con 100 mg de ritonavir, se recuperó cerca del 79,5 % y 13,9% de la dosis administrada de 14C-darunavir en las heces y la orina, respectivamente. El darunavir sin cambio representó cerca del 41,2% y 7,7% de la dosis administrada en heces y orina, respectivamente. La vida media de eliminación terminal del darunavir fue de aproximadamente 15 horas al administrarse conjuntamente con ritonavir. Después de la administración intravenosa, la eliminación de darunavir, administrado solo y administrado conjuntamente con 100 mg de ritonavir dos veces al día, fue de 32,8 L/h y 5,9 L/h, respectivamente. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática El darunavir es metabolizado principalmente por el hígado. Los parámetros farmacocinéticos de estado estable del darunavir fueron similares después de la administración conjunta de varias dosis de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día a sujetos con función hepática normal (n = 16), insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A, n = 8) e insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B, n = 8). No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de darunavir [vea Dosis y administración (2.3) y Uso en poblaciones específicas (8.6)]. Coinfección con virus de hepatitis B o hepatitis C El análisis de 48 semanas de los datos de los estudios TMC114-C211 y TMC114-C214 con sujetos infectados con VIH-1 indicó que el estado de coinfección con virus de hepatitis B o hepatitis C no tuvo un efecto evidente en la exposición al darunavir. Insuficiencia renal Los resultados de un estudio de equilibrio de masa con 14C-darunavir/ritonavir mostraron que cerca de un 7,7% de la dosis administrada es excretada en la orina como medicamento sin cambio. Puesto que el darunavir y el ritonavir se unen fuertemente a las proteínas del plasma, es poco probable que puedan eliminarse por hemodiálisis o por diálisis peritoneal. El análisis farmacocinético de la población mostró que la farmacocinética de darunavir no era afectada de manera significativa en los pacientes infectados con VIH-1 con insuficiencia renal moderada (CrCL entre 30 y 60 mL/min, n = 20). No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes infectados con VIH-1-con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal [vea Uso en poblaciones específicas (8.7)]. Sexo Los análisis farmacocinéticos poblacionales mostraron una exposición más alta al darunavir en mujeres infectadas con VIH-1 que en hombres. Esta diferencia no es clínicamente relevante. Raza Los análisis farmacocinéticos poblacionales de darunavir en sujetos infectados con VIH-1 indicaron que la raza no tuvo un efecto evidente en la exposición al darunavir. Pacientes geriátricos El análisis farmacocinético poblacional de sujetos infectados con VIH-1 mostró que la farmacocinética del darunavir no es considerablemente diferente en el rango de edades (18 a 75 años de edad) que se evaluó en sujetos infectados con VIH-1 (n = 12, edad mayor o igual que 65 años) [vea Uso en poblaciones específicas (8.5)]. Pacientes pediátricos La farmacocinética del darunavir en combinación con ritonavir en 92 sujetos pediátricos infectados con VIH-1 con tratamiento previo de 3 a menos de 18 años de edad y peso mínimo de 10 kg mostró que las dosis administradas basadas en el peso resultaron en una exposición al darunavir similar a las exposiciones logradas en adultos con tratamiento previo que recibieron PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día [vea Dosis y administración (2.2)]. Tabla 11: Estimaciones de farmacocinética poblacional de la exposición al darunavir (estudios TMC114-C212 y TMC114-C228) después de la administración de las dosis indicadas en las tablas 1 y 2 Estudio TMC114-C228 Estudio PREZISTA/ritonavir dos veces al día* TMC114-C212 PREZISTA/ritonavir 10 a menos de 15 a menos de 15 kg‡ dos veces al día 20 kg§ N = 74 Parámetro N = 10 N = 12 ABC24h (ng•h/mL) † Media ± des126377 (34356) 137399 ± 51067 158773 ± 61932 viación estándar Mediana (rango) 127340 123229 138578 (67054-230720) (92098-262720) (104974-317420) C0h (ng/mL) Media ± des3948 (1363) 4429 ± 2064 4858 ± 2521 viación estándar 3888 (1836-7821) 4010 (2576-9488) 4469 (2733-11300) Mediana (rango) N = número de sujetos con datos. * Los sujetos tal vez hayan contribuido datos farmacocinéticos tanto al grupo de peso de 10 kg a menos de 15 kg, como al grupo de peso de 15 kg a menos de 20 kg. † ABC24h se calcula como ABC12h*2 ‡ Estimaciones de parámetros farmacocinéticos poblacionales basadas en análisis en las semanas 2 y 4 que evaluaron una dosis de darunavir de 20 mg/kg dos veces al día con ritonavir 3 mg/kg dos veces al día. § El grupo de peso de 15 kg a menos de 20 kg recibió 380 mg (3,8 mL) de PREZISTA suspensión oral dos veces al día con 48 mg (0,6 mL) de ritonavir solución oral dos veces al día en el estudio TMC114-C228. Estimaciones de parámetros farmacocinéticos poblacionales basadas en análisis en las semanas 2 y 24 que evaluaron una dosis de darunavir de 380 mg dos veces al día. Interacciones farmacológicas [Vea también Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.5) e Interacciones farmacológicas (7).] El darunavir administrado conjuntamente con ritonavir es un inhibidor de CYP3A y CYP2D6. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por CYP3A y CYP2D6 puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, lo cual podría incrementar o prolongar su efecto terapéutico y los eventos adversos. Darunavir y ritonavir son metabolizados por CYP3A. Es de esperarse que los medicamentos que inducen la actividad de CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir, reduciendo las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben CYP3A puede reducir la eliminación de darunavir y ritonavir y resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. Se realizaron estudios de interacciones farmacológicas con darunavir y otros medicamentos con los cuales se podría administrar de manera conjunta y algunos fármacos usados habitualmente en investigaciones para descubrir interacciones farmacocinéticas. Los efectos de la administración conjunta de darunavir en los valores de ABC, Cmáx y Cmín se resumen en la tabla 12 (efecto de otros medicamentos en el darunavir) y en la tabla 13 (efecto de darunavir en otros medicamentos). Para obtener información sobre las recomendaciones clínicas, vea Interacciones farmacológicas (7). Se han realizado varios estudios de interacción con una dosis distinta de la recomendada del medicamento administrado en forma conjunta o de darunavir; sin embargo, los resultados pueden aplicarse a la dosis recomendada del medicamento administrado en forma conjunta o de darunavir. Tabla 12: Interacciones farmacológicas: Parámetros farmacocinéticos de darunavir en presencia de medicamentos administrados conjuntamente Cociente de la media de mínimos cuadrados (90% IC) de los parámetros farmacocinéticos de darunavir con y sin medicamento administrado conjuntamente Sin efecto = 1,00
