CORTICOIDES ¿NUEVAS RECOMENDACIONES? M Mar Sánchez Gila, Isabel Pérez Herrezuelo, Mercedes Valverde Pareja, Dris Moh García INTRODUCCION El parto prematuro ocurre en un 7-10% de todos los partos y son la causa más frecuente de mortalidad y morbilidad perinatal en relación a un aumento de la incidencia de síndrome de distrés respiratorio (SDR), hemorragia intraventricular,

ductus

arterioso,

enterocolitis

necrotizante,

sepsis

y

1

retinopatía.

Dado que la tasa de prematuridad ha ido en aumento en las últimas décadas por diferentes factores influyentes como el aumento de la técnicas de reproducción y embarazos múltiples consiguientes, la edad de la gestante… El reto de la medicina perinatal siempre está encaminada a disminuir la tasa de parto prematuro y sus consecuencias neonatales. Han pasado 30 años desde que Liggins y Howie demostraran la eficacia de la administración prenatal de corticosteroides para reducir la incidencia de síndrome de distrés respiratorio2, posteriormente numerosos ensayos clínicos aleatorizados han confirmado estos datos por lo que hoy en día es indiscutible su uso en el manejo de la amenaza de parto prematuro. Por esta razón existe consenso entre diferentes instituciones y organizaciones en la recomendación del uso de corticoesteroides prenatales

MECANISMO ACCION

El tratamiento corticoideo reduce la incidencia de síndrome de distrés respiratorio por varios mecanismos. Por un lado, inducen cambios en la arquitectura del pulmón incrementando el volumen y la complianza del pulmón y por otro lado aumenta la producción de surfactante en los alveolos mediante 1

la producción de enzima que responde a los receptores de glucocorticoides3. Promueven también la diferenciación y la maduración celular en otros órganos y sistemas como el intestino, el encéfalo, el páncreas o la piel

EFICACIA

A lo largo de estos 30 años de historia la eficacia de este tratamiento ha sido extensamente demostrada con numerosos ensayos clínicos aleatorizados aunque esta fuerte evidencia científica en ocasiones no se ha acompañado de un uso universal de esta terapia. En el estudio original Liggins aleatorizó a 282 gestantes de alto riesgo de parto pretérmino por debajo de la semana 37 a recibir 12 mg de betametasona i.m. cada 24 horas o placebo, sus resultados demostraron una reducción de la incidencia de síndrome de distrés respiratorio a un 3.6% vs 33.3% en controles, y si reducimos el grupo de estudio de la semana 26 a la 32 la disminución de SDR es aun mayor con 11.8% en el grupo de tratamiento y 69.6% en el grupo de control. 2 Posteriormente muchos han sido los autores que han demostrado su eficacia clínica para la disminución de morbilidad perinatal, Crowley en su última revisión del 2011 ha incluido en su metaanálasis 10 ensayos clínicos aleatorizados con un total de 4733 pacientes y 5700 fetos comprendidos entre la 23 y la 34 semanas de gestación a los que se le administraron 12 mg de betametasona intramuscular aunque las pautas de recuerdos variaron entre los diferentes estudios, los resultados incluyendo todos los estudios demuestra una reducción en el SDR en el grupo de tratamiento frente al grupo control con un riesgo relativo de 0.83 con IC 95% 0.75-0.90, siendo necesario tratar a 17 pacientes con IC del 95% entre 11-354. El tratamiento con corticoides demostró una reducción en los resultados neonatales adversos graves con RR de 0.84 con IC del 95% 0.75-0.94 incluyendo 7 estudios y 5094 neonatos, siendo necesario tratar a 30 pacientes para evitar un resultado neonatal adverso grave con IC del 95% 19-79. En el grupo de tratamiento se han observado más beneficios respiratorios además de reducción de SDR. Se observó una reducción en la necesidad de 2

ventilación mecánica con un RR de 0.84 (IC al 95% 0.71-0.99) incluyendo 6 estudios y 4918 neonatos, los neonatos del grupo de tratamiento precisaron en menos ocasiones oxigenoterapia con RR de 0.92 (IC al 95% 0.385-0.99) incluyendo 2 estudios y 3448 neonatos, así como menor uso de terapia con surfactante con RR de 0.78 (IC 95% 0.65-0.95) y soporte inotrópico con RR 0.80 (IC 95% 0.66-0.97) Al contrario que en otras revisiones previas no se encontraron diferencias estadísticamente

significativas

para

otros

eventos

como

hemorragia

intraventricular, mortalidad fetal u neonatal, enfermedad pulmonar crónica o enfermedad pulmonar severa. . DOSIS Y FARMACO DE ELECCION

Desde su introducción en los años 70s el tratamiento con corticoides prenatales se centró en dos tipos de terapias como eficaces para la reducción del SDR. Betametasona 12 mg administrados i.m. cada 24 horas, 2 dosis. Dexametasona 6 mg administrados i.m. cada 12 horas, 4 dosis.

