Universidad Nacional Andrés Bello Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Fonoaudiología POLINEUROPATÍA DIABÉTICA INTRODUCCION El objetivo de este informe, que trata como tema principal la enfermedad Polineuropatía Diabética, es dar a conocer el desarrollo, las causas, síntomas, signos y tratamientos de dicha enfermedad. Desde algún tiempo a esta parte, aquellos que se dedican a estudiar la diabetes saben que no se puede dejar de lado la colaboración del paciente en la identificación y el tratamiento de las complicaciones de la enfermedad diabética. Los avances en los conocimientos sobre la condición diabética y los recientes descubrimientos en el campo terapéutico han modificado enormemente su historia natural: ya es un hecho común la constatación de que se puede vivir bien por muchos años a pesar de la diabetes. Sin embargo, no hay que subestimar los peligros de las complicaciones. Y es así que los objetivos principales del tratamiento son: la búsqueda de un control metabólico optimo, la identificación precoz de la enfermedad, y por ultimo la rápida intervención con la terapia apropiada. Todo esto conlleva la necesidad de contar con una buena coordinación en la asistencia del paciente. Para introducirnos a la polineuropatía diabética, debemos primero que todo, definir la palabra polineuropatía, la cual significa daño en los nervios periféricos. Entre todas las complicaciones conocidas, que se relacionan con la diabetes, la más dejada de lado, es ciertamente la polineuropatía. Solamente desde algunos años esta condición ha podido ser identificada con una cierta precisión, generándose una mayor conciencia respecto a su alta prevalencia. Las personas con diabetes pueden desarrollar daño temporal o permanente en el tejido nervioso. La lesión en los nervios es causada por una disminución del flujo sanguíneo y por los altos niveles de azúcar en la sangre y tiene mayores posibilidades de desarrollo si los niveles de azúcar en la sangre son mal supervisados. Hoy en día adquiere aun más relevancia no subestimarla, puesto que finalmente podemos contar con los medios mas idóneos para tratar este cuadro. Urge por ende, aumentar nuestros conocimientos sobre las complicaciones neurológicas de la diabetes. Solamente cuando el paciente aprenda a reconocer los síntomas y los refiera inmediatamente en sus controles médicos, se podrá contar en los hechos con las condiciones apropiadas para que el diabetólogo, pesquise precozmente una complicación tan insidiosa y tan frecuente, como es la neuropatía diabética. METABOLISMO DE LA INSULINA El páncreas endocrino secreta dos hormonas peptídicas, Insulina y Glucagón, cuyas funciones coordinadas son regular el metabolismo de glucosa, ácidos grasos y aminoácidos.

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Las células endocrinas del páncreas se disponen en grupos denominados Islotes de Langerhans. Los islotes contienen cuatro tipos de células y cada uno secreta una hormona o péptido diferente: • Células Alfa: Comprenden el 20% del islote y secretan Glucagón. • Células Beta: Corresponden al 65% del islote y liberan Insulina. • Células Gamma: Representan el 10% del islote y producen Somatostatina. • Células restantes: Secretan polipéptido pancreático u otros péptidos. El riego sanguíneo del páncreas endocrino se dispone de tal modo que la sangre venosa de un tipo de célula irriga a los otros tipos de células. Las arterias pequeñas penetran el centro del islote, distribuyen la sangre a través de una red de capilares fenestrados y luego convergen para formar venillas que transportan la sangre al borde del islote. Por consiguiente, la sangre venosa de las células Beta transporta insulina a las células Alfa y Gamma. Por último, los islotes están inervados por neuronas Adrenérgicas, Colinérgicas y Peptidérgicas. Las células Gamma tienen además un aspecto neuronal y envían prolongaciones similares a dendritas sobre las células Beta, lo que indica una comunicación nerviosa entre los islotes. Estructura y Síntesis de la Insulina: La insulina es una hormona peptídica que contiene dos cadenas rectas unidas por dos puentes disulfuro. Las cadenas son Cadena A (con 21 aminoácidos) y Cadena B (con 30 aminoácidos). En la cadena A se localiza un tercer puente disulfuro. Un gen sobre el cromosoma 11 coordina la síntesis de insulina. El RNA mensajero (mRNA), controla la síntesis ribosomal de preproinsulina que contiene cuatro péptidos: un péptido señal, las cadenas A y B de insulina y un péptido conector (péptido C). El péptido señal se desdobla casi al principio del proceso de biosíntesis (cuando las cadenas de péptido aún se están ensamblado) y produce proinsulina. La proinsulina se concentra en gránulos secretores sobre el aparato de Golgi. Durante este proceso de concentración las proteasas desdoblan el péptido conector y producen Insulina. La insulina y el péptido conector desdoblado se concentran juntos en gránulos secretores y, cuando es estimulada la célula Beta, se liberan en cantidades equimolares hacia la sangre. Regulación de la Secreción de Insulina El incremento de la glucemia estimula rápidamente la secreción de insulina a partir de células Beta. Mecanismo de secreción: 1. Transporte de glucosa en las células Beta: La membrana de las células Beta contiene GLUT 2, un transportador específico de glucosa que desplaza glucosa de la sangre al interior de las células mediante difusión facilitada. 