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Revisión Bibliográfica

Diabetes relacionada a la fibrosis quística Lic. Laura Giusti

Introducción

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La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad multiorgánica que afecta, entre otros órganos, el pulmón, las glándulas sudoríparas, el hígado, las vías aéreas superiores y el páncreas. En general, en el páncreas existe fibrosis severa e insuficiencia exócrina. En los individuos con insuficiencia pancreática exócrina la disfunción pancreática endócrina es frecuente y lleva a una alteración del metabolismo hidrocarbonado que puede evolucionar hasta la Diabetes Mellitus (DM). Esta alteración es generalmente un evento tardío de la enfermedad, y puede llegar a afectar al 50% de la población adolescente con FQ, con leve predominio en el sexo femenino. La clasificación de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) en 1997 incluye la Diabetes Relacionada a la Fibrosis Quística (DRFQ) en el grupo de "Otros tipos específicos de diabetes: Enfermedades del páncreas exócrino". Su desarrollo parece tener un impacto negativo en la función pulmonar e incrementar la mortalidad, por lo que su adecuado diagnóstico y tratamiento son indispensables en la evolución y calidad de vida del paciente.

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Objetivo Realizar una búsqueda, recopilación y actualización bibliográfica sobre la Diabetes Relacionada a la Fibrosis Quística (DRFQ)

Material y métodos Búsqueda Bibliográfica: - United States National Library of Medicine - National Institutes of Health -http://www.nlm.nih.gov/

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Sociedad Argentina de Pediatría http://www.sap.org.ar/ American Diabetes Association http://www.diabetes.org/home.jsp Cystic Fibrosis Foundation http://www.cff.org/home/ http://scholar.google.com/

Desarrollo Antecedentes La primera descripción de la intolerancia a la glucosa en la FQ la hizo Andersen en 1938. La prevalencia ha ido aumentando, por una mayor supervivencia de la población controlada y sobre todo debido a su mayor búsqueda y diagnóstico. En Dinamarca, Lang (1), en un estudio prospectivo a 10 años mediante una Sobrecarga Oral de Glucosa (SOG), encontró diabetes en el 24% de los pacientes con FQ a la edad de 20 años y en el 76% a la edad de 30 años. En Estados Unidos, y por determinación de glucemia en ayunas, la prevalencia es menor. Moran (2) en mayores de 5 años evidenció que el 37% de los pacientes mostraban una Alteración de la Tolerancia a la Glucosa (ATG), el 17% DRFQ sin hiperglucemias en ayunas y el 11% DRFQ con hiperglucemias en ayunas. En España, se encontró ATG en el 20% de los pacientes, DRFQ sin hiperglucemia en ayunas en el 10% y DRFQ con hiperglucemia en ayunas en el 8%. Acorde a la SAP, en nuestro país la incidencia de DRFQ es del 20%. Algunos autores han realizado estudios sobre la influencia que la Diabetes tiene en la evolución de la FQ. En 1988 Finkelstein (3) observó que la supervivencia a los 30 años era menor en los pacientes FQ con diabetes (25% versus 60%). En 1998, el Registro Anual de la Fundación de Fibrosis Quística Americana eviden-

Dirección Postal: Lic. Laura Giusti Call Center & CRM Nutricia-Bago - OgilvyHealthcare, Ogilvy. Ayudante de Primera Dedicación Simple - Cátedra de Dietoterapia del Niño, Escuela de Nutrición, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Las Piedras 2505 PB A Lanús Este - Buenos Aires. Argentina. E-mail: [email protected]

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ció que la existencia de Diabetes en los pacientes con FQ incrementaba la mortalidad en seis veces. Sin embargo no todos los grupos han encontrado estas diferencias.

Diagnóstico El diagnóstico por sintomatología no es frecuente. Las aproximaciones de screening difieren entre Europa y Estados Unidos. En Europa, Lang recomienda el screening de todos los pacientes mayores a 10 años con SOG anual. En Estados Unidos recomiendan la realización de glucemia en ayunas. En España, en el año 2000, en el que se realizó una conferencia Consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de las alteraciones hidrocarbonadas en FQ, se acordó el screening mediante una SOG anual en mayores de 10 años, siempre que hubieran iniciado la pubertad, y también en las siguientes situaciones: -

Pacientes con síntomas osmóticos inexplicables Pacientes incapaces de ganar o mantener peso a pesar de un adecuado aporte nutricional. Pacientes con crecimiento deficiente o retraso puberal Pacientes que planifican o cursan un embarazo.