Dosis y programa Medicamento Medicamento administrado administrado Darunavir/ Cmáx ABC conjuntamente conjuntamente ritonavir N PK Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa del VIH 1,02 1,03 Atazanavir 300 mg q.d.* 400/100 mg 13 ↔ (0,96-1,09) (0,94-1,12) b.i.d. † Indinavir 800 mg b.i.d. 400/100 mg 9 ↑ 1,11 1,24 b.i.d. (0,98-1,26) (1,09-1,42) Lopinavir/ 400/100 mg 0,79 0,62 1200/100 mg 14 ↓ ritonavir b.i.d. (0,67-0,92) (0,53-0,73) b.i.d.‡ 15 ↓ 0,79 0,59 1200 mg 533/133,3 mg (0,64-0,97) (0,50-0,70) ‡ b.i.d. b.i.d. Saquinavir, 1000 mg b.i.d. 400/100 mg 14 ↓ 0,83 0,74 cápsula de gel b.i.d. (0,75-0,92) (0,63-0,86) duro Administración conjunta con otros antirretrovirales para el VIH Didanosina 400 mg q.d. 600/100 mg 17 ↔ 0,93 1,01 b.i.d. (0,86-1,00) (0,95-1,07) Efavirenz 600 mg q.d. 300/100 mg 12 ↓ 0,85 0,87 b.i.d. (0,72-1,00) (0,75-1,01) Etravirina 200 mg b.i.d. 600/100 mg 15 ↔ 1,11 1,15 b.i.d. (1,01-1,22) (1,05-1,26) 1,24 § Nevirapina 200 mg b.i.d. 400/100 mg 8 ↑ 1,40 § (1,14-1,73) (0,97-1,57) b.i.d. Rilpivirina 150 mg q.d. 800/100 mg 15 ↔ 0,90 0,89 q.d. (0,81-1,00) (0,81-0,99) Fumarato de 300/100 mg 12 ↑ 300 mg q.d. 1,16 1,21 disoproxilo de b.i.d. (0,94-1,42) (0,95-1,54) tenofovir Administración conjunta con inhibidores de la proteasa NS3-4A del VHC Boceprevir^ 800 mg tres 600/100 mg 11 ↓ 0,64 0,56 veces al día b.i.d. (0,58-0,71) (0,51-0,61) || 0,60 0,60 Telaprevir 750 mg cada 600/100 mg 11 ↓ (0,56-0,64) (0,57-0,63) 8 horas b.i.d. 15 ↓ 0,53 0,49 (0,47-0,59) (0,43-0,55) 1125 mg cada 600/100 mg 12 horas b.i.d. Administración conjunta con otros medicamentos Carbamazepina 200 mg b.i.d. 600/100 mg 16 ↔ 1,04 0,99 b.i.d. (0,93-1,16) (0,90-1,08) 400/100 mg 17 ↔ 0,83 0,87 Claritromicina 500 mg b.i.d. b.i.d. (0,72-0,96) (0,75-1,01) Ketoconazol 200 mg b.i.d. 400/100 mg 14 ↑ 1,21 1,42 b.i.d. (1,04-1,40) (1,23-1,65) Omeprazol 20 mg q.d. 400/100 mg 16 ↔ 1,02 1,04 b.i.d. (0,95-1,09) (0,96-1,13) Paroxetina 20 mg q.d. 400/100 mg 16 ↔ 0,97 1,02 b.i.d. (0,92-1,02) (0,95-1,10) Ranitidina 150 mg b.i.d. 400/100 mg 16 ↔ 0,96 0,95 b.i.d. (0,89-1,05) (0,90-1,01) 1,42 1,57 Rifabutina 150 mg q.o.d.¶ 600/100 mg 11 ↑ b.i.d. (1,21-1,67) (1,28-1,93) Sertralina 50 mg q.d. 400/100 mg 13 ↔ 1,01 0,98 b.i.d. (0,89-1,14) (0,84-1,14)
Cmín 1,01 (0,88-1,16) 1,44 (1,13-1,82) 0,49 (0,39-0,63) 0,45 (0,38-0,52) 0,58 (0,47-0,72)
1,07 (0,95-1,21) 0,69 (0,54-0,87) 1,02 (0,90-1,17) 1,02 § (0,79-1,32) 0,89 (0,68-1,16) 1,24 (0,90-1,69)
0,41 (0,38-0,45) 0,58 (0,52-0,64) 0,42 (0,35-0,51)
0,85 (0,73-1,00) 1,01 (0,81-1,26) 1,73 (1,39-2,14) 1,08 (0,93-1,25) 1,07 (0,96-1,19) 0,94 (0,90-0,99) 1,75 (1,28-2,37) 0,94 (0,76-1,16)
N = número de sujetos con datos * q.d. = una vez al día † b.i.d. = dos veces al día ‡ Los parámetros farmacocinéticos del darunavir en este estudio se compararon con los parámetros farmacocinéticos después de la administración de darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d. § Cociente basado en una comparación entre estudios. ¶ q.o.d. = cada segundo día ^ABC es ABC(0-último); N = 10 para Cmín en el brazo de referencia || N = 14 para Cmáx Tabla 13: Interacciones farmacológicas: Parámetros farmacocinéticos de medicamentos administrados conjuntamente en presencia de darunavir/ritonavir Cociente de la media de mínimos cuadrados (90% IC) de los parámetros farmacocinéticos de medicamentos administrados conjuntamente con y sin darunavir Sin efecto = 1,00
