Monográficos Energía; D-Ribosa, Monohidrato de Creatina y L-Glutamina www.naturafoundation.es

D-Ribosa Terapia ortomolecular D-ribosa es un glúcido natural, un mono sacárido con cinco moléculas de carbono (pentosas). Es la parte central de los nucleótidos, componentes que forman el ADN y ARN, así como el ATP, cAMP, NAD, FAD y la coenzima A, sustancias esenciales para el metabolismo celular. Bajo circunstancias normales el cuerpo es capaz de producir ribosa a partir de glucosa, pero esto resulta un proceso relativamente lento. La ribosa producida se convierte en energía vía producción de ATP dentro de la célula. ATP, adenosin trifosfato es una molécula que almacena y suministra energía. Es la base energética para todos los procesos celulares. Las moléculas de ATP se pueden considerar como la batería de nuestras células. Ellas garantizan el suministro óptimo de energía necesaria para todas las funciones corporales y actividades cotidianas. El ATP ya utilizado debe ser renovado cada vez para garantizar el suministro energético de las células. De este modo “se recargan” las células. Las células sanas y vitales recambian su almacén de ATP continuamente. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias como estrés, esfuerzo físico intensivo, daños físicos, enfermedad o a consecuencia del envejecimiento, los tejidos, como por ejemplo el corazón y los músculos, no pueden mantener el nivel de ATP almacenado. En estas situaciones la disponibilidad de la ribosa puede jugar un papel esencial.

Producción de energía 1. Bajo circunstancias normales; con la presencia de suficiente oxígeno y combustible ATP consiste de adenosina (un nucleótido de adenina) que está ligada a tres grupos de fosfatos. (vea la figura 1). La energía almacenada en el ATP se libera si se rompe el enlace con el tercer grupo de fosfato. Así se forma adenosina difosfata (ADP) y un fosfato inorgánico. En una situación aeróbica, cuando hay mucho oxígeno, rápidamente se restaura el enlace entre la ADP y el tercer grupo de fosfato, formando de nuevo ATP. 2. Con el incremento de la demanda energética Si persiste la demanda de energía, la creatina fosfato (CrP) da su grupo de fosfato al ADP para

formar otra vez ATP. Si se agotan también las fuentes de CrP, la célula usará un tercer mecanismo de producción de la ATP: la reacción de la miokinasa 3. Una demanda agotadora de energía: la reacción Miokinasa (vea figura 1) En este proceso dos moléculas de ADP forman una molécula de ATP, quedando como residuo una molécula de adenosina mono fosfato (AMP). Como consecuencia se acumula el AMP que está degradado parcialmente en adenosina, inosina, hipoxantina, ácido úrico y otros purinas que se eliminan por el riego sanguíneo. En esta situación hay hipoxia; los músculos gastan oxígeno de forma más rápida de lo que le pueda aportar el torrente sanguíneo. En estas condiciones los niveles de ATP pueden disminuir mucho. Durante la situación de hipoxia el cuerpo intenta garantizar al máximo posible la aportación de oxígeno emitiendo grandes cantidades de adenosina y otras purinas a la sangre. Este proceso conduce a la dilatación de los grandes vasos sanguíneos de la cabeza y de los músculos, pero conduce a la vasoconstricción de las arterias de los órganos que no son esenciales en situación de emergencia. Sin embargo se paga con un precio caro: la pérdida de grandes cantidades de adenosina celular. La disponibilidad de ATP, ADP y AMP (a partir de ahora llamados nucleótidos de adenosina) puede disminuir hasta un 50% durante una situación de hipoxia severa. Este tipo de bajón de energía celular almacenada puede conducir a cansancio, calambres, agujetas, rigidez y trastornos a nivel del tejido. La recuperación de la energía almacenada puede tardar varios días a pesar de haber normalizado la concentración de oxígeno. Bajo condi-

ciones patológicas, como afecciones coronarias isquémicas, puede tardar mucho más tiempo y, en consecuencia, la concentración de ATP baja crónicamente demasiado. La aplicación de ribosa puede tener mucho valor clínico en estos casos. Existe una base bioquímica muy potente que apoya el hecho de que la ribosa contribuye al aumento de energía. Muchos ensayos demuestran que la ribosa incrementa la concentración de ATP en la célula durante o después de situaciones de hipoxia. Desde el agotamiento a la recuperación En un estado de agotamiento la célula tiene dos maneras para recuperar la cantidad de adenosina nucleótidos; reciclaje y nueva síntesis (Vea la figura 1). En el proceso del reciclaje se usa el residuo de IMP para volver a producir AMP y a continuación ATP. Vía el segundo proceso los nuevos nucleótidos se forman desde ribosa. Para los dos procesos, la ribosa es imprescindible. La autoproducción de la ribosa suele ser insuficiente En principio las células corporales pueden producir ribosa a partir de glucosa, pero los pasos enzimáticos son lentos. Como consecuencia, la ribosa se produce en relativamente pequeñas cantidades. Sobre todo el corazón y los músculos no suelen tener la capacidad de compensar la pérdida de grandes cantidades de adenosina nucleótidos como, por ejemplo, durante o después del ejercicio físico intensivo o enfermedad. El uso de complementos nutritivos de ribosa evita la producción costosa a partir de glucosa. De este modo está rápidamente disponible tanto para la nueva síntesis de adenosina como para el reciclaje de los residuos de AMP, que de otra forma se hubieran perdido. In Vitro, la

Monográficos - D-Ribosa la degradación del adenina nucleótido y el efecto de la ribosa

célula cardiaca o muscular

suero

Ribosa ADP

activada (PRPP)

ADP

te ien

nd

Miokinasa sa

ibo

R

AMP

ATP

e ep

d

Adenosina

5’-Nucleotidasa

AMP Desaminase is

va ue

N

s te sín

IMP + NH3 Ri bo sa

Ribosa activada (PRPP)

pérdida de purinas

da del PPRP (ribosa activada) almacenada. En un estado de isquemia del musculo cardiaco, el nivel de ATP puede disminuir hasta un 50% y puede tardar de siete hasta diez días en recuperar el nivel de ATP. Varios ensayos indican que el uso de complementos de ribosa contribuyen a la recuperación del nivel de ATP y las funciones cardiacas; el nivel de ATP se recuperará en uno o dos días. Los pacientes con insuficiencia cardiaca o fallo cardiaco (decompensatio cordis) que tomaron ribosa notaron una mejoría considerable de la función cardiaca según varios parámetros.

de pe nd ie nt e

Ribosa activada (PRPP)