Estas dos alternativas de tratamiento atraviesan la barrera placentaria y al llegar al territorio fetal en el que presentan gran afinidad por los receptores corticoideos. La concentración obtenida con esta dosis es suficiente para disminuir la incidencia de SDR, dosis mayores o más frecuentes no aumentan los beneficios y si podría aumentar los efectos adversos.3

Betametasona La suspensión de betametasona usada habitualmente como celestone es un corticoide de administración intramuscular, la duración de acción va a depender de la vascularización de la región donde se administre. Se compone de 3 mg de fosfato disódico de betametasona y 3 mg de fosfato de betametasona.

3

Al llegar a circulación sanguínea se une a proteínas plasmáticas y será su porción libre la que sea activa farmacológicamente, tiene una vida media de 35 a 54 horas.

Dexametasona La dexametasona viene generalmente en forma de fosfato de sodio de dexametasona, una solución con una vida media biológica corta de 36 a 72 horas, atraviesa la barrera placentaria y tiene eficacia similar a la betametasona.

Alternativa La tercera alternativa de tratamiento en ausencia de las dos citadas seria la hidrocortisona a dosis de 500 mg i.v. cada 12 horas cuatro dosis. Este corticoide se metaboliza rápidamente en la placenta por sus enzimas que la convierten en sustratos inactivos por lo que es difícil garantizar una adecuada proporción en los tejidos fetales.5

Comparación El tipo óptimo de corticosteroide para usar en el tratamiento prenatal permanece poco claro. Existen multitud de estudios comparativos entre ambas pautas de corticoides con resultados similares aunque en algunos se han encontrado diferencias que a continuación vamos a detallar. En la revisión Cochrane de Roberts en 2006 la comparación indirecta de subgrupos de betametasona y dexametasona indica resultados similares a corto plazo con ambos fármacos en el neonato. Se demostró menor riesgo de muerte fetal y neonatal, hemorragia intraventricular, enteritis necrotizante tanto en los grupos con betametasona como en los grupos con dexametasona, comparados con placebo o con ningún tratamiento. El tratamiento con betametasona (RR 0,56; IC del 95%: 0,48 a 0,65; 14 estudios, 2563 neonatos) provocó una reducción mayor del SDR que el tratamiento con dexametasona (RR 0,80; IC del 95%: 0,68 a 0,93; incluyendo 6 estudios)6

4

Los resultados en la madre también fueron similares, aunque el riesgo de sepsis puerperal fue mayor en el grupo con dexametasona versus el grupo placebo o sin tratamiento, mientras la betametasona no mostró un aumento de la sepsis puerperal sobre el placebo o ningún tratamiento Además, el tratamiento con corticosteroides prenatales no se asocia con cambios en las tasas de muerte materna, infección materna, muerte fetal, enfermedad pulmonar crónica neonatal o peso al nacer. Lee informó disminución de los resultados neurológicos adversos de los niños a los 18 a 22 meses con la dexametasona pero no con la betametasona.7 EDAD GESTACIONAL

La terapia con corticoides para mejorar la morbilidad y mortalidad perinatal se administra entre la semana 24 y 34 de gestación, ya que es en este periodo cuando hay evidencia de disminución de síndrome de distrés respiratorio, enteritis necrotizante y hemorragia intraventricular.

Antes de la 24 La terapia con corticoides clásicamente no se ha administrado previamente por dos razones, la primera era porque no se reanimaban fetos por debajo de esta edad gestacional y la segunda viene dada porque el desarrollo de los neumocitos tipo II en el pulmón en esta semana no está completo y esta terapia seria inefectiva. Lo cierto es que en los últimos años hemos visto reanimar a fetos comprendidos entre estas semanas y ello hace que tengamos claro si en realidad pueden ser beneficiosos. En los estudios realizados se observa una reducción de la mortalidad en neonatos expuestos a la terapia completa con corticoides con RR 0.18 (IC 95% 0.06-0.54) sin afectar a la tasa de hemorragia interventricular ni enteritis necrotizante8. El Royal College recomienda en su última guía con grado de recomendación C valorar el tratamiento entre la semana 23 y 23+6 en caso de riesgo de parto prematuro.9