Dosis y programa Medicamento Medicamento administrado administrado Darunavir/ ABC Cmín conjuntamente conjuntamente ritonavir N PK Cmáx Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa del VIH 0,89 1,08 1,52 Atazanavir 300 mg q.d.* 400/100 mg 13 ↔ (0,78-1,01) (0,94-1,24) (0,99-2,34) /100 mg b.i.d. † ritonavir q.d. al administrarse solo 300 mg q.d. al administrarse con darunavir/ ritonavir
T:35 in
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO* INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA 1 INDICACIONES Y MODO DE USO 1.1 Pacientes adultos 1.2 Pacientes pediátricos 2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Pacientes adultos 2.2 Pacientes pediátricos (de 3 a menos de 18 años de edad) 2.3 Pacientes con insuficiencia hepática 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES 3.1 PREZISTA suspensión oral de 100 mg/mL 3.2 PREZISTA tabletas de 75 mg 3.3 PREZISTA tabletas de 150 mg 3.4 PREZISTA tabletas de 400 mg 3.5 PREZISTA tabletas de 600 mg 3.6 PREZISTA tabletas de 800 mg 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Generales 5.2 Hepatotoxicidad 5.3 Reacciones cutáneas graves 5.4 Alergia a sulfonamidas 5.5 Interacciones farmacológicas 5.6 Diabetes mellitus e hiperglucemia 5.7 Redistribución de grasa 5.8 Síndrome de reconstitución inmune 5.9 Hemofilia 5.10 Resistencia y resistencia cruzada 5.11 Pacientes pediátricos 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia de estudios clínicos: Adultos sin tratamiento previo 6.2 Experiencia de estudios clínicos: Adultos con tratamiento previo 6.3 RAM graves 6.4 Pacientes con coinfección de virus de hepatitis B o C 6.5 Experiencia de estudios clínicos: Pacientes pediátricos 6.6 Experiencia posterior a la comercialización 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Potencial de que PREZISTA/ritonavir afecte a otros medicamentos 7.2 Potencial de que otros medicamentos afecten al darunavir 7.3 Interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.3 Madres lactantes 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Insuficiencia hepática 8.7 Insuficiencia renal 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinamia 12.3 Farmacocinética 12.4 Microbiología 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, disminución de la fertilidad 13.2 Toxicología y farmacología animal 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Descripción de estudios clínicos en adultos 14.2 Sujetos adultos sin tratamiento previo 14.3 Sujetos adultos con tratamiento previo 14.4 Pacientes pediátricos 16 PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANEJO 17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE 17.1 Información sobre la terapia con PREZISTA 17.2 Instrucciones de uso 17.3 Hepatotoxicidad 17.4 Reacciones cutáneas graves 17.5 Interacciones farmacológicas 17.6 Redistribución de grasa [*No se detallan las secciones o subsecciones omitidas en la información de prescripción completa]
PREZISTA® (darunavir)
T:23.75 in
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
Tabla 13: Interacciones farmacológicas: Parámetros farmacocinéticos de medicamentos administrados conjuntamente en presencia de darunavir/ritonavir (continuación)