Inosina Hipoxantina

Radicales libres y ácido úrico

Figura 1. Si la célula gasta mucho ATP aumenta las concentraciones de ADP y AMP. Es la señal para iniciar la reacción de la miokinasa, en la que se forman dos moléculas de ADP, una de ATP y se acumula AMP. Para restaurar la proporción entre ATP, ADP y AMP las células musculares convierten el exceso de AMP en IMP (inosina monofosfato; en los músculos) o en adenosina (en el musculo cardiaco). En este proceso se pierde una cantidad considerable de estas sustancias. De lo que queda se convierte, durante el descanso, otra vez en AMP y a continuación en ATP. Aproximadamente 1-2 % de la población europea tiene un trastorno de la enzima que convierte AMP en IMP (una deficiencia de la mioadenilato desaminase, MADD). En esta condición la adenosina tiene que ser transportada al hígado para su degradación, perdiéndose de este modo grandes cantidades de adenosina. ribosa ha podido incrementar la nueva síntesis de ATP, ADP y AMP del tejido muscular con un factor de 3 hasta 5. EL reciclaje de los residuos de AMP incrementó hasta un factor 3 hasta 8, dependiente del tipo de músculo. Deporte El cuerpo puede experimentar las consecuencias de la hipoxia (concentración baja de oxígeno) después del ejercicio físico intenso. Sobre todo los deportistas que practican esfuerzos cortos y intensos como en la halterofilia, el sprint, y hacer pesas pueden beneficiarse de la ribosa. Además, la ribosa puede ser útil en deportes que requieren esfuerzos intensos intermitentes como el fútbol, tenis y baloncesto. También se conoce el fenómeno que se ve en patinaje, los deportistas se agotan tanto durante el campeonato que presenten síntomas cianóticos: labios y lengua azules (hipoxia). Parece obvio que los deportistas pueden tener beneficios al tomar ribosa, pero no se ha investigado científicamente todas sus facetas. Sin embargo, muchos deportistas están entusiasmados con el uso de la ribosa y afirman que se recuperan mejor y que se cansan menos. Los deportistas de resistencia pueden obtener beneficios si toman ribosa durante el esfuerzo, una dosis de 2 hasta 5 gramos por hora de esfuerzo. La ciencia

no consigue ponerse de acuerdo sobre el hecho de si los deportistas de resistencia como atletas de larga distancia y ciclistas se recuperan más rápido con ayuda de la ribosa. Las investigaciones hasta ahora indican que se consigue el mejor efecto de la ribosa si la toman muy cerca o durante el momento de realizar el esfuerzo deportivo, por ejemplo 3 hasta 5 gramos 30 minutos antes del esfuerzo y la misma cantidad después. La ribosa se diluye bien en agua y tiene un sabor agradable, con un dulzor aproximadamente la mitad que la sacarosa. De este modo se puede mezclar bien con bebidas deportivas que se toman durante el esfuerzo. En los días de descanso, cuando no hay entrenamientos intensivos o competiciones, se recomienda una dosis de 3 gramos antes de dormir. La combinación de ribosa con creatina puede resultar muy interesante, cuando la dosis de creatina es más alta que la de ribosa. Por ejemplo, con una proporción de creatina/ribosa de 4:1 ó 3:1.

Relevancia médica Afecciones cardiacas Si el corazón está en mal estado no bombea bien la sangre hacia los tejidos. Es por ello que los tejidos no recibirán suficiente oxígeno para la producción de ATP (aeróbico). La recuperación energética cardiaca depende en gran medi-

EPOC La EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) es una afección pulmonar que a largo plazo conduce a una carga perjudicial del corazón. Los resultados de un estudio de un caso publicado constatan mejoría de la función cardiaca y un aumento del riego pulmonar con un aumento del intercambio de gases. El uso de ribosa resultó en una mejoría importante de las prestaciones físicas. Fibromialgia (FMS) y cansancio crónico (CVS) La fibromialgia conlleva habitualmente una baja concentración de oxígeno del tejido muscular (hipoxia local). Posiblemente es la consecuencia de un trastorno de la producción de ATP debido a la fosforilación oxidativa y/o una deficiencia de las sustancias necesarias para la producción de ATP. La falta de ATP conduce al mal funcionamiento celular y al final a agujetas y rigidez muscular que muchas pacientes con fibromialgia suelen experimentar. Unos estudios de casos y una investigación orientativa con 41 pacientes indicaron una mejoría significativa de los síntomas después de haber utilizado ribosa. Dos tercios de las pacientes con FMS y/o CVS que utilizaron tres veces al día 5 gramos de ribosa registraron mejoría significativa en niveles de energía, sueño, claridad mental, dolor y bienestar general. La media de los pacientes calificaron la mejoría en una escala de VAS : 45% aumento de energía y 30% mejoría del bienestar. Mioadenilato-desaminasa-deficiencia La ribosa también puede evitar los síntomas de calambres musculares, dolor y rigidez en pacientes con una deficiencia en mioadenilato desaminasa (MADD). MADD es una afección genética con disfunción de la encima AMP-desaminasa (también llamada mioadenilato desaminasa) que convierte AMP en IMP (inosina monofosfato). A consecuencia, hay una acumulación de AMP en la célula que es eliminada a continuación como purinas, según el proceso

descrito en la figura 1. De este modo, se pierden grandes cantidades de adenosina en forma de purinas. Aproximadamente, del 1% hasta 2% de la población de origen europeo padece de esta afección. Una dosis de 0,2 gramos por kilo de peso corporal diarios alivia claramente los síntomas. Hay estudios de casos en que los pacientes tomaron cada10-30 minutos 4 gr. de ribosa durante esfuerzos físicos y toleraron la carga física asintomática. Se toleraron bien y sin efectos adversos dosis diarias de hasta 60 gramos.

Seguridad Una investigación, en la que aplicaron dosis altas de 20 gramos (2x10g) durante dos semanas a personas sanas resultó sin anomalías bioquímicas o hematológicas. El único fenómeno que constataron fue una leve hipoglucemia y un leve aumento del ácido úrico que se consideró insignificante. Se ha visto que ribosa puede inducir la producción de insulina, pero que este proceso no puede justificar completamente el fenómeno de la hipoglucemia. Posiblemente, la explicación está en la reducción de la resistencia a la insulina a consecuencia de la disminución del estrés oxidativo. Una investigación tipo piloto indicó que el uso de ribosa disminuye el estrés oxidativo. Aunque el efecto hipoglucemiante de la ribo-

sa es dosis-dependiente y el uso de varios gramos diarios no tiene efectos negativos, es obvio que se debe tener precaución con pacientes que utilizan medicación para la diabetes. Después de ingerir ribosa hay una absorción rápida, incrementando la concentración en sangre y llegando a su nivel más alto al cabo de 45 minutos. Su vida media en el riego sanguíneo es aproximadamente una media hora. La ribosa no se acumula en los tejidos y no está almacenada en su forma libre. A pesar que un ensayo in Vitro demuestra que la D-ribosa produce más rápido los llamadas productos avanzados de la glicosilación (AGE), no parece ser representativa para la práctica clínica. Las dosis altas de ribosa causarán brevemente un aumento del nivel sanguíneo, pero esto produce concentraciones entre 0,1 y máx. 1 mmol. Ensayos in Vitro con concentraciones por encima de hasta incluso 0,15 mmol demuestran una reducción de los procesos de glicosilación. Al contrario que la glucosa, no parece que la ribosa juegue ningún papel en la producción de AGEs indeseados. Las dosis muy elevadas (60 g. diarios o más) pueden provocar trastornos intestinales (a consecuencia de la diarrea osmótica). En general,

la parte de ribosa absorbida pero no gastada se expulsa mediante la orina o se convierte en glucosa y a continuación en glicógeno por el hígado. No se conocen datos sobre el uso de la ribosa durante el embarazo o en la fase de la lactancia materna.

Dosis y uso Las recomendaciones para la ribosa pueden variar desde 3 y 60 gr. diarios. La dosis que se utiliza frecuentemente es dos tomas de entre 2 y 10 gramos. En los ensayos se usan dosis más altas (desde 16 hasta 36 g. diarios) repartidas en cuatro tomas. La ribosa tiene un sabor dulce agradable y se diluye muy bien, por lo que se puede combinar con bebidas.

Sinergias La creatina es la sinergia ideal para ribosa. El fosfato de creatina da el grupo de fosfato para volver a formar ATP desde ADP y de este modo contribuye al mantenimiento de la disponibilidad de adenosina celular. Se recomienda complementar monohidrato de creatina y ribosa en la proporción 4:1. También acetil-L-carnitina y coenzima Q10 colaboran con la ribosa para mejorar el metabolismo celular.