2. Metabolismo de la glucosa en el interior de la célula Beta: Una vez dentro de la célula, la glucocinasa fosforila la glucosa para producir glucosa−6−fosfato y subsecuentemente la glucosa−6−fosfato se oxida. De los productos de esta oxidación, el ATP parece ser el factor clave que regula la secreción de insulina. 3. El ATP cierra los canales de K sensibles a ATP: Los cambios de la concentración de ATP regulan los canales de K en la membrana de las células Beta (se abren o se cierran). Cuando la concentración de ATP aumenta en el interior de la célula Beta, los canales de K se cierran y despolarizan la membrana de la célula Beta(Cuando los canales de K se cierran, la conductancia de K disminuye y el potencial de membrana se desplaza alejándose del potencial de equilibrio de K y se despolariza). 2

4. La despolarización abre los canales de Ca sensibles a voltaje: Los canales de Ca, que también se encuentran en la membrana de la célula Beta, son regulados por voltaje. La despolarización causada por el ATP abre estos canales. El Ca fluye hacia el interior de la célula Beta siguiendo su gradiente electroquímico y la concentración intracelular de Ca aumenta. 5. El incremento del Ca intracelular provoca secreción de Insulina: El incremento del Ca intracelular produce exocitosis de los gránulos secretores que contienen insulina. La insulina es secretada en la sangre venosa pancreática y a continuación llega a la circulación sistémica. El péptido conector (péptido C), es liberado en cantidades equimolares con insulina y es excretado sin cambios en la orina; su tasa de excreción puede utilizarse para evaluar y vigilar la función endógena de las células Beta. La insulina se metaboliza en hígado y riñón por enzimas que rompen las uniones disulfuro y liberan cadenas A y B inactivas, excretadas después por la orina. Mecanismos de la Insulina: La acción de la insulina sobre las células efectoras se inicia cuando la hormona se une a su receptor en la membrana celular. El receptor de insulina es un tetrámero compuesto por dos subunidades Alfa y dos subunidades Beta. Las subunidades Alfa están situadas en el dominio extracelular y las Beta atraviesan todo el espesor de la membrana celular. Un puente disulfuro conecta las dos subunidadesAlfa, cada una conectada a la subunidad Beta mediante un puente disulfuro. Las subunidades Beta poseen actividad de Tirocinasinasa. La insulina actúa sobre sus células efectoras como lo describen los siguientes pasos: 1. La insulina se une a la subunidad Alfa del receptor de insulina tetramérico y genera un cambio conformacional en el receptor, este cambio activa la tirosinacinasa en la subunidad Beta, la cual se fosforila a sí misma en presencia de ATP. En otras palabras, la subunidad Beta se autofosforila 2. La tirosinacinasa activada fosforila a varias proteínas o enzimas que participan en las acciones fisiológicas de la insulina, incluyendo proteincinasas, fosfatasas, fosfolipasas y proteínas G. La fosforilación activa o inhibe a estas proteínas para producir diferentes acciones metabólicas de la insulina. 3. El complejo insulina− receptor es internalizado (esto es, llevado hacia el interior de la célula efectora) mediante endocitosis. Las proteasas intracelulares descomponen la insulina. También descomponen el receptor insulina, que se almacena o se recicla hacia la membrana celular para utilizarse nuevamente. La insulina regula a la baja a su propio receptor, reduce la tasa de síntesis y aumenta la tasa de descomposición de receptor. En la obesidad, la regulación a la baja del receptor de insulina causa en parte la disminución de la sensibilidad a la insulina de los tejidos efectores. Además de las acciones previamente descritas, la insulina también se une a elementos situados en el núcleo, aparato de Golgi y retículo Endoplásmico. Así, la insulina estimula la Transcripción del gen. Acciones de la insulina: Cuando la disponibilidad de nutrientes excede las demandas del cuerpo, la insulina garantiza que el exceso de nutrientes se almacene como glucógeno en hígado, grasa del tejido adiposo y proteína del músculo. En periodos posteriores de ayuno se dispone de estos nutrientes almacenados para mantener el suministro de glucosa a cerebro, músculo y otros órganos. La insulina tiene las siguientes acciones sobre hígado, músculo y tejido adiposo: • Disminución de la concentración de glucosa en sangre. La acción hipoglicemiante de la insulina se 3