Después de la 34

5

Algo similar sucede con el tratamiento en gestación de más de 34 semanas. Shanks demostró con un ensayo aleatorizado que la administración de corticoides entre la semana 34 y 37 incrementa los signos de madurez pulmonar midiendo el TDX-FLM II mediante amniocentesis con incremento de niveles de 9.8 en el grupo no tratado vs 28.4 en el grupo tratado para fetos con inmadurez pulmonar demostrada. Los resultados revelaban un aumento en la madurez pulmonar a la semana de un 20% en el grupo no tratado vs 50% en el grupo tratado no siendo estadísticamente significativo. Hace faltan mas estudios dado el pequeño tamaño muestral10 y su relación con la morbilidad fetal. El Royal College hace la recomendación con grado A de administrar corticoides a todos los partos prematuros hasta la semana 34+6 y a todas las cesáreas electivas por debajo de la semana 38+6.9

EFECTOS ADVERSOS Los corticoides prenatales son recomendados para todas las pacientes con riesgo de parto prematuro entre la semana 24 y 34 de gestación, su eficacia no está discutida pero es importante conocer sus posibles efectos adversos. Algunas preparaciones de dexametasona contienen un preservativo de sulfito, y estos sulfitos han estado vinculados a la neurotoxicidad en el recién nacido, especialmente cuando se administran en combinación con peróxido de nitrito11. No se ha encontrado asociación entre el uso de un ciclo de corticoides y la aparición de efectos adversos neonatales tales como sepsis neonatal, disminución del volumen pulmonar, o retraso del crecimiento. Rotmensch encontró cambios en el registro cardiotocográfico tras la administración de corticoides con elevación de la línea de base, disminución de la variabilidad y del numero de ascensos transitorios, la verdad es que estos cambios son transitorios y se producen principalmente a las 24 horas de su administración volviendo a un patrón similar al previo a las 72 horas12. 6

Ha habido trabajos que han estudiado el efecto de los corticoides sobre el Doppler fetal, ya que los corticoides pueden producir un incremento transitorio de la presión sanguínea y la resistencia vascular. No hay consenso ya que existen autores que demuestran que no se producen cambios ni en el estudio Doppler de arteria umbilical, arteria cerebral media o ductus venoso y otros autores como Robertson confirman que en fetos con CIR y flujo diastólico ausente, la administración de corticoides puede revertir el flujo ausente de forma transitoria13. Así mismo tampoco se han encontrado diferencias a largo plazo al comparar a los 12 y 20 años a estos fetos que recibieron corticoides comparándolos con los que recibieron placebo. En el estudio de Auckland a los 30 años de seguimiento no se han encontrado diferencias en riesgo cardiovascular, perfil lipídico, historia de diabetes, talla, tensión arterial o cortisol plasmático.14 En la madre la administración de corticoides es absolutamente segura ya que tiene una buena tolerancia sin aumento de efectos adversos como muerte maternal, corioamnionitis o sepsis puerperal. Tras la administración de los corticoides hay que tener en cuenta que pueden darse efectos transitorios como una hiperglucemia hasta el 5º día tras su administración y elevación de leucocitos que deben ser tenidos en cuenta para la interpretación de parámetros analíticos.

DOSIS REPETIDAS El uso de corticosteroides prenatales reduce la muerte neonatal incluso si los neonatos nacen antes de las 24 horas posteriores a la administración de la primera dosis. Se observa una reducción del SDR en los neonatos que nacen hasta siete días después de la primera dosis. Esta falta de beneficios mas allá de los 7 días de tratamiento es la que ha llevado a realizar pautas repetidas de corticoides sino se había producido el parto en ese tiempo y persistía la amenaza de parto prematuro. ya que la estimulación bioquímica de la producción de surfactante parce ser reversible en los modelos celulares cuando 7