Monográficos - Creatina

Creatina Terapia ortomolecular La creatina es producida por los riñones, el páncreas y sobre todo por el hígado a partir de arginina, metionina y glicina. Para ello, el hígado utiliza S-adenosilmetionina (SAMe) como donante de metilo. La alimentación también nos suministra creatina. Carne y pescado son las fuentes más importantes y contienen aproximadamente de 4 a 5 gramos de creatina por kilogramo. La carne procedente de animales silvestres suele ser una fuente de creatina natural mucho más rica. Bajo circunstancias normales es muy poco probable que haya una insuficiencia de creatina, pero las personas que entrenan de manera muy intensiva y que consumen poca carne roja, pueden bajar el nivel de creatina almacenada en los músculos. Esta condición se manifiesta por el aumento de agujetas y una disminución de la fuerza y la resistencia. Además, se ha visto que el uso de creatina incrementa las prestaciones también en deportistas sanos.

Función En el tejido muscular la creatina funciona como un tampón temporal de los grupos de fosfatos energéticos. Durante las contracciones musculares la fosfocreatina puede suministrar rápidamente los grupos de fosfatos para la resíntesis de ATP. La cantidad de ATP almacenada y producida por el cuerpo es solamente suficiente durante 4 segundos, después el cuerpo utiliza los grupos de fosfato de fosfocreatina para la producción de ATP. Investigaciones en el campo del metabolismo muscular demuestran que hay una reducción considerable de la miostatina catabólica cuando se combina el entrenamiento de fuerza con el uso de complementos de creatina. Deporte La creatina en la forma de monohidrato de creatina es muy popular en el mundo del deporte para mejorar las prestaciones. Una gran cantidad de ensayos científicos han demostrado que el uso de complementos de creatina mejora las prestaciones considerablemente durante esfuerzos cortos de alta intensidad. El efecto depende de la cantidad de creatina que es almacenada en el tejido muscular durante el periodo de antes del esfuerzo. Cuanta más creatina esté disponible en los músculos, más energía hay para la actividad muscular. Hasta ahora también se ha demostrado que la creatina estimula los procesos anabólicos del tejido muscular, inhibiendo la miostatina catabólica. El resultado es un aumento de la masa muscular,

más fuerza muscular explosiva, y más resistencia. Bajo estas condiciones el tejido muscular retiene más líquido. El efecto del incremento de las prestaciones al tomar la creatina se nota más en vegetarianos que en personas que suelen consumir carne. Ensayos con personas adultas jóvenes han indi-

activa de la testosterona que está muy involucrada en los procesos de recuperación y desarrollo del tejido muscular.

cado que la dosis diaria de 20 g. durante 5 días mejora la memoria en personas vegetarianas. Además, constataron durante la prueba un incremento de la velocidad de la elección-reacción tanto en gente vegetariana como en consumidores de carne.

musculares degenerativas y neuromusculares, como ELA (Esclerosis Lateral Miotrófica) y Esclerosis Múltiple. Los ensayos científicos con grandes cantidades de pacientes deberían aclarar este tema. Es muy probable que la creatina mejore la función de las mitocondrias y pueda reducir los procesos inflamatorios en personas que sufren afecciones neurodegenerativas. La ciencia cada vez indica más las características neuroprotectoras de la creatina y comienzan nuevas investigaciones sobre el efecto del uso de la creatina en personas que tienen enfermedades como Parkinson o Huntington.

‘Creatina loading’ Los científicos han investigado de qué manera se puede conseguir la mayor concentración de creatina almacenada en el músculo. En circunstancias normales la autoproducción de la creatina disminuye cuando se toma complementos de creatina. La autoproducción se reinicia cuando se deja de consumir los complementos de creatina. Los investigadores descubrieron que cuesta relativamente mucho conseguir grandes cantidades de creatina en los músculos, pero una vez asimilado por el musculo la creatina no se pierde tan rápidamente (tiempo medio de vida de 4 hasta 6 semanas). Se ha visto que la mejor manera de introducir la cantidad más grande posible en la célula consiste en el suministro de grandes cantidades de creatina en poco tiempo, la llamada ‘creatina loading’. Esto consiste en la toma durante los primeros 8 días de 20 g. de creatina que se toman repartidos en 4 dosis de 5 gr. A continuación se toman durante 8 días 8 gr. diarios, después sigue con un periodo de mantenimiento con una dosis más baja, que con 2 ó 3 g. diarios ya resulta suficiente para mantener la alta cantidad de creatina en los músculos. Se pueden hacer variaciones de este esquema. Una investigación con jugadores de rugby adultos y jóvenes constató un incremento de más del 50% del nivel de dihidrotestosterona, después de siete días de creatina loading, con 25 gr. diarios. Dihidrotestosterona es la forma más

Relevancia médica La creatina podría incrementar la fuerza muscular en personas que padecen de afecciones

Una investigación demostró que personas mayores de 65 años pueden conseguir un aumento significativo de la potencia muscular y de la masa corporal magra en unas semanas. Esta intervención consistió en el uso de creatina durante su programa de entrenamiento físico y no hubo efectos adversos. Estos resultados podrían incrementar mucho la autonomía en la vida cotidiana. Esto significaría que la creatina podría ser útil para grandes grupos de personas que sufren debilidad muscular a consecuencia de la enfermedad o el envejecimiento. Una enfermedad de poca prevalencia McArdle o la deficiencia de miofosforilasa está caracterizada por una producción más o menos defectuosa de la encima miofosforilasa de los músculos estriados. Ésta conlleva que los músculos no puedan metabolizar suficiente glucosa a partir del glicógeno almacenado. Por ello, esta afección también se llama la enfermedad de acumulación de glicógeno tipo V. Los síntomas consisten en cansancio rápido, calambres musculares, dolor al levantar peso y

esfuerzos como correr y subir escaleras. La gravedad de la enfermedad puede variar mucho, y muchos pacientes son diagnosticados a lo largo de la vida. Estas personas pueden encontrar beneficio en el uso de complementos de creatina a baja dosis (60 mg. por kg. peso corporal) y el tratamiento existente nutricional. La dosis alta (150 mg/kg. peso corporal) podría justamente reducir la tolerancia al esfuerzo. Además, se puede intentar activar de cierto modo la encima fosforilasa con la vitamina B6. La investigación no ha podido demostrar los efectos del uso de complementos de D-ribosa.

Contra-indicaciones No se debe usar antes de realizar un análisis de sangre para controlar el daño renal porque la creatina es degradada hasta creatinina, un marcador de la insuficiencia renal. En este tipo de prueba puede indicar un resultado positivo falso.

Seguridad Jamás han constatado más efectos adversos que unas molestias gastrointestinales leves en personas sensibles. La autoridad de la seguri-

dad alimentaria de Noruega (VKM) ha publicado un informe reciente sobre el uso de la creatina en los complementos deportivos. En este informe se ha evaluado los efectos en las prestaciones (deportivas), la seguridad y el uso de la creatina. Según este informe los efectos positivos que ejerce la creatina sobre la masa muscular están bien documentados. Sin embrago, la respuesta puede variar entre las personas. El VKM apoya la opinión previa de la EFSA (European Food Safety Authority) de que los riesgos son muy poco probables con la dosis de hasta 3 gramos diarios. Además, notifican que los ensayos a largo plazo con atletas que solían tomar 5-10 gramos diarios, tampoco demostraron efectos nocivos. Todavía no se ha determinado el límite superior del nivel seguro de la dosis para la creatina.