puede describir de dos maneras: la insulina da lugar a la disminución franca de la glucemia y limita la elevación de ésta, secundaria a la ingestión de carbohidratos. La acción hipoglicemiante de insulina es resultado de respuestas coordinadas que simultáneamente estimulan la oxidación de glucosa e inhiben la gluconeogénesis. Este proceso sucede de la manera siguiente. En primer término, la insulina incrementa el transporte de glucosa al interior de las células efectoras, como músculo y tejido adiposo, y regula la introducción de transportadores de glucosa en las membranas celulares. Conforme la glucosa penetra en las células, su concentración en sangre disminuye. Después, la insulina promueve la formación de glucógeno a partir de glucosa en hígado y músculo y, al mismo tiempo, inhibe la glucogenólisis (desdoblamiento de glucógeno). Por último, la insulina suprime la gluconeogénesis (síntesis de glucosa) y aumenta la producción de fructosa 2, 6− bifosfato, que incrementa la actividad de fosfofructocinasa. En efecto, los sustratos se alejan de la formación de glucosa. • Disminución de las concentraciones de ácidos grasos y cetoácidos en la sangre. El efecto total de la insulina sobre el metabolismo de grasas consiste en inhibir la movilización y acción de ácidos grasos y, de manera simultánea, aumentar su almacenamiento. Como resultado, la insulina reduce la concentración de ácidos grasos y cetoácidos circulantes. En el tejido adiposo, la insulina estimula el depósito de grasa e inhibe la lipólisis. Al mismo tiempo, suprime la formación de cetoácidos (ácido beta−hidroxibutírico y ácido acetoacético) en el hígado debido a la menor descomposición de ácidos grasos, lo cual significa que hay menor cantidad de acetilcoenzima A (acetil− CoA) disponible para la formación de cetoácidos. • Disminución de la concentración de aminoácidos en sangre. El efecto total de la insulina sobre el metabolismo de proteínas es anabólico. La insulina aumenta la captación de aminoácidos y proteínas en los tejidos y por lo tanto reduce la concentración sanguínea de aminoácidos. La insulina estimula la captación de aminoácidos en las células efectoras (por. Ej., músculo), aumenta la síntesis de proteínas e inhibe la descomposición de proteínas. • Otras acciones. Además de las principales acciones sobre el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas, la insulina tiene varios efectos adicionales. La insulina promueve la captación de potasio hacia el interior de la célula (al mismo tiempo que favorece la captación de glucosa). Esta acción se puede considerar como protectora contra un incremento de la concentración sérica de potasio. Cuando se ingiere potasio en la dieta, la insulina garantiza que sea captado por las células junto con glucosa junto con glucosa y otros nutrientes. La insulina también parece poseer un efecto directo sobre el centro hipotalámico de la saciedad, independiente de los cambios que ocasiona en la concentración sanguínea de glucosa. Fisiopatología de la insulina: El principal trastorno que afecta a la insulina es la diabetes mellitus. En una forma de diabetes mellitus (tipo I) hay secreción inadecuada de insulina; en la otra forma (tipo II), el tejido efector es resistente a ella. * Diabetes mellitus dependiente de insulina, o diabetes mellitus tipo I, es causada por destrucción de las células Beta, con frecuencia debido a un proceso autoinmunitario. Cuando las células pancreáticas Beta no secretan cantidades adecuadas de insulina, se desencadenan consecuencias metabólicas graves: el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas se altera. La diabetes mellitus tipo I se distingue por los siguientes cambios: aumento de la concentración de glucosa en sangre por la menor captación de la glucosa hacia el interior de la células, disminución del aprovechamiento de la glucosa e incremento de la gluconeogénesis; incremento de la concentración de ácidos grasos y cetoácidos en la sangre debido a una mayor lipólisis de grasas, aumento de la conversión de ácidos grasos en cetoácidos y menor aprovechamiento de cetoácidos en los tejidos; y aumento de la concentración de aminoácidos en la sangre secundario al mayor desdoblamiento de proteínas en aminoácidos. También hay pérdida de la masa magra corporal (estado catabólico) y tejido adiposo.