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DRFQ sin hiperglucemia en ayunas: Glucemia en ayunas < 126mg/dl y a las dos horas > 200mg/dl DRFQ con hiperglucemia en ayunas: Glucemia en ayunas > 126mg/dl y a las 2 horas > 200mg/dl

El consenso de Fibrosis Quística de la SAP incluye como criterios diagnósticos: -

Glucemia en ayuno > o = a 126mg/dl en dos o mas ocasiones Glucemia en ayuno > o = a 126mg/dl y glucemia postprandial > o = a 200mg/dl Hallazgos casuales en dos ocasiones o mas de glucemias mayores o iguales a 200mg/dl acompañadas de síntomas que no pueden justificarse por otros motivos, como: • Polidipsia o poliuria • Dificultad para la ganancia de peso • Detención de la velocidad de crecimiento • Atraso en el desarrollo puberal • Deterioro de la función pulmonar

La DRFQ puede ser intermitente y muchos pacientes sólo precisan insulina durante los períodos de enfermedad aguda.

Fisiopatología Criterios de pesquisa (SAP) -

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SOG como método de elección Determinación de glucemia anual en todos los pacientes con FQ. Si es > o = a 126mg/dl se realizará una SOG La hemoglobina glucosilada no debe ser utilizada como método de pesquisa. En niños menores de 10 años la diabetes es muy rara, por lo que se debe hacer diagnóstico diferencial con diabetes tipo 1.

Se reconocen 5 categorías de respuesta a la SOG (1.75 g/kg de glucosa oral) en la FQ: -

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Tolerancia Normal a la Glucosa (TNG): Glucemia en ayunas inferior a 100mg/dl y a las dos horas < a 140mg/dl. Alteración de la Glucemia en Ayunas (AGA): Glucemia en ayunas entre 100 y 126mg/dl y a las dos horas < a 140mg/dl. En la FQ, debido a que se mantiene una secreción significativa de insulina, los niveles de glucemia en ayunas permanecen normales durante mucho tiempo y en primer lugar se altera la respuesta glucémica post ingesta. Alteración de la Tolerancia a la Glucosa (ATA): Glucemia en ayunas inferior a 126mg/dl y a las dos horas entre 140 y 199mg/dl.

En la expresión de la DRFQ parecen intervenir tres factores: - La edad: La alteración hidrocarbonada suele manifestarse al final de la segunda década de vida (entre los 18 y 21 años), de manera más precoz en las mujeres por un comienzo más temprano de la pubertad (insulinoresistencia) - La presencia de insuficiencia pancreática exócrina. - La presencia de la mutación DF508. La causa primaria es el déficit de insulina y no se conoce totalmente el papel que puede jugar la resistencia a la misma. Hay estudios que encuentran sensibilidad normal, otros aumentada y otros disminuida. Inicialmente, la sensibilidad periférica a la insulina se incrementa como mecanismo compensatorio de la insuficiencia insulínica, pero con el deterioro de la tolerancia a la glucosa, emerge la resistencia a la insulina, exacerbada por la hiperglucemia. La secreción basal de insulina parece conservada en FQ con y sin diabetes. Sin embargo, en los pacientes con diabetes se ha evidenciado una disminución de la secreción de insulina ante estímulos. Cuando la secreción de insulina se va haciendo deficiente se manifiesta primero por hiperglucemia postprandial y

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posteriormente aparece la hiperglucemia en ayunas. En la expresividad clínica intervienen otros factores, como la malnutrición, las infecciones, el tratamiento esteroideo, el incremento del gasto energético, el déficit de glucágon, la malabsorción, la alteración de la función hepática y la pubertad. Los pacientes con DRFQ tienen menor propensión a la cetosis y raramente presentan cetoacidosis, posiblemente por una aceptable reserva de la secreción basal de insulina y el déficit asociado de glucágon.

Tratamiento

Diabetes relacionada a la fibrosis quística

sodio (sal) y Calcio. El sodio tiene una indicación precisa de suplementación diaria en todos los niños menores de 1 año, mientras que en los mayores dependerá de si el niño vive en clima cálido o hace ejercicio físico, ya que ambas situaciones conllevan al aumento de las pérdidas por sudor. El mínimo aporte recomendado es de 0.2-0.5 gr sal/día. El resto de las vitaminas y minerales se manejarán según RDA. Líquidos: Su aporte debe estar aumentado para hacer que las secreciones sean lo mas fluidas posibles y de esta forma sean mas fáciles de expulsar.