tratamiento con datos agrupados de los estudios de fase 2b (estudios TMC114-C213, TMC114-C202 y TMC114-C215) (n = 439). Los resultados se confirmaron con datos genotípicos y fenotípicos adicionales de los brazos de control de los estudios de etravirina TMC125-C206 y TMC125-C216 en la semana 24 (n = 591). Se observaron respuestas virológicas reducidas en sujetos con 5 o más sustituciones primarias en la base asociadas con la resistencia a inhibidores de proteasa definidas por IAS (D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, I54L/M, L76V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S, L90M) (vea la tabla 14). Tabla 14: Respuesta a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día por número de sustituciones primarias en la base asociadas con la resistencia a PI definidas por IAS: Análisis según el tratamiento de los estudios TMC114-C213, TMC114-C202 y TMC114-C215 Estudios TMC114-C213, TMC114-C202, TMC114-C215 < 50 copias/mL en la semana 96 N = 439 General ENF de novo Reutilizada/sin Número de sustituciones ENF primarias de PI definidas por IAS Todas 44% (192/439) 54% (61/112) 40% (131/327) 0-4 50% (162/322) 58% (49/85) 48% (113/237) 47% (9/19) 13% (7/55) 5 22% (16/74) ≥6 9% (3/32) 17% (1/6) 8% (2/26)
Tabla 18: Características demográficas y de base de los sujetos en el estudio TMC114-C229 (continuación) Estudio aleatorizado TMC114-C229 PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al 600/100 mg dos veces al día + OBR día + OBR N = 296 N = 294 Porcentaje de sujetos con número de mutaciones primarias de inhibidor de proteasa en la base†: 84% 84% 0 9% 8% 1 4% 5% 2 2% 3% ≥3 Mediana del número de ARV previamente usados‡: 3 3 NRTI 1 1 NNRTI 1 1 PI (excepto ritonavir de baja dosis)
Porcentaje de sujetos con uso previo de enfuvirtida 20% 17% * Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet B, et al. Update of the drug resistance mutations in HIV-1: Fall 2006. Top HIV Med 2006; 14(3): 125-130 † Basado en el fenotipo (Antivirogram®) ‡ PI comercialmente disponibles en el momento de inscripción en el estudio
Indinavir
Lopinavir/ ritonavir
Saquinavir, cápsula de gel duro
800 mg 400/100 mg b.i.d./100 mg b.i.d. ritonavir b.i.d. al administrarse solo
9
800 mg b.i.d. al administrarse con darunavir/ ritonavir 400/100 mg 1200/100 mg 14 b.i.d. b.i.d.‡ 533/133,3 mg 1200 mg b.i.d.‡ b.i.d. 1000 mg 400/100 mg b.i.d./100 mg b.i.d. ritonavir b.i.d. al administrarse solo
↑
1,08 (0,95-1,22)
1,23 2,25 (1,06-1,42) (1,63-3,10)
↔
0,98 (0,78-1,22)
1,09 1,23 (0,86-1,37) (0,90-1,69)
15
↔
12
↔
1,11 (0,96-1,30) 0,94 (0,78-1,13)
1,09 1,13 (0,96-1,24) (0,90-1,42) 0,94 0,82 (0,76-1,17) (0,52-1,30)
1000 mg b.i.d. al administrarse con darunavir/ ritonavir Administración conjunta con otros antirretrovirales para el VIH Didanosina 400 mg q.d. 600/100 mg 17 ↔ 0,84 0,91 b.i.d. (0,59-1,20) (0,75-1,10) 1,15 1,21 Efavirenz 600 mg q.d. 300/100 mg 12 ↑ b.i.d. (0,97-1,35) (1,08-1,36) Etravirina 100 mg b.i.d. 600/100 mg 14 ↓ 0,68 0,63 b.i.d. (0,57-0,82) (0,54-0,73) 1,18 1,27 Nevirapina 200 mg b.i.d. 400/100 mg 8 ↑ b.i.d. (1,02-1,37) (1,12-1,44) Rilpivirina 150 mg q.d. 800/100 mg 14 ↑ 1,79 2,30 q.d. (1,56-2,06) (1,98-2,67) Fumarato de 1,24 1,22 300 mg q.d. 300/100 mg 12 ↑ disoproxilo de b.i.d. (1,08-1,42) (1,10-1,35) tenofovir 2,29 4,05 Maraviroc 150 mg b.i.d. 600/100 mg 12 ↑ b.i.d. (1,46-3,59) (2,94-5,59) Maraviroc 150 mg b.i.d. 600/100 mg 10 ↑ 3,10 1,77 b.i.d. con (1,20-2,60) (2,57-3,74) 200 mg b.i.d. etravirina Administración conjunta con inhibidores de la proteasa NS3-4A del VHC 600/100 mg 12^ ↓ 0,75 0,68 Boceprevir 800 mg tres veces al día b.i.d. (0,67-0,85) (0,65-0,72) 0,64 0,65 Telaprevir 750 mg cada 8 600/100 mg 11|| ↓ (0,61-0,67) (0,61-0,69) horas b.i.d. Administración conjunta con otros medicamentos Atorvastatina 40 mg q.d. al 300/100 mg 15 ↑ 0,56 0,85 administrarse b.i.d. (0,48-0,67) (0,76-0,97) solo
Buprenorfina/ naloxona
10 mg q.d. al administrarse con darunavir/ ritonavir 8/2 mg a 600/100 mg 16/4 mg q.d. b.i.d.