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En este tipo de diabetes se presentan trastornos del equilibrio hidroelectrolítico. El aumento de la concentración de cetoácidos causa ácidosis metabólica conocida como cetoácidosis diabética (CAD). El incremento de la concentración sanguínea de glucosa produce un aumento de la carga de glucosa filtrada que excede la capacidad de resorción del túbulo proximal. La glucosa no resorbida actúa entonces como soluto osmótico en la orina, produciendo diuresis osmótica, poliuria, y sed. La poliuria provoca contracción del volumen del LEC e hipotensión. La falta de insulina también causa ah desplazamiento de potasio, hacia afuera de las células (no hay que olvidar que la insulina promueve la captación de potasio), lo que produce hiperpotacemia. El tratamiento de la diabetes mellitus tipo I consiste en terapéutica sustitutiva con insulina, que reestablece la capacidad del cuerpo para almacenar carbohidratos, lípido y proteínas y retorna los valores sanguíneos de nutrientes y electrólitos a lo normal. * La diabetes mellitus no dependiente de insulina o diabetes mellitus tipo II, se acompaña con frecuencia de obesidad. Muestra algunos, pero no todos, los desarreglos metabólicos observados en la diabetes mellitus tipo I. La diabetes mellitus tipo II se debe a tejidos efectores resistentes a insulina. Las células Beta normalmente secretan insulina, pero no pueden activar sus receptores sobre músculo, hígado y tejido adiposo; por lo tanto, la insulina es incapaz de producir sus efectos metabólicos habituales. Típicamente, la glicemia está elevada tanto en el estado de ayuno como en el postprandial (después de comer). El tratamiento de la diabetes mellitus tipo II incluye restricción de calorías, reducción de peso en caso de obesidad y tratamiento con fármacos sulfonilurea (por ejemplo; tolbutamida o gliburida). ETIOLOGIA La Polineuropatía Diabética es una enfermedad que daña los nervios periféricos producto de un alto nivel de glucosa en la sangre. Se establece en la diabetes mellitus tipo I (Insulinodependiente) y en la diabetes mellitus tipo II (No Insulinodependiente). Es una complicación muy incapacitante, que se manifiesta al unir factores individuales con factores de predisposición genética. Es una enfermedad que se desarrolla a lo largo de varios años de hiperglicemia, ya que, la diabetes produce lesiones histológicas en diversos tejidos, las que pueden observarse a los cinco años de evolución de la enfermedad y manifestarse clínicamente, alrededor de los diez años, especialmente en los pacientes crónicos mal controlados. La edad avanzada, es también, un factor determinante para desarrollar esta complicación, sin embargo, el principal factor es la hiperglicemia. Cuando existe hiperglicemia en los pacientes con diabetes descompensada, la sangre es muy espesa lo que produce destrucción de la pared de los vasos sanguíneos que irrigan los nervios periféricos, esto conlleva una disminución en el flujo sanguíneo, produciéndose hipoxia endoneural. Factores que producen Polineuropatia Diabética: 1. Hiperglicemia: Nivel anormalmente alto de glucosa en la sangre. Se produce en los pacientes diabéticos crónicos mal controlados, y produce polineuropatia diabética después de varios años de mantener la misma condición. 2. Predisposición genética: El paciente con diabetes se encuentra genéticamente predispuesto a presentar complicaciones. El mecanismo por el cual, esta predisposición genética interviene en el desarrollo de polineuropatía es desconocido. 3. Edad avanzada. 5

4. Daño estructural y funcional de los microvasos endoneurales: Esto es producto del alto contenido de glucosa en la sangre. Estos daños producen cambios en la fibra nerviosa, inducido por isquemia o por hipoxia. 5. Sistema inmunitario: Su incidencia en el desarrollo de la polineuropatía diabética es poco claro, pero existen evidencias de la existencia de anticuerpos contra LDL glicosiladas en pacientes con diabetes. También se ha evidenciado la presencia de infiltrados inflamatorios adyacentes a los nervios y ganglios autónomos y un aumento en el número de linfocitos T activados. 6. Alteraciones metabólicas: Relacionada con la acumulación de sorbitol y fructosa en las células nerviosas, lo que produciría edematización y disfunción celular, ya sea, por efecto tóxico directo o por efecto osmótico. 