Tratamiento Nutricional de la FQ Plan de Alimentación según edad Las siguientes son las bases del tratamiento nutricional de la FQ sin alteración del metabolismo hidrocarbonado. Luego se enfocarán las consideraciones especiales en el tratamiento la DRFQ. La malnutrición en FQ es el resultado de una combinación de factores que incluyen mala digestión, malabsorción, compromiso pulmonar, aumento del gasto energético, anorexia y reflujo gastroesofágico que conlleva a vómitos y disminución de la ingesta Estimación de los requerimientos energéticos: Entre el 120 y 150% de la RDA, dependiendo de la valoración nutricional. Proteínas: 15 a 20% del Valor Calórico Total, con un 60% de proteínas de alto valor biológico. Grasas: 35 a 45% del Valor Calórico Total, con un 2 a 5% de ácidos grasos esenciales. Se preferirá el aporte de aceites vegetales y si es necesario TCM para facilitar la digestión y absorción.

Pacientes RN hasta los 6 meses de edad: La 1º opción es la lactancia materna por el mayor tiempo posible acompañada paralelamente por los suplementos enzimáticos adecuados. En el caso de que la lactancia materna no sea suficiente y el paciente no consiga el aumento de peso necesario, ésta se complementará con fórmulas infantiles adecuadas con o sin agregado de módulos calóricos. Pacientes desde 6 meses a 1 año de edad: Si la progresión ponderal es la adecuada, el esquema de alimentación complementaria será el mismo que los chicos sanos con la salvedad que se agregará sal. Pacientes desde 1 año en adelante: En esta etapa también la alimentación del niño con FQP será similar a la de un chico sano; pero se hará hincapié en la importancia del fraccionamiento (4 comidas + colaciones hipercalóricas) Niveles de tratamiento:

Hidratos de Carbono: Cubrirán el resto del VCT. Se deberá tener cuidado con la intolerancia a la lactosa y otros disacáridos por pérdida enzimática a través del síndrome de malabsorción. La administración de polisacáridos es una herramienta útil para aumentar la densidad calórica de la dieta. Vitaminas: Si bien hay que asegurarse que la alimentación cubra las RDA de todas las vitaminas y minerales, es muy importante hacer hincapié en las vitaminas liposolubles (A, D, E y K) porque son las que mas se ven afectadas a causa de la malabsorción de las grasas Minerales: Se cuidará fundamentalmente el aporte de cloruro de

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Nivel 1: plan de alimentación hipercalórico e hiperproteico Nivel 2: complementación con suplementos orales según edad: • 1 a 3 años: 200 a 400 kcal /día • 3 a 8 años: 400 a 800 kcal del VCT • Desde los 8 años: 400 a 1000 kcal/día Nivel 3: Alimentación enteral Nivel 4: Alimentación parenteral

Terapia enzimática La indicación de enzimas pancreáticas y el manejo de las dosis deben ser evaluados por el gastroenterólogo o nutricionista de un centro de referencia. Se encuentran disponibles en el mercado en concentra-

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ciones de 4000 a 25000 U de lipasa por cápsula con cubierta entérica. El método más práctico consiste en administrarlas según el peso del paciente. Debe comenzarse con 1000 U lipasa/kg/comida para niños menores de 4 años y 500 U lipasa/kg para los mayores de 4 años. Los lactantes deberán recibir entre 2000 y 4000 U lipasa por cada 120ml de fórmula o en cada alimentación al pecho. El tiempo de efectividad es de 30-40 minutos por lo que se deben administrar al comienzo o en la mitad de una comida. Tratamiento nutricional y farmacológico de la DRFQ Como en toda patología crónica, los pacientes con FQ con alteración del metabolismo hidrocarbonado o con DRFQ precisan para su tratamiento un equipo multidisciplinario que comprenda un equipo de especialistas en diabetes. Objetivos: - Control glucémico: La glucemia ideal será entre 100 y 140mg/dl en el momento de acostarse. - Control de los síntomas - Optimización del estado nutricional - Adecuado crecimiento - Mantención de los niveles de HbA1c entre 6.5 y 7%. - En niños, el peso debe mantenerse entre el 100 y 120% del ideal - El BMI para adultos debe estar entre 21 y 25 kg/m2 Plan de Alimentación •

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La dieta seguirá los lineamientos generales consensuados para el tratamiento nutricional de la FQ Las recomendaciones nutricionales comúnmente indicadas para Diabetes 1 y Diabetes 2 no son generalmente aplicables a pacientes con DRFQ. Una dieta alta en calorías, grasas y sodio es esencial para mantener el peso y el estado nutricional en FQ. La restricción calórica nunca es apropiada. Los pacientes con DRFQ no toleran usualmente dietas estructuradas, ya que su ingesta calórica es muy variable día a día. El tratamiento más práctico consiste en regular la insulina a la ingesta de carbohidratos.