Norbuprenorfina Carbamazepina
200 mg b.i.d.
Carbamazepina epoxida Claritromicina
500 mg b.i.d.
Dextrometorfano
30 mg
600/100 mg b.i.d.
400/100 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d.
17
↔
17
↑
16
↑
16
↓
17
↑
12
↑ ↓
Dextrorfano Digoxina Etinilestradiol (EE) Noretindrona (NE)
0,4 mg Ortho-Novum 1/35 (35 µg EE /1 mg NE)
Ketoconazol
200 mg b.i.d.
R-metadona
55-150 mg q.d.
Omeprazol 5-hidroxi omeprazol Paroxetina Pravastatina Rifabutina
25-O-desacetilrifabutina Sertralina Sildenafilo
S-warfarina 7-OH-Swarfarina
40 mg dosis única
600/100 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d.
400/100 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d.
8
↑
11
↓
11
↓
15
↑
16
↓
12
↓ ↓
20 mg q.d.
400/100 mg b.i.d. 40 mg dosis 600/100 mg única b.i.d. 150 mg q.o.d.¶ al 600/100 mg administrarse b.i.d.# con PREZISTA/ ritonavir 300 mg q.d. al administrarse solo 50 mg q.d.
400/100 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d.
100 mg (dosis única) administrado solo 25 mg (dosis única) al administrarse con darunavir/ ritonavir 600/100 mg 10 mg dosis única b.i.d.
16
↓
14
↑
11
↑
1,17 (1,01-1,36) 0,51 (0,44-0,61) 1,47 (1,20-1,82) 2,78 (2,39-3,24) 1,37 (1,19-1,57) 8,00 (6,35-10,1) 5,27 (4,51-6,15)
0,65 (0,56-0,76) 0,68 (0,63-0,74) 1,81 (1,37-2,40)
0,92§ (0,79-1,08)
0,89§ 0,98§ (0,78-1,02) (0,82-1,16)
1,36 (1,06-1,74) 1,43 (1,34-1,53)
1,46 1,71 (1,15-1,85) (1,29-2,27) 1,54 1,45 (1,35-1,57) (1,41-1,68)
0,46 (0,43-0,49) 1,26 (1,03-1,54) 2,27 (1,59-3,26)
0,46 0,48 (0,44-0,49) (0,45-0,51) 1,57 2,74 (1,35-1,84) (2,30-3,26) 2,70 (1,80-4,05)
0,87 (0,77-0,98) 1,15 (0,89-1,48) 0,68 (0,61-0,74)
0,96 (0,90-1,03) 1,36 (0,81-2,27) 0,56 0,38 (0,50-0,63) (0,27-0,54)
0,90 (0,83-0,97) 2,11 (1,81-2,44) 0,76 (0,71-0,81) 0,66 (0,48-0,90)
0,86 0,70 (0,75-0,98) (0,51-0,97) 3,12 9,68 (2,65-3,68) (6,44-14,55) 0,84 0,85 (0,78-0,91) (0,77-0,94) 0,58 (0,50-0,66)
0,93 (0,71-1,21) 0,64 (0,59-0,71) 1,63 (0,95-2,82) 0,72 (0,55-0,93)
0,84 (0,77-0,92) 0,61 0,63 (0,56-0,66) (0,55-0,73) 1,81 (1,23-2,66) 0,93 1,64 (0,80-1,09) (1,48-1,81)
11
↑
4,77 (4,04-5,63)
9,81 27,1 (8,09-11,9) (22,2-33,2)
13
↓
16
↑
0,56 (0,49-0,63) 0,62 (0,55-0,70)
0,51 0,51 (0,46-0,58) (0,45-0,57) 0,97 (0,86-1,09)
12
↓
0,92 (0,86-0,97)
0,79 (0,73-0,85)
-
12
↑
1,42 (1,24-1,63)
1,23 (0,97-1,57)
-
N = número de sujetos con datos; - = no hay información disponible * q.d. = una vez al día † b.i.d. = dos veces al día ‡ Los parámetros farmacocinéticos del lopinavir en este estudio se compararon con los parámetros farmacocinéticos después de la administración de lopinavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. § El cociente es para buprenorfina; la Cmáx media y el ABC24 de naloxona fueron similares al administrar buprenorfina/naloxona con o sin PREZISTA/ritonavir ¶ q.o.d. = cada segundo día # En comparación con rifabutina 300 mg q.d. ^N = 11 para el brazo de prueba || N = 14 para Cmáx Se realizó un estudio de cóctel con 12 voluntarios sanos para evaluar el efecto farmacocinético de estado estable de darunavir/ritonavir en la actividad de CYP2D6 (con dextrometorfano como sustrato de sonda), CYP2C9 (con warfarina como sustrato de sonda) y CYP2C19 (con omeprazol como sustrato de sonda). Los resultados farmacocinéticos se presentan en la tabla 13.