7. Otros factores son: Modulación en la producción de enzimas, la activación del Sistema de Complemento, la acumulación de proteínas con afinidad por metales pesados (como cobre y/o hierro), y la disminución de factores neurotróficos Como se puede observar por lo descrito anteriormente, la polineuropatia diabética es una enfermedad de naturaleza multifactorial, sin embargo, esta claro que el agente dominante es la Hiperglicemia. Cuando existe diabetes mal controlada y se produce hiperglicemia se desencadenan una serie de acontecimientos, como alteraciones metabólicas, glicosilación no enzimática, isquemia e hipoxia endoneural (producida por la disminución del flujo sanguíneo), atrofia axonal, también se observa desmielinización y remielinización segmentaria y paranodal (provocando pérdida de fibras mielínicas y amielínicas), etc., todo esto provoca degradación de la estructura nerviosa con el consiguiente retardo de la velocidad de conducción motora y sensitiva y aumento del umbral de percepción vibratoria y térmica, entre otras cosas. Es importante dejar claro que, a pesar de toda la información que se maneja y los estudios que se han realizado sobre esta complicada enfermedad, sus causas aun son poco claras. FISIOPATOLOGIA La polineuropatia diabética se produce, principalmente, por alteraciones bioquímicas en el metabolismo nervioso. Estas alteraciones son: 1. Hiperactividad metabólica en la Vía de los Polioles: Esta vía es la responsable de la formación de sorbitol (forma reducida de glucosa y fuente de energía), el que, en los pacientes diabéticos se presenta en niveles anormalmente altos en los nervios periféricos y en los tejidos metabólicamente vulnerables. La Vía de los polioles comienza con la enzima aldosa reductasa, que pertenece a una familia de enzimas reductoras de aldehídos, esta enzima convierte la glucosa en sorbitol (esta transformación es irreversible), el que a su vez, es convertido en fructosa por la acción de la enzima sorbitol deshidrogenasa. En condiciones normales, la enzima hexoquinasa convierte la glucosa en glucosa−6−fosfato, pero, cuando se presenta la condición de hiperglicemia en los pacientes diabéticos, la enzima hexoquinasa se satura, por lo cual, la aldosa reductasa convierte la glucosa en sorbitol. Los nervios periféricos y otros tejidos (retina, córnea, cerebro, etc.), pueden presentar hiperactividad de la enzima aldosa reductasa en condiciones hiperglicémicas, lo que produce una rápida formación de sorbitol y fructosa, por lo tanto, aumenta el depósito intracelular de estos compuestos, provocando edema intraneural relacionado con la presión oncótica generada por el sorbitol, lo que repercute en una lesión progresiva de las Células de Schwann y en su desmielinización segmentaria. 2. Disminución del Mioinositol: La concentración de este osmolito orgánico intracelular (polialcohol cíclico, estructuralmente parecido a la glucosa), se ve disminuida como consecuencia del aumento del sorbitol y por el alto nivel de glucosa en la sangre, ya que, esta atraviesa fácilmente la membrana de las células nerviosas, las 6

que la utilizan como fuente energética lo que inhibe de forma competitiva el transporte de mioinositol, reduciendo así sus niveles tisulares. El mioinositol es el punto de unión de un ciclo que controla los niveles intraneurales de la actividad de la Bomba Na/K ATPasa, por lo tanto, la velocidad de conducción. Por tanto, si existe depleción de mioinositol la velocidad de conducción disminuye. 3. Disminución en la actividad de la Bomba Na/K ATPasa: Esto también es consecuencia de la disminución de mioinositol, ya que, se ve acompañada de una baja en su incorporación a los fosfoinositidos, afectándose su metabolismo. Producto de esta disminución de fosfoinositidos se altera el nivel intracelular de diacilglicerol, este es el responsable de estimular a la protein−kinasa, enzima que regula la actividad de la Bomba NA/K ATPasa. La Bomba Na/K ATPasa es un mecanismo imprescindible en la conducción neurológica. Si se afecta se dará origen a anomalías funcionales de las célula nerviosas. 