Hipoglucemiantes orales Algunos autores han enfatizado el uso de hipoglucemiantes orales como las sulfonilureas en algún grupo de pacientes, en fases iniciales. El consenso de la

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SAP refiere que los hipoglucemiantes orales no han demostrado utilidad. Se concluye que su uso es controversial y no está recomendado en esta población hasta que más estudios puedan confirmar la seguridad y eficacia de dicha terapia. Insulina La insulina es el tratamiento de elección. Su administración debe ser precoz. Según algunos autores, la insulina incluso mejoraría la función pulmonar en DRFQ. El régimen insulínico deber ser adaptado a los requerimientos nutricionales del paciente, a sus hábitos alimentarios y a su estilo de vida. Manejo del paciente con intolerancia a la glucosa - Estos pacientes están en riesgo de desarrollar DRFQ. - Aunque los programas de prevención de diabetes recomiendan la pérdida de peso y una dieta baja en grasas para la población general, estas recomendaciones nunca serán apropiadas para pacientes con FQ. - No existen guías específicas para el manejo de estos pacientes, salvo el control. La única restricción podría pasar por limitar el consumo de bebidas azucaradas y maximizar la ingesta de comidas con alta densidad calórica. La distribución de los HC durante el día también puede ser beneficioso. - Se puede llegar a requerir terapia insulínica intermitente sólo durante el tratamiento esteroideo, alimentación enteral o infecciones en algunos pacientes en fases iniciales de la alteración hidrocarbonada. Manejo del paciente sin hiperglucemia en ayunas - Esta categoría no está incluida en la clasificación actual de la ADA. - No existe suficiente evidencia sobre las mejores prácticas de manejo en estos pacientes. - La mayoría de los pacientes sin hiperglucemia en ayunas no están siendo tratados con insulina, salvo que no sean capaces de conservar un adecuado peso o su función pulmonar se decline más rápidamente que lo esperado. - Son pacientes con riesgo de desarrollar hiperglucemia en ayuno. - Deben ser monitoreados por un equipo especializado en diabetes cuatro veces al año. - Se realizarán controles domiciliarios para establecer el perfil de su glucemia. - Los objetivos de manejo serán establecidos bajo las mismas pautas que aquellos pacientes con hiperglucemia en ayuno. - Si hay sintomatología, se considerará la terapia

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insulínica para mantener una glucemia posprandial menor a 200 mg /dl a las 2 hs. Manejo del paciente con hiperglucemia en ayunas -

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Estos pacientes típicamente producen una adecuada o casi adecuada cantidad de insulina basal durante el día, pero requieren insulina exógena para las comidas o colaciones. También pueden requerir bajas dosis de insulina nocturna para cubrir la hiperglucemia en ayunas. La magnitud de la deficiencia insulínica varía de paciente en paciente acorde a la pérdida de función de las células Beta, por lo tanto la terapia de insulina debe ser adecuada a las necesidades individuales. Una de las opciones es el uso de una combinación de insulina glargina e insulina corriente acorde a la ingesta. Se debe tener en cuenta que los requerimientos de insulina en DRFQ son menores que en otras formas de diabetes. La mayoría de los pacientes requieren 0.5 a 2 U de insulina de rápida acción cada 15gr de hidratos de carbono consumidos. El automonitoreo debería incluirse antes de cada comida frecuentemente 2 horas postingesta. El uso de dosis fijas de insulina puede no ser el mejor manejo. Los pacientes bajo este tipo de tratamiento deberían ser constantes en su ingesta de carbohidratos. Los pacientes que cursan enfermedades o toman esteroides usualmente cuadruplican su dosis inicial de insulina.