Dosis y uso Ingerir durante la comida con zumo de fruta u otra bebida con alta cantidad de hidratos de carbono. Después de la fase de carga de la creatina, se puede continuar con la dosis de mantenimiento de 2-3 g. diarios.

Interacciones Café (cafeína) reduce mucho la ventaja del uso de la creatina. Frena la resíntesis de fosfocreatina, la cual debería ser óptima en la fase del descanso entre las series de entrenamiento.

Sinergias Es muy recomendable combinar los complementos de creatina con proteínas (musculares) de calidad en el mismo momento; la fuente principal de la creatina alimenticia. Se trata de tomar glutamina, taurina y los llamados aminoácidos’ ramificados’ (BCAA, abreviado en inglés). Para garantizar el suministro de los nutrientes sinérgicos, se puede combinar el complemento de creatina con un preparado de multivitaminas y vitamina C.

Monográficos - L-Glutamina

L-Glutamina Terapia ortomolecular La L-glutamina es el aminoácido más común en el cuerpo y está involucrado en más procesos metabólicos que el resto de aminoácidos. Las concentraciones celulares son aproximadamente cuatro veces más altas que las del suero. La mayoría de los tejidos pueden producir glutamina. Especialmente los músculos estriados, pulmones, cerebro y tejido adiposo tienen más capacidad de producir grandes cantidades de glutamina que a continuación será liberada en el torrente sanguíneo. Debido a su masa grande los músculos estriados realizan la mayoría del suministro de la glutamina. Aproximadamente el 50% de la glutamina circulando es utilizada como sustrato energético y se oxida, del 10% hasta 20% es usado para la gluconeogénesis, y el resto es utilizada para la (re)síntesis de las proteínas. Durante mucho tiempo se consideraba la glutamina no muy relevante en el sentido de su uso en complementos nutritivos porque casi todas las células corporales la pueden producir (sobre todo los músculos estriados). Por esta razón, no se había investigado mucho. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, la autoproducción de L-glutamina puede ser insuficiente, por lo tanto se puede considerar un aminoácido semi-esencial. Durante el estrés, ayuno, deportes intensivos, cirrosis hepática o enfermedades serias como las infecciones severas, pueden causar deficiencias fácilmente. En la unidad de cuidados intensivos, la nutrición parental enriquecida con L-glutamina ya ha comprobado su gran utilidad. La investigación indica que se puede considerar el uso de complementos de L-glutamina como una intervención que salva vidas.

Función La L-glutamina está involucrada en una gran variedad de procesos metabólicos, entre otros el equilibrio entre ácido-base, el metabolismo de proteínas, grasas e hidratos de carbono, la regulación del volumen celular, la producción de glutatión y la regulación del balance entre los procesos catabólicos y anabólicos. Es el sustrato más importante para las células con una división rápida, como las de la mucosa intestinal y del sistema inmune. Por esta razón podría ser un nutriente importante para la curación de las heridas y la formación de tejido muscular. Casi todos los aminoácidos contienen un grupo de aminas. Sin embargo la L-glutamina contiene dos. Por esta razón la glutamina juega un papel central en el metabolismo de los aminoácidos. A partir del ácido glutámico se pueden producir

Glutaminasa

H2O

C CH2

•

NH4

O NH2

C

O-

aumenta drásticamente en el momento en que haya una respuesta inmunológica, cuando las células inmunes tienen que dividirse mucho y se debe de producir una variedad de antígenos.La autoproducción de glutamina, parcialmente a partir de los aminoácidos ramificados (BCAA) del tejido muscular, suele ser suficiente durante el estrés inmunológico breve. Cuando la situación de estrés inmunológico continua, la autoproducción llega a ser insuficiente, resultando en la destrucción del tejido muscular y debilidad inmune. La L-glutamina, sobre todo, es esencial para el sistema común de las mucosas (Common Mucosal Immune System, CMIS), la función inmunológica de las mucosas corporales como las vías respiratorias, los órganos de reproducción, y el tracto gastro-intestinal. En las mucosas de estos tejidos se produce, a partir de la glutamina, la IgA secretora (s-IgA). Este tipo de anticuerpo es específico para la defensa inmunológica de las zonas mucosas del cuerpo. Una deficiencia de glutamina puede conducir a un bajón de las defensas contra los patógenos del intestino y las vías respiratorias. Los investigadores han relacionado el nivel bajo de s-IgA en saliva con la alta prevalencia de Cándida y otras infecciones.

CH2

CH2 H

O

C

CH2 NH3+

H

COO-

C

NH3+

COO-

Glutamina

Mg-ATP

Glutamato

Mg-ADP + P

Glutamina sintetasa Figura 2. Ácido glutámico (glutamato) y glutamina pueden ser convertidos fácilmente entre sí mismos. todos los otros aminoácidos. En estos procesos el ácido glutámico (glutamato) y la glutamina pueden ser convertidos entre sí mismos (vea la figura 2). Además, a partir de la L-glutamina se puede sintetizar: purinas, pirimidinas (ácidos nucleicos, material de construcción de ADN), compuestos aminoglucósidos, hormonas y coenzimas. A continuación hay un resumen de las funciones más importantes de la glutamina: •

Suministro de energía; En el hígado, el esqueleto carbónico de la glutamina funciona como una materia prima importante de moléculas de glucosa. Vía su conversión en ácido alfa cetoglutárico, la glutamina puede ser combustible del ciclo de ácido cítrico. La glutamina es la fuente energética más importante del intestino delgado. Además, es una fuente de energía importante de las células inmunes.

Las célula inmunológicas (sobre todo los linfocitos y macrófagos) utilizan grandes cantidades de glutamina, hasta incluso en episodios en que no hay mucha demanda del sistema inmune. El gasto de glutamina

•

La ingesta de complementos de L-glutamina promueve la liberación de la hormona intestinal glucagon like-peptide-1 (GLP-1). Este efecto es más potente que la liberación de GLP-1 por la glucosa u otros aminoácidos. El GLP-1 inhibe el glucagón y aumenta la sensibilidad para glucosa de las

células beta del páncreas. De este modo estimula la producción de la insulina y baja el nivel de glucosa en sangre. Además, este péptido inhibe la apoptosis de las células beta y estimula la proliferación y la diferenciación de estas células que producen la insulina. Además el GLP-1 inhibe el apetito, por lo que la L-glutamina resulta una sustancia interesante para el tratamiento de la diabetes y la obesidad y que ya se está aplicando en los estudios clínicos. •

Equilibrio ácido-base: A consecuencia de la acidosis, se incrementa mucho el gasto de la L-glutamina por los riñones. Los átomos hidrógenos residuales están ligados al grupo de NH3 (amoniaco) de la glutamina y son excretados los iones de amonio (NH4+). La combustión de glutamina también produce iones de bicarbonato (HCO3-) que ayudan de neutralizar un pH demasiado bajo.

•

Materia base para las proteínas; por supuesto, como aminoácido, la glutamina puede incorporarse en diversas proteínas.

•

Síntesis de neuromensajeros; la glutamina es el aminoácido más común del líquido cerebral, lo que indica que juega un papel importante para el metabolismo cerebral. El ácido glutámico que está relacionado con la glutamina es un neuromensajero excitante (estimulante) importante. El ácido glutámico puede ser convertido (con ayuda de la vitamina B6, vitamina B12 y manganeso) en GABA (ácido gamma aminobutírico) que resulta un neuromensajero que inhibe (sedante). Por ejemplo, los tranquilizantes como valium obtienen su efecto sedativo vía los receptores GABA del cerebro. La relación entre GABA y glutamato (índice GABA/glutamato) es la medida del equilibrio entre la estimulación y la inhibición cerebral.