el cortisol vuelve a sus niveles normales, sin embargo los efectos sobre la maduración celular persisten. En el año 2000 el NIH tras una revisión concluyo que no está indicado pautas repetidas de corticoides y que habría que individualizar el caso, si existe su indicación15. Los estudios en humanos sobre este tema son de mala calidad, pero al analizarlos podemos llegar a estas conclusiones. Beneficios - reduce incidencia de síndrome de distrés respiratorio - reduce la incidencia de ductos arterioso persistente La evidencia es baja o casi nula para: - disminución de hemorragia intraventricular - disminución de enteritis necrotizante - sepsis y disminución de enfermedad pulmonar crónica Algo parecido ocurre cuando revisamos los estudios sobre los posibles riesgos de dosis repetidas de corticoides, la mala calidad de la evidencia dificulta extraer una conclusión certera. - disminución de crecimiento y del desarrollo cerebral - supresión adrenal - sepsis neonatal - retraso psicomotor y problemas de comportamiento - Incremento de sepsis materna y supresión del eje HPT HPF suprarrenal. Posteriormente se han realizado tres grandes estudios aleatorizados que podrían dar luz a esta incógnita y una revisión se realizo con estos tres estudios publicada en 2007 por Crowther con estas conclusiones16: - Los neonatos expuestos a repetidas dosis de corticoides experimentan una reducción en SDR (RR 0.82, 95% IC 0.72-0.93) así como SDR severo (RR 0.60 95% IC 0.48-0.75) principalmente observado en fetos de prematuridad extrema de menos de 28 semanas.

8

- Menos morbilidad (RR 0.79 95% IC 0.67-0.93) al disminuir la tasa de SDR. No se encontraron diferencias entre los dos grupos respecto a enfermedad pulmonar crónica, hemorragia periventricular, mortalidad, leucomalacia, estancia hospitalaria, enteritis necrotizante, retinopatía del prematuro o talla y peso. - En madres no se observaron diferencias en la tasa de corioamnionitis ni sepsis puerperal.

Posteriormente fue publicado el estudio MACS que es un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo en el que se incluyeron 1858 gestantes entre 25 y 32 semanas de gestación y se aleatorizaron tras la primera pauta de corticoides a recibir recuerdo o placebo cada 14 días. Las conclusiones extraídas del estudio fueron que la pauta repetida de corticoides no mejoraba los resultados neonatales en su morbilidad o mortalidad comparándolo con placebo, aumentando los efectos secundarios de la terapia con corticoides como disminución de peso, talla y circunferencia cefálica17. Actualmente no existe evidencia valorando riesgos y beneficios para la administración de pautas repetidas de corticoides y su uso está limitado a ensayos clínicos.

DOSIS DE RESCATE

Esta es otra de las controversias que ocupa el debate sobre la terapia con corticoides. En los últimos años se han publicado diferentes artículos sobre este tema. No podemos comparar los diferentes estudios ya que la edad gestacional y su dosificación es diferente, de los tres estudios disponibles, en dos de ellos se ha demostrado que la dosis de rescate reduce la incidencia y morbilidad por SDR sin diferencias en muerte perinatal, hemorragia intraventricular o enteritis necrotizante. Mc Evoy encontró que disminuyo significativamente el SDR 34% vs 56% en el grupo de placebo con la administración de una pauta completa de betametasona18 y Gerite también demostró reducción de SDR con 41.4% en el grupo de tratamiento y 61.6% en el grupo placebo19. 9

Acorde a estos datos parece razonable plantear una dosis de rescate con betametasona en casos de edad gestacional temprana menor de 32 o 33 semanas con verdadera amenaza de parto prematuro en los siguientes 7 días y que haga más de dos semanas de su administración completa. Para el ACOG la dosis de rescate aún está cuestionada, ya que aunque existen datos que sugieren que los beneficios de los corticoides disminuyen después de los 7 días de su administración, la duración de sus beneficios aún no está definida. Recomienda una única pauta en aquellas pacientes entre la semana 24 y 34 con riesgo de parto pretérmino en los siguientes 7 días y se puede considerar una dosis de rescate si el tratamiento previo fue hace más de 2 semanas y la edad gestacional es inferior a las 32 semanas y existe riesgo real de parto pretérmino en la siguiente semana. No se recomienda la dosis de rescate ni las pautas múltiples (más de dos) de forma sistemática.

GEMELARES Los embarazos gemelares aumentan el riesgo de parto pretérmino, y la frecuencia de estas gestaciones va en aumento debido a las técnicas de reproducción asistida. Su frecuencia en EEUU pasó de un 24.8 por mil en 1995 a 32.2 por mil en el año 2005. A pesar del uso rutinario de corticoides en las gestaciones gemelares, los datos sobre su eficacia son menos consistentes que en gestaciones únicas. Durante la gestación se produce un aumento del volumen sanguíneo, que es aún mayor en las gestaciones gemelares. Este aumento junto con una disminución de la presión oncótica puede alterar el volumen de distribución de los fármacos. Ballabh

en 2002 evaluó la farmacocinética de la betametasona en

gestaciones únicas y en gemelares. Encontró que el volumen de distribución era similar en ambos casos pero la vida media era más corta en gestaciones gemelares (7,2 ± 2,4 vs 9,0 ± 2,7 horas P< 0.17). Gyamfi y cols comparan la concentración de betametasona en suero materno y en sangre de cordón en gestaciones únicas y en gemelares. Los resultados muestran 45 recién nacidos, 30 de gestaciones únicas y 15 gemelos. Sus hallazgos sugieren que la concentración en suero materno y en 10

sangre de cordón en gestaciones gemelares es similar a las gestaciones únicas. Roberts y Dalziel en un meta-análisis en 2006 mostraron una reducción no significativa en la proporción de SDR en gemelos después de la administración

de

corticoides

(OR

0.85,

IC95%

0.60-1,20)