Hipoglucemia: Es una complicación secundaria al tratamiento con insulina. La familia y el paciente deben aprender a reconocer los síntomas y tener los conocimientos para realizar el tratamiento adecuado. Transplante pulmonar o hepático: La DM por sí misma no es contraindicación para el transplante. Se debe tener en cuenta que luego del transplante, la terapia esteroidea declina la tolerancia hidrocarbonada. Las necesidades de insulina se ven aumentadas, aunque esto parece ser temporal. Embarazo: El consejo preconcepcional y la normalización de las glucemias es crucial para la mujer embarazada con DRFQ, igualmente que para las mujeres con diabetes tipo 1 y tipo 2, con el objetivo de reducir la morbimortalidad fetal y perinatal. Una adecuada ganancia de peso es crucial. Debe ser monitoreada junto con el estado nutricional general. El uso de suplementos orales puede ser necesario para la ganancia de peso en mujeres con pobre función pulmonar. Las necesidades de insulina varían durante el embarazo, por lo que las pacientes deben ser seguidas de cerca para realizar los ajustes necesarios.

Consumo de alcohol: Algunos medicamentos utilizados en FQ pueden interferir con el alcohol. Además debe tenerse en cuenta el compromiso hepático. Sin embargo, la recomendación de consumir alcohol moderadamente y con las comidas, puede ser aplicada también a los pacientes con DRFQ

Diabetes gestacional: Las mujeres con FQ tienen un riesgo mayor de desarrollar diabetes gestacional, lo cual puede incrementar la morbilidad materna. Se debe hacer una SOG antes de la concepción y cuando se confirma el embarazo y hay que repetirla a la mitad del segundo y del tercer trimestre o antes si la ganancia de peso de la madre no es adecuada. No existe demasiada evidencia para guiar el manejo clínico de esta población. Es importante un estricto control pre concepcional y durante el embarazo. Por el riesgo de una pobre ganancia de peso, las prácticas actuales evitan la restricción de calorías provenientes de hidratos de carbono durante el embarazo, aumentando el uso de insulina.

Edulcorantes no nutritivos: No se recomienda su uso ya que resultan en una disminución de la ingesta total de calorías.

Lactancia: Es recomendada si el estado nutricional materno es bueno.

Complicaciones y situaciones especiales

Complicaciones a largo plazo: - En cada consulta controlar la tensión arterial - Examen ocular una vez al año. - Examen de miembros inferiores y pies en cada consulta. - Dosaje de Hemoglobina Glicosilada cuatro veces al año - Examen de orina en busca de albuminuria una vez al año.

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Otros tópicos de importancia:

Nutrición enteral y parenteral: Puede ser necesaria la infusión de insulina en estos tipos de alimentación. Cetoacidosis: Es una complicación muy rara en FQ. Si ocurre, debe descartarse diabetes tipo 1.

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Lipidograma una vez al año Búsqueda de signos de neuropatía periférica.

Complicaciones microvasculares: Hasta el momento, la baja supervivencia de los pacientes no ha permitido conocer el riesgo de las complicaciones microvasculares de la DRFQ. Los estudios actuales han puesto en evidencia que el riesgo puede ser semejante al de la DM tipo 1 con los mismos años de evolución y el mismo grado de control metabólico. Existe la necesidad del screening anual de este tipo de complicaciones.

Resumen y conclusiones La FQ es una enfermedad multiorgánica que se manifiesta en la mayoría de los casos con disfunción pancreática exócrina y frecuentemente con disfunción pancreática endocrina, situación que puede desencadenar en un ATG o DRFQ.

En Argentina, la incidencia de DRFQ es del 20% de los pacientes FQ Se ha consensuado para su diagnóstico el uso de una SOG, ya que la glucemia en ayunas puede mantenerse normal (secreción basal de insulina conservada). Las bases del tratamiento nutricional son las mismas que en la FQ, ya que no se seguirán las recomendaciones de restricciones calórica, lipídica y de sodio comúnmente indicadas para Diabetes 1 y 2. En cuanto al tratamiento farmacológico, la indicación de hipoglucemiantes orales es controversial y no está indicado su uso en esta población. El tratamiento de elección es la insulina, con un régimen insulínico adaptado a los requerimientos nutricionales del paciente, a sus hábitos alimentarios y a su estilo de vida. Es de relevante importancia el consejo preconcepcional en las pacientes con DRFQ que planean un embarazo. El seguimiento de estos pacientes por un equipo multidisciplinario, con especialistas en Nutrición, Fibrosis Quística y Diabetes, es indispensable.

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