•

Producción de glutatión; Se puede utilizar también la glutamina para la producción de glutatión (un desintoxicante y antioxidante importante). Glutatión es un tripéptido que consiste de glicina, glutamina y cisteína. El aminoácido cisteína suele ser el factor limitante de la síntesis de glutatión. Si hay una situación de deficiencia de glutamina (por ejemplo debido al estrés, deporte intensivo y enfermedades severas), la glutamina podría ser el factor limitante. En este caso se puede estimular mucho la síntesis de glutatión tomando tanto complementos

de cisteína (la mejor fuente: L-Acetil-Cisteína) como los de L-glutamina. •

Producción de purinas y pirimidinas; estas sustancias son la materia prima del ADN y ARN. La glutamina es muy importante para las células con una división rápida como las del sistema inmunológico y las del epitelio intestinal.

•

Transporte de nitrógeno y eliminación de amoniaco; Aproximadamente un tercio del nitrógeno (N) procedente de la degradación de los aminoácidos es transportado entre los órganos en forma de glutamina. Cuando el cuerpo gasta la glutamina se libera nitrógeno en la forma de amoniaco que es transportado al torrente sanguíneo. A continuación, vía el ciclo de urea, el hígado elimina el residuo de amoniaco (NH3) del cuerpo para evitar un exceso de nitrógeno. Este amoniaco también puede ser usado para convertir otra vez el ácido glutámico en glutamina. Cuando el hígado no funciona bien el tejido muscular ayuda con la desintoxicación de amoniaco. Cuando este proceso tampoco funciona bien pueden desarrollarse niveles tóxicos de amoniaco.

Deporte Debido a su gran masa, el tejido muscular es el principal productor de la glutamina del cuerpo. La L-glutamina es el gran motor de la construcción muscular. Glutamina es el aminoácido más común y más utilizado del tejido muscular. Si no hay suficiente glutamina, la síntesis de los aminoácidos queda parada. Si en este caso hay esfuerzos físicos intensivos, se llega una situación paradójica en la que los niveles de glutamina bajan, justamente en los momentos en que el cuerpo la necesita más. Después un esfuerzo (deportivo) intensivo se necesita unas horas para recuperar el nivel de glutamina. Bajo condiciones sanas, el cuerpo se recupera del entrenamiento intensivo de un día, con un día de entrenamiento ligero. Al contrario a la inactividad física total, una actividad leve estimula la síntesis de glutamina. Si hay una disponibilidad reducida de glutamina después del entrenamiento, podría ser una señal del sobre-entrenamiento. Si no hay suficiente recuperación entre los periodos de entrenamiento intensivo o competición, este efecto se puede acumular. A veces los deportistas sobre-entrenados pueden tener durante años niveles bajos de glutamina en suero. Una deficiencia de glutamina disminuye la calidad y la función del epi-

Lever

(gluconeogenese, acute fase eiwitsynthese)

Fibroblasten (wondgenezing)

Nieren

Lymfocyten, macrofagen

(acidose tegengaan)

(proliferatie in respons op infectie)

levert energie en bouwstoffen

Darm

bevordert reparatie

circulerend glutamine

Endotheel

verhoogde permeabiliteit

(capillaire integriteit)

Bacteriën Endotoxinen

Glutamine Darmwandbeschadiging

Cytokines (TNF, IL-1, IL-6, IFN-gamma)

Skeletspier Longen

directe effecten? Cortisol

ACTH

Hypofyse Bijnieren Figura 3. La corriente de Glutamina en el cuerpo a consecuencia del daño intestinal. Debido al daño del epitelio intestinal las bacterias pueden entrar al riego sanguíneo, lo que activa la liberación de glutamina por los músculos y los pulmones. Esta glutamina liberada es de nuevo absorbida por el intestino para poder reparar el epitelio.

Monográficos - L-Glutamina telio intestinal, aumenta el riesgo de infecciones y alergias y retrasa la curación de las heridas. Sobre todo los deportistas de fondo, como maratonianos, corren este riesgo. El uso de los complementos de glutamina por deportistas de fondo apoya el epitelio intestinal y estimula el sistema inmune, que disminuye el riesgo de las infecciones y el cuerpo dirige la energía al beneficio de las prestaciones deportivas. Relevancia médica Aunque las personas sanas tienen autoproducción de glutamina suficiente, este aminoácido parece ser en algunos casos un nutriente esencial. La demanda de glutamina es muy alta, por ejemplo, a consecuencia del estrés causado por infecciones o heridas (de 3 hasta 4 veces más que la demanda normal). Los músculos reaccionan en esta situación liberando L-glutamina almacenada para el uso en otro lugar del cuerpo. Los niveles de glutamina muscular se restauran rápidamente si el estrés no dura demasiado tiempo. La necesidad de L-glutamina es muy alta durante estrés metabólico crónico (por ejemplo infección crónica). De este modo, la disponibilidad de L-glutamina no es suficiente y a consecuencia hay daño muscular y debilidad inmunológica. Además, la capacidad de absorber L-glutamina por el intestino delgado disminuye drásticamente en situaciones de estrés y malnutrición. La falta de L-glutamina puede llegar a ser dramática si también hay una disbiosis o daño de la flora intestinal. Durante la hospitalización y operaciones esto puede conducir a un aumento de riesgo para desarrollar complicaciones graves (Vea figura 3).

rental, casi siempre demuestran efectos beneficiosos en diversos parámetros clínicos. Se ha visto que el uso de complementos de glutamina resulta una intervención preventiva o curativa para la sepsia y el fallo orgánico múltiple. La glutamina reduce la duración de la hospitalización y el riesgo de fallecer a consecuencia de las complicaciones infecciosas postoperatorias. En la neonatología se ha visto que la alimentación enteral enriquecida con glutamina para niños con un peso natal muy bajo reduce considerablemente el riesgo de infecciones gastrointestinales y dermatitis atópica. La investigación siguió los niños durante las primeros seis años de vida y demostró una ventaja permanente, que otra vez confirma su importancia en el comienzo de la vida. •

La glutamina tiene mucha importancia para contrarrestar los efectos secundarios de la quimio- y radio- terapia en pacientes con cáncer. Estos pacientes suelen tener síntomas de destrucción de mucosas. Las úlceras bucales, el aumento de la permeabilidad intestinal y las infecciones por hongos suelen ser más regla que excepción. La ingestión de glutamina en dosis significantes (5-10 g) puede, mayoritariamente, evitar estos síntomas.

•

La glutamina es utilizada para la terapia no tóxica de tumores. Las células tumorales se pueden considerar ‘trampas de glutamina’. Estas células siempre procuran que su necesidad de glutamina esté cubierta. De esta manera la mayoría de las pacientes con cáncer padecen de una deficiencia de glutamina. Esta situación conduce a la debilidad inmune y el tumor puede escaparse del sistema inmunológico y aumenta el riesgo de la formación de metástasis. Se ha visto que el uso de glutamina en complementos nutritivos estimula la función inmunológica celular, sin estimular el crecimiento tumoral.