Tabla 15: Respuesta (ARN de VIH-1 < 50 copias/mL en la semana 96) a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día por fenotipo de darunavir en la base y por uso de enfuvirtida (ENF): Análisis según el tratamiento de los estudios TMC114-C213, TMC114-C202 y TMC114-C215 Proporción de sujetos con < 50 copias/mL en la semana 96 N = 417 Fenotipo DRV en la base Todos ENF de novo Reutilizada/ sin ENF General 175/417 (42%) 61/112 (54%) 131/327 (40%) 0-7 148/270 (55%) 44/65 (68%) 104/205 (51%) > 7 - 20 16/53 (30%) 7/17 (41%) 9/36 (25%) > 20 11/94 (12%) 6/23 (26%) 5/71 (7%) 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, disminución de la fertilidad Carcinogénesis y mutagénesis Se evaluó el potencial carcinogénico del darunavir mediante la administración por sonda gástrica oral a ratones y ratas durante un período de hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1000 mg/kg a ratones y dosis de 50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares en machos y hembras de ambas especies, así como un incremento en los adenomas celulares foliculares de la tiroides en ratas machos. Los hallazgos hepatocelulares observados en roedores se considera de relevancia limitada para seres humanos. La administración repetida de darunavir a ratas causó inducción de enzimas microsomales hepáticas y un aumento en la eliminación de la hormona tiroidea, lo cual predispone a las ratas, pero no a los seres humanos, a neoplasmas tiroideos. Con las dosis más altas probadas, las exposiciones sistémicas al darunavir (basadas en el ABC) fueron de un factor de 0,4 a 0,7 (ratones) y de 0,7 a 1 (ratas) con respecto a las observadas en seres humanos con las dosis terapéuticas recomendadas (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día). El darunavir no fue mutagénico ni genotóxico en una serie de ensayos in vitro e in vivo que comprendieron mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos humanos y pruebas de micronúcleo in vivo en ratones. Disminución de la fertilidad No se observaron efectos en la fertilidad ni en el desarrollo embrionario temprano con el darunavir en ratas, y el darunavir no ha mostrado potencial teratogénico en ratones o ratas (en presencia o ausencia de ritonavir) y en conejos. 13.2 Toxicología o farmacología animal En ratas juveniles, las dosis únicas (20 mg/kg a 160 mg/kg a edades de 5 a 11 días) o múltiples de darunavir (40 mg/kg a 1000 mg/kg a los 12 días de edad) causaron mortalidad. Estas mortalidades se asociaron con convulsiones en algunos animales. En este intervalo de edades, las exposiciones en plasma, hígado y cerebro dependieron de la edad y fueron considerablemente mayores que las observadas en ratas adultas. Estos resultados se atribuyeron a la ontogenia de las enzimas hepáticas CYP450 que participan en el metabolismo del darunavir y a la inmadurez de la barrera hematocefálica. No se observaron mortalidades relacionadas con el tratamiento en ratas juveniles después de una dosis única de darunavir a 1000 mg/kg a partir de los 26 días de edad, ni después de dosis repetidas de 500 mg/kg de los 23 a 50 días de edad. Las exposiciones y el perfil de toxicidad en los animales de mayor edad (día 23 o día 26) fueron similares a lo observado en ratas adultas. Debido a las incertidumbres relacionadas con el índice de desarrollo de la barrera hematocefálica humana y de las enzimas hepáticas, no debe administrarse PREZISTA/ritonavir a pacientes pediátricos menores de 3 años de edad. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Descripción de estudios clínicos en adultos La evidencia de la eficacia de PREZISTA/ritonavir se basa en análisis de datos de 192 semanas de un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase 3, en sujetos adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento previo (TMC114-C211) y datos de 96 semanas de un estudio aleatorizados, controlado, abierto, de fase 3, en sujetos adultos infectados con VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo (TMC114-C214). Además, se incluyen datos de 96 semanas de 2 estudios aleatorizados, controlados, de fase 2b, TMC114-C213 y TMC114-C202, con sujetos adultos infectados con VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo. 14.2 Sujetos adultos sin tratamiento previo Estudio TMC114-C211 El estudio TMC114-C211 es un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase 3, que compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día con lopinavir/ ritonavir 800/200 mg por día (administrado como un régimen de dos veces al día o de una vez al día) en sujetos adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo. En ambos brazos se utilizó un régimen de fondo fijo, consistente en 300 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF) una vez al día y 200 mg de emtricitabina (FTC) una vez al día. Los sujetos infectados con VIH-1 elegibles para este estudio tenían niveles de ARN de VIH-1 en plasma iguales o superiores a 5000 copias/mL. La aleatorización se estratificó mediante una selección de la carga viral en plasma (ARN de VIH-1 inferior a 100.000 copias/mL o igual o superior a 100.000 copias/ mL) y la selección del recuento de células CD4+ (inferior a 200 células/mm3 o igual o superior a 200 células/mm3). La respuesta virológica se definió como carga viral confirmada de ARN de VIH-1 en plasma inferior a 50 copias/mL. Los análisis comprendieron 689 sujetos en el estudio TMC114-C211 que completaron 192 semanas de tratamiento o lo suspendieron antes. Las características demográficas y de base se equilibraron entre el brazo de PREZISTA/ritonavir y el brazo de lopinavir/ritonavir (vea la tabla 16). La tabla 16 compara las características demográficas y de base de los sujetos en el brazo de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día y los sujetos en el brazo de lopinavir/ritonavir 800/200 mg una vez al día en el estudio TMC114-C211. Tabla 16: Características demográficas y de base de los sujetos en el estudio TMC114-C211 Estudio aleatorizado TMC114-C211 PREZISTA/ritonavir lopinavir/ritonavir 800/100 mg una vez al 800/200 mg por día + día + TDF/FTC TDF/FTC N = 343 N = 346 Características demográficas Mediana de edad (años) 34 33 (rango, años) (18-70) (19-68) Sexo Masculino 70% 70% Femenino 30% 30% Raza Blanca 40% 45% Negra 23% 21% Hispana 23% 22% Asiática 13% 11% Características de base 4,86 4,84 Nivel plasmático medio base de ARN de VIH-1 (log10 copias/mL) 228 218 Mediana base de recuento de (4-750) (2-714) células CD4+ (células/mm3) (rango, células/mm3) 34% 35% Porcentaje de pacientes con carga viral base ≥ 100.000 copias/mL 41% 43% Porcentaje de pacientes con recuento base de células CD4+