Estos resultados están basados en 4 estudios con un pequeño tamaño muestras. 6

11

BIBLIOGRAFIA 1

Friedman S, Shinwell E. Prenatal and postnatal steroids therapy and child

neurodevelopment. Clinics in Perinatology 2004; 31: 529-45. 2

Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid

treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972; 50: 515-25. 3

Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for use of

antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 254-62. 4

Crowther CA, McKinlay CJD, Middleton P, Harding Je. Repeat doses of

prenatal corticosteroids for

women at risk of preterm birth for improving

neonatal health outcomes. Cochrane database of systematics reviews 2011, Issue 6. Art. No.: CD003935. DOI: 10.1002/14651858.CD003935.pub3 5

Moore L, Martin J. When Betamethasone and Dexamethasone are

Unavailable: Hydrocortisone. Journal of perinatology 2001; 21: 256-58. 6

Roberts D, Dalziel S. Corticosteroides prenatales para acelerar la maduración

pulmonar fetal en mujeres con riesgo de parto prematur. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistematicas 2006, issue 3. No.: CD004454. DOI: 10.1002/14651858.CD004454.pub2. 7

Lee BH, Stoll BJ, McDonald SA, Higgins RD. Neurodevelopmental outcomes

of extremely low birth weight infants exposed prenatally to dexamethasone versus betamethasone. Pediatrics 2008; 121(2):289-96. 8

Hayes E, Paul D, Stahl G, Seamon J, Dysart K, Leiby B et all. Effect of

Antenatal Cortcosteroids on survival for neonates borne at 23 weeks of gestation. Obstetrics and Gynecology 2008; 111(4): 921-26. 9

Royal College of Obstetricians and Gynecologist. Antenatal corticosteroids to

reduce neonatal morbidity and mortality. Green-top guideline Nº7. October 2010. 10

Shanks A, Gross G, Shim T, Allsworth J, Sadovsky J, Bildirici I.

Administration of steroids after 34 weeks of gestation enhances fetal lung maturity profiles. Am J Obstet Gynecol 2010; 203: 47 e1-e5. 11

Bar-Lev MR, Maayan-Metzger A, Matok I, Heyman Z, Sivan E, Kuint J.

Short-Term Outcomes in Low Birth Weight Infants Following Antenatal 12

Exposure to Betamethasone Versus Dexamethasone. Obstet and Gynecol 2004; 104(3): 484-8. 12

Rotmensch S, Lev S, Kovo M, Efrat Z, Zahavi Z, Lev N et all. Effect of

betamethasone administration on fetal heart rate tracing: a blinded longitudinal study. Fetal Diagn Ther 2005; 20(5): 371-76. 13

Robertson M, Murila F, Tong S, Baker L, Yu V, Wallace E. Predicting

perinatal outcome through changes in umbilical artery Doppler studies aftes antenatal corticosteroids in the growth-restricted fetus. Obstet and Gynecol 2009; 113(3): 636-40. 14

Dalziel S, Walker N, Parag V, Mantell C, Rea H, Rodgers A et all.

Cardiovascular risk factors after antenatal exposure to betamethasone: 30-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet 2005; 365: 1856-62. 15

Antenatal Corticosteroids Revisited: Repeat Courses. NIH Consensus

Statement. Volume 17, Number 2 August 17–18, 2000 16

CrowtherCA,Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids forwomen

at risk of pretermbirth for preventing neonatal respiratory disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD003935. DOI: 10.1002/14651858.CD003935.pub2. 17

Murphy KE, Hannah ME, Willan AR, et al. Multiple courses of antenatal

corticosteroids for preterm birth (MACS): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372:2143. 18

McEvoy C, Schilling D, Peters D, et al. Respiratory compliance in preterm

infants after a single rescue course of antenatal steroids: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:544.e1. 19

Garite TJ, Kurtzman J, Maurel K, et al. Impact of a 'rescue course' of

antenatal corticosteroids: a multicenter randomized placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:248.e1.

13