La aplicación de glutamina tiene las siguientes indicaciones • La glutamina es imprescindible para la curación eficaz de heridas. Pacientes con heridas graves (como quemaduras y operaciones) requieren mucho más glutamina, porque durante la curación de las heridas hay un aumento en la división celular, síntesis de ADN y proteínas. Los fibroblastos, macrófagos y los linfocitos tienen una alta demanda de L-glutamina. • •

En los pacientes con inmunodeficiencia, la glutamina es necesaria para optimalizar el funcionamiento de las células inmunes (monocitos, linfocitos, neutrófilos). La glutamina además mejora la función de barrera del intestino que disminuye el riesgo para desarrollar infecciones secundarias por vía intestinal. Los pacientes en la unidad de cuidados intensivos que reciben glutamina añadida a la alimentación pa-

Aumento de la permeabilidad intestinal y enfermedades infecciosas intestinales. El intestino debe de poder absorber los nutrientes pero también debe de rechazar sustancias indeseables y microbios. En este sentido, la glutamina juega un papel importante porque refuerza la barrera intestinal. El intestino necesita esta sustancia para su constante reconstrucción de las células con la división rápida del epitelio intestinal, sobre todo del in-

testino delgado. Cada tres o cuatro días estas células se renuevan por completo. El hecho de que el intestino utilice el cuarenta por cien del gasto total de la L-glutamina, ilustra la importancia de esta sustancia para el epitelio. Si hay una deficiencia de glutamina las células del epitelio intestinal pueden atrofiarse, lo cual no sólo conduce a la reducción de la absorción de los nutrientes sino también conduce a un aumento de la permeabilidad intestinal. Las células del epitelio intestinal utilizan glutamina como fuente energética por una determinada razón. Cuando se gasta la glutamina como fuente energética a consecuencia del proceso de la combustión se liberan nitrógeno y carbono. Estas sustancias son utilizadas en la división celular para la producción de copias exactas del ADN. Las células con una división rápida son sensibles justamente para la formación de copias incorrectas del ADN, de este modo pueden haber mutaciones y pueden desarrollarse enfermedades como cáncer. La ingesta de una cantidad extra de glutamina puede tener una función preventiva para el desarrollo de cáncer intestinal y enfermedades como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Una investigación reciente con animales con colitis demuestra que la glutamina evita por completo la formación de cicatrices. La cicatrización es una consecuencia irreversible de las infecciones intestinales y que puede conducir al estrechamiento y a la pérdida de la función intestinal. La glutamina puede acelerar la curación en pacientes que reciben alimentación parental o enteral. Este efecto se puede atribuir seguramente a su función nutritiva para las mucosas intestinales, la disminución de la permeabilidad del epitelio intestinal y/o contrarresta la falta de s-IgA.

Seguridad En general, el uso de glutamina se considera seguro. Las dosis de 20 hasta 30 gramos están bien toleradas por personas adultas sanas sin tener reacciones adversas. Investigaciones con atletas demuestran que con la dosis diaria de 28 gramos durante 14 días no les provocaron ningún efecto negativo. Los pacientes toleraron bien la dosis de 0,65 g. por kilo de peso corporal y no afectó el nivel de amoniaco en el suero. Considerando el efecto que ejerce la glutamina sobre la secreción de la insulina, se debe tener precaución con la aplicación de los complementos de glutamina en personas que se utilizan medicinas antidiabéticas.

La experiencia ha demostrado que hay personas con una hipersensibilidad para el mono sodio glutamato (MSG, E621), la sal de sodio del ácido glutámico que se suele utilizar para potenciar el sabor de sopas, salsas y comidas prefabricadas. La investigación científica no ha aclarado esta supuesta hipersensibilidad. Algunos restaurantes utilizan abundante MSG bajo el nombre de Ve-tsin. Las personas con hipersensibilidad para este potenciador de sabor tienen el llamado ‘síndrome del restaurante chino’ que también se llama la enfermedad de kwok. Estas personas pueden presentar cefaleas, nauseas, mareos, taquicardias, sudor frío, dolor abdominal, rojez y otros síntomas. Posiblemente estas personas pueden reaccionar también a los complementos de L-glutamina.

Dosis y uso La dosis de L-glutamina frecuentemente usada es de entre 5 y 10 g. diarios. Se recomienda el reparto de esta cantidad durante el día en tomas fraccionadas de pequeñas cantidades. Para evitar la competencia con otros aminoácidos, se recomienda tomar la l-glutamina mínimo media hora antes de las comidas. La dosis se puede adaptar a la necesidad que presente el paciente. Por ejemplo, se estima que un paciente con el primer estadio de HIV requiere 10 gramos de glutamina diaria; en pacientes con una deficiencia inmunológica severa o pacientes después de un trasplante de la médula, la dosis a veces puede subir hasta 40 g. diarios.

La glutamina es sensible al calor; no debe mezclar la glutamina con bebidas calientes. La ingesta de la glutamina justamente antes de dormir puede resultar en problemas de conciliación del sueño, posiblemente causado por su efecto sobre el índice GABA/glutamato y los neurotransmisores, que estimulan el sistema nervioso. Si aparecen este tipo de síntomas, se recomienda no tomar la glutamina antes de dormir pero repartir la dosis durante la mañana y la tarde.

Publicaciones científicas consultadas D-Ribosa 1. CA, J. Scientific Rationale for the Nutritional Use of D-Ribose to Support Skeletal Muscle Health and Function. Beschikbaar: http://www.bioenergy. com/downloads/Ribose%20in%20Muscle%20050924.pdf via het Internet 2. Zarzeczny R, Jeffrey J. Brault JJ, Abraham KA, et al. Influence of ribose on adenine salvage after intense muscle contractions. Journal of Applied Physiology 2001; 91:1775-1781. 3. Zimmer HG. Regulation of and intervention into the oxidative pentose phosphate path¬way and adenine nucleotide metabolism in the heart. Mol Cell Biochem 1996; 160-161: 101-109 4. Zimmer HG. The oxidative pentose phosphate pathway in the heart: regulation, physi¬ological significance, and clinical implications. Basic Res Cardiol 1992; 87: 303-316 5. CA, J. D-Ribose in Congestive Heart Failure and Ischemic Disease. Beschikbaar: http://www.bioenergy.com/downloads/ribose%20in%20Heart%20 Failure.pdf via het Internet 6. Smolenski RT, Raisky O, Slominska EM, Abunasra H, Kalsi KK, 0. Protection from reperfusion injury after cardiac transplantation by inhibition of adenosine metabolism and nucleotide precursor supply. Circulation 2001; 104: I246-52 7. Smolenski RT, Kalsi KK, Zych M, Kochan Z, Yacoub MH. Adenine/ribose supply increases adenosine production and protects ATPpool in adenosine kinase-inhibited cardiac cells. J Mol Cell Cardiol 1998; 30: 673-683 8. Pauly DF, Pepine CJ. D-Ribose as a supplement for cardiac energy metabolism. J Cardio¬vasc Pharmacol Ther 2000; 5: 249-258 9. Kalsi KK, Smolenski RT, Yacoub MH. Effects of nucleoside transport inhibitors and adenine/ribose supply on ATPconcentration and adenosine production in cardiac myocytes. Mol Cell Biochem 1998; 180: 193-199 10. MAM. D-Ribose Improves Ventilatory Efficiency in Congestive Heart Failure Patients.Presented at the American College of Cardiology’s Annual Scientific Session 2005 in Orlando. 2005 11. Pauly DF, Pepine CJ. Ischemic heart disease: metabolic approaches to management. Clin Cardiol 2004; 27: 439-441 12. Pauly DF, Johnson C, St Cyr JA. The benefits of ribose in cardiovascular disease. Med Hypotheses 2003; 60: 149-151 13. Omran H, Illien S, MacCarter D, St Cyr J, Luderitz B. D-Ribose improves diastolic func¬tion and quality of life in congestive heart failure patients: a prospective feasibility study. Eur J Heart Fail 2003; 5: 615-619 14. Wagner S, Herrick J, Shecterle LM, St Cyr JA. D-ribose, a metabolic substrate for congestive heart failure. Prog Cardiovasc Nurs. 2009 Jun;24(2):59-60. 15. Dean J. MacCarter, L. M. Shecterle & J. A. St. Cyr: D-Ribose Benefits COPD: The Internet Journal of Pulmonary Medicine. 2007; Volume 7, Number 2. 16. CA, J. D-Ribose in Fibromyalgia and Neuromuscular Disease. Beschikbaar: http://www.bioenergy.com/downloads/ribose%20in%20Fibromyalgia. pdf via het Internet 17. Gebhart B, Jorgenson JA. Benefit of ribose in a patient with fibromyalgia. Pharmaco¬therapy 2004; 24: 1646-1648 18. Teitelbaum JE, Johnson C, St Cyr JA. The Use of D-Ribose in Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia: A Pilot Study. The Journal of Alternative and Complementary Medicine. November 2006, 12(9): 857-862. 19. Zöllner N, Reiter S, Gross M, et al. Myoadenylate deaminase deficiency Successful symptomatic therapie by high odse oral administration of ribose. Journal of Molecular medicine, 1986; (64)24;1281-1290 20. Hellsten Y, Skadhauge L, Bangsbo J. Effect of ribose supplementation on resynthesis of adenine nucleotides after intense intermittent training in humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 286: R182-8 21. Seifert J, Angela Frelich A, Linda Shecterle L, St Cyr J. Assessment of Hematological and Biochemical parameters with extended D-Ribose ingestion. Journal of the International Society of Sports Nutrition 2008, 5:13 22. Seifert JG, Subudhi AW, Fu MX, et al. The role of ribose on oxidative stress during hypoxic exercise: a pilot study. J Med Food. 2009 Jun;12(3):690-3

Publicaciones científicas consultadas 23. Cervantes-Laurean D, EL Jacobson, MK Jacobson. Glycation and glycoxidation of histones by ADP-ribose. J Biol Chem, 1996;271(18):10461-10469. 24. Bailey AJ, TJ Sims, NC Avery, EP Halligan. Non-enzymatic glycation of fibrous collagen: reaction products of glucose and ribose. Biochem J, 1995;305(Pt 2):385-390. 25. Khalifah RG, P Todd, AA Booth, SX Yang, JD Mott, BG Hudson. Kinetics of nonenzymatic glycation of ribonuclease A leading to advanced glycation end products. Paradoxical inhibition by ribose leads to facile isolation of protein intermediate for rapid post-Amadori studies. Biochm, 1996;35(15):4645-4654. 26. Wei Y, Chen L, Chen J, et al. Rapid glycation with D-ribose induces globular amyloid-like aggregations of BSA with cytotoxicty to SH-SY5Y cells. BMC Cell Biol.2009;10:10 27. Chen L, Wei Y, Wang X, He R. D-Ribosylated Tau forms globular aggregates with high cytotoxicity. Cell Mol Life Sci. 2009;66(15):2559-71 Creatina (monohidrato) 1. Balsom, P.D., Harridge, S.D., Soderlund, K., Sjodin, B. and Ekblom, B. Creatine supplementation per se does not enhance endurance exercise performance. Acta Physiol.Scand. 149:521-523, 1993. 2. Balsom, P.D., Soderlund, K. and Ekblom, B. Creatine in humans with special reference to creatine supplementation. Sports.Med 18:268-280, 1994. 3. Balsom, P.D., Soderlund, K., Sjodin, B. and Ekblom, B. Skeletal muscle metabolism during short duration high-intensity exercise: influence of creatine supplementation. Acta Physiol.Scand. 154:303-310, 1995. 4. Birch, R., Noble, D. and Greenhaff, P.L. The influence of dietary creatine supplementation on performance during repeated bouts of maximal isokinetic cycling in man. Eur.J.Appl.Physiol. 69:268-276, 1994. 5. Earnest, C.P., Snell, P.G., Rodriguez, R., Almada, A.L. and Mitchell, T.L. The effect of creatine monohydrate ingestion on anaerobic power indices, muscular strength and body composition. Acta Physiol.Scand. 153:207-209, 1995. 6. Green, A.L., Hultman, E., Macdonald, I.A., Sewell, D.A. and Greenhaff, P.L. Carbohydrate ingestion augments skeletal muscle creatine accumulation during creatine supplementation in humans. Am.J Physiol. 271:E821-E826, 1996. 7. Green, A.L., Simpson, E.J., Littlewood, J.J., Macdonald, I.A. and Greenhaff, P.L. Carbohydrate ingestion augments creatine retention during creatine feeding in humans. Acta Physiol.Scand. 158:195-202, 1996. 8. Greenhaff, P.L. Creatine: de rol bij prestatie en vermoeidheid en de toepassing als een voedingssupplement in de sport. Insider Maart:1-4, 1995. 9. Greenhaff, P.L., Casey, A., Short, A.H., Harris, R., Soderlund, K. and Hultman, E. Influence of oral creatine supplementation of muscle torque during repeated bouts of maximal voluntary exercise in man. Clin.Sci.(Colch). 84:565-571, 1993. 10. Harris, R.C., Soderlund, K. and Hultman, E. Elevation of creatine in resting and exercised muscle of normal subjects by creatine supplementation. Clin.Sci.(Colch). 83:367-374, 1992. 11. Kreider, R.B., Ferreira, M., Wilson, M., Grindstaff, P., Plisk, S., Reinardy, J., Cantler, E. and Almada, A.L. Effects of creatine supplementation on body composition, strength, and sprint performance. Med Sci.Sports.Exerc. 30:73-82, 1998. 12. Passwater, R.A. Creatine, New Canaan CT:Keats Publishing, 1997. 13. Prevost, M.C., Nelson, A.G. and Morris, G.S. Creatine supplementation enhances intermittent work performance. Res.Q.Exerc.Sport. 68:233-240, 1997. 14. Rosenfeld J, King RM, Jackson CE, et al. Effects on strength, fatigue, respiratory status and ALSFRS. Amyotroph Lateral Scler. 2008 October; 9(5): 266–272. 15. Tarnopolsky, M. and Martin, J. Creatine monohydrate increases strength in patients with neuromuscular disease. Neurology. 52:854-857, 1999. 16. Benton D, Donohoe R. The influence of creatine supplementation on the cognitive functioning of vegetarians and omnivores. Br J Nutr, 2010 Dec 1: 1-6 17. Saremi A, Gharakhanloo R, Sharghi S, et al. Effects of oral creatine and resistance training on serum myostatin and GASP-1. Mol Cell Endocrinol. 2010 Apr 12;317(1-2):25-30. 18. Mayhew DL, Mayhew JL, Ware JS. Effects of long-term creatine supplementation on liver and kidney functions in American college football players. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2002 Dec;12(4):453-60. 19. Brose A, Parise G, Tarnopolsky MA. Creatine supplementation enhances isometric strength and body composition improvements following strength exercise training in older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003 Jan;58(1):11-9. 20. Burke DG, Chilibeck PD, Parise G. Effect of creatine and weight training on muscle creatine and performance in vegetarians. Med Sci Sports Exerc. 2003 Nov;35(11):1946-55. 21. Yang L, Calingasan NY, Wille EJ,et al. Combination therapy with coenzyme Q10 and creatine produces additive neuroprotective effects in models of Parkinson’s and Huntington’s diseases. J Neurochem. 2009 Jun;109(5):1427-39 22. van der Merwe J, Brooks NE, Myburgh KH. Three weeks of creatine monohydrate supplementation affects dihydrotestosterone to testosterone ratio in college-aged rugby players. Clin J Sport Med. 2009 Sep;19(5):399-404. 23. Steele IC et al. (1996) A double blind, placebo controlled, cross over trial of D-ribose in McArdle disease. J Neurol Sci, 1996;136: 174–177.| 24. Vorgerd M et al. Creatine therapy in myophosphorylase deficiency (McArdle disease): a placebo-controlled crossover trial. Arch Neurol, 2002; 57: 956–963.| 25. Vorgerd M et al. Effect of high-dose creatine therapy on symptoms of exercise intolerance in McArdle disease: double-blind, placebo-controlled crossover study. Arch Neurol, 2002;59: 97–101. 26. Lucia A, Nagoles-Gadea G, Peréz M, et al. Mc Ardle disease : what do neurolgist need to know ? Nature Clinical Practice Neurolgy, 2008;4:568-577 27. Vandenberghe K, Gillis N, Van Leemputte M, Caffeine counteracts the ergogenic action of muscle creatine loading. J Appl Physiol. 1996 Feb;80(2):452-7

L-Glutamina 1. van der Hulst RR, von Meyenfeldt MF, Soeters PB. Glutamine: an essential amino acid for the gut. Nutrition. 1996;12(11-12 Suppl):S78-81. 2. Ziegler TR, Szeszycki EE, Estívariz CF, et al. Glutamine: from basic science to clinical applications. Nutrition. 1996;12(11-12 Suppl):S68-70. 3. Kelly D, Wischmeyer PE. Role of L-glutamine in critical illness: new insights. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2003;6(2):217-22. 4. Miller AL. Therapeutic considerations of L-glutamine: a review of the literature. Altern Med Rev. 1999;4(4):239-48. 5. L-glutamine. Altern Med Rev. 2001;6(4):406-10. 6. Turton MD, O’Shea D, Gunn I, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature 379, 1996:69-72 7. Doyle ME, Egan MJ. Glucagon-Like Peptide-1. Recent Progress in Hormone Research 2001;56:377-400 8. Reimann F, Williams L, da Silva Xavier G,etal. Glutamine potently stimulates glucagon-like peptide-1 secretion from GLUTag cells. 9.Diabetologia. 2004 Sep;47(9):1592-601 9. Holst JJ. The Physiology of Glucagon-like Peptide 1. Physiol Rev 2007;87(4):1409-39 10. Greenfield JR, Farooqi IS, et al. Oral glutamine increases circulating glucagon-like peptide 1, glucagon, and insulin concentrations in lean, obese, and type 2 diabetic subjects. Am J Clin Nutr, 2009; 89(1): 106-13. 11. Alpers DH. Glutamine: do the data support the cause for glutamine supplementation in humans? Gastroenterology. 2006;130(2 Suppl 1):S106-16. 12. Ziegler TR, Evans ME, Fernández-Estívariz C, et al. Trophic and cytoprotective nutrition for intestinal adaptation, mucosal repair, and barrier function. Annu Rev Nutr. 2003;23:229-61. 13. Santora R, Kozar RA. Molecular mechanisms of pharmaconutrients. J Surg Res. 2010 Jun 15;161(2):288-94. PMID: 20080249 14. Nose K, Yang H, Sun X, et al. Glutamine prevents total parenteral nutrition-associated changes to intraepithelial lymphocyte phenotype and function: a potential mechanism for the preservation of epithelial barrier function. J Interferon Cytokine Res. 2010 Feb;30(2):67-80. PMID: 20028208 15. Ban K, Kozar RA. Glutamine protects against apoptosis via downregulation of Sp3 in intestinal epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 Dec;299(6):G1344-53. 16. San-Miguel B, Crespo I, Kretzmann NA, et al. Glutamine prevents fibrosis development in rats with colitis induced by 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid. J Nutr. 2010 Jun;140(6):1065-71. 17. Newsholme P, Lima MM, Procopio J, et al. Glutamine and glutamate as vital metabolites. Braz J Med Biol Res. 2003;36(2):153-63. 18. Andrews FJ, Griffiths RD. Glutamine: essential for immune nutrition in the critically ill. Br J Nutr. 2002;87 Suppl 1:S3-8. 19. Calder PC, Newsholme P. Glutamine and the immune system. In: Calder PC, Field CJ, Gill HS, editors. Nutrition and immune function CAB International; 2002. p. 109-32. 20. Wilmore DW, Shabert JK. Role of glutamine in immunologic responses. Nutrition. 1998;14(7-8):618-26. 21. Rogero MM, Borelli P, Fock RA, et al. Effects of glutamine on the nuclear factor-kappaB signaling pathway of murine peritoneal macrophages. Amino Acids. 2010 Jul;39(2):435-41. PMID: 20094742 22. Castell LM. Can glutamine modify the apparent immunodepression observed after prolonged, exhaustive exercise? Nutrition. 2002;18(5):371-5. 23. Gleeson M. Dosing and efficacy of glutamine supplementation in human exercise and sport training. J Nutr. 2008 Oct;138(10):2045S-2049S. PMID: 18806122 24. Agostini F, Biolo G. Effect of physical activity on glutamine metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010 Jan;13(1):58-64. 25. PMID: 19841583 26. Shabert JK, Wilmore DW. Glutamine deficiency as a cause of human immunodeficiency virus wasting. Med Hypotheses. 1996;46(3):252-6. 27. Weitzel LR, Wischmeyer PE. Glutamine in critical illness: the time has come, the time is now. Crit Care Clin. 2010 Jul;26(3):515-28. PMID: 20643304 28. Wang Y, Jiang ZM, Nolan MT, et al. The impact of glutamine dipeptide-supplemented parenteral nutrition on outcomes of surgical patients: a meta-analysis of randomized clinical trials. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2010 Sep-Oct;34(5):521-9. 29. van den Berg A, van Elburg RM, Westerbeek EA, et al. Glutamine-enriched enteral nutrition in very-low-birth-weight infants and effects on feeding tolerance and infectious morbidity: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2005 Jun;81(6):1397-404. PMID: 15941893 30. van Zwol A, Moll HA, Fetter WP, van Elburg RM. Glutamine-enriched enteral nutrition in very low birthweight infants and allergic and infectious diseases at 6 years of age. Paediatr Perinat Epidemiol. 2011 Jan;25(1):60-6. PMID: 21133970 31. He Y, Hakvoort TB, Köhler SE, et al. Glutamine synthetase in muscle is required for glutamine production during fasting and extrahepatic ammonia detoxification. J Biol Chem. 2010 Mar 26;285(13):9516-24. 32. De-Souza DA, Greene LJ. Intestinal permeability and systemic infections in critically ill patients: effect of glutamine. Crit Care Med. 2005;33(5):1125-35. 33. Ziegler TR. Glutamine supplementation in cancer patients receiving bone marrow transplantation and high dose chemotherapy. J Nutr. 2001;131(9 Suppl):2578S-84S; discussion 2590S. 34. Medina MA. Glutamine and cancer. J Nutr. 2001;131(9 Suppl):2539S-42S; discussion 2550S-1S. 35. Ockenga J, Borchert K, Stüber E, et al. Glutamine-enriched total parenteral nutrition in patients with inflammatory bowel disease. Eur J Clin Nutr. 2005;59(11):1302-9. 36. Garlick PJ. Assessment of the safety of glutamine and other amino acids. J Nutr. 2001;131(9 Suppl):2556S-61S.