4. Glicosilación No Enzimática de las Proteínas: Es causada por la hiperglicemia y afecta a todas las proteínas del organismo, entre las cuales se encuentra la mielina de las células nerviosas. La glicosilación altera funcionalmente a las proteínas, en este caso a la mielina, lo que contribuye al desarrollo de la polineuropatía. La mielina glicosilada es reconocida por un grupo determinado de macrófagos que presentan receptores específicos para la mielina modificada, esta es incorporada al interior de los macrófagos mediante endocitosis, lo que trae como consecuencia la desmielinización segmentaria. La glicosilación también esta relacionada con alteraciones de la síntesis proteica, que afecta a las proteínas de las Células de Schwann, de la mielina y otras proteínas nerviosas básicas, lo que provoca reducción de estas en la estructura del nervio periférico. Además de estas causas metabólicas existe también una Hipótesis Vascular−Isquémica, que participaría en el origen de la Polineuropatía Diabética. Esta teoría consiste en la existencia de una disfunción de los vasos nerviosos, lo que conduciría a una isquemia−hipoxia del nervio. Se han observado alteraciones de los pequeños vasos de los nervios periféricos en los pacientes diabéticos, con engrosamiento de la membrana basal, agregación plaquetaria e hiperplasia de las células endoteliales lo que dificulta la difusión capilar. También se ha observado una relación directa entre la enfermedad vascular endoneural y la gravedad de la neuropatía, tanto a nivel patológico como clínico. Así los pacientes diabéticos con insuficiencia vascular periférica y los fumadores tienen neuropatía mas grave, producto de la hipoxia tisular. También existen teorías que intentan vincular las alteraciones metabólicas con la teoría vascular, siendo, un punto importante de convergencia para ambas, el estrés oxidativo. La conversión de glucosa a sorbitol y posteriormente a fructosa produce depleción de los almacenes de NADPH y NAD en la célula, lo que la hace más vulnerable a la oxidación. La isquemia también induce la producción de radicales libres. Entonces, en la diabetes los factores metabólicos y vasculares desequilibran el balance entre daño y reparación de las fibras nerviosas, a favor del daño. Factores isquémicos y metabólicos probablemente operan en forma conjunta. Así, la isquemia por si misma tiene consecuencias metabólicas que pueden exacerbarse con la hiperglicemia. Estos factores actúan siguiendo un patrón característico en el que se afectan preferentemente las partes distales de las fibras autonómicas y sensoriales, conduciendo a una pérdida progresiva de fibras nerviosas, que es la responsable de las manifestaciones clínicas de la Polineuropatía Diabética. SINTOMAS Y SIGNOS La neuropatía diabética se define por algunos síntomas y signos clínicos que señalan que existe una alteración 7

en los nervios periféricos. Él diagnostico a menudo es formulado después de descartar otro tipo de neuropatías, y por supuesto es imprescindible contar previamente con un diagnostico de diabetes. A veces él diagnostico se hace mediante instrumentos que miden la capacidad de conducción de los nervios para un estimulo cualquiera y así determinar una variación en la velocidad de conducción. El diagnostico de neuropatía diabética es difícil, porque es de exclusión y requiere la presencia de síntomas subjetivos que son referidos por el paciente, en la mayoría de las veces. Los dos grandes tipos de neuropatías diabéticas− somática y autonómica− frecuentemente se encuentran asociadas, no obstante puede prevalecer una de las dos formas sobre la otra. Pero para mayor compresión de los síntomas y signos que atañen a cada una de ellas, las analizaremos por separado. Neuropatía Diabética Autonómica La manera en que se puede manifestar el daño a los nervios del sistema nervioso autónomo puede variar desde trastornos leves a alteraciones más graves e invalidantes. Los principales trastornos del sistema nervioso autónomo en el diabético son: • Pérdida de la capacidad de darse cuenta de una crisis de hipoglicemia. • Manifestaciones a nivel del sistema cardiovascular. • Trastornos a nivel del tracto digestivo (estómago e intestino). • Trastornos de la sudoración y la circulación. • Trastornos urinarios. • Problemas en la función sexual. Pérdida de la capacidad de darse cuenta de una crisis de hipoglicemia: Uno de los fenómenos más importantes de estos casos es la ausencia de todos aquellos síntomas que normalmente acompañan una crisis de hipoglicemia, tales como la sudoración, sensación de hambre, la agitación, los temblores, etc. Su importancia radica en el hecho que señalan al paciente la presencia de una hipoglicemia, dándole la posibilidad de tomar las medidas apropiadas como comer algo que contenga azúcar. Sin estas señales de alarma el paciente puede estar expuesto a episodios de hipoglicemia, de las cuales él o ella no se dan cuenta, lo que conlleva un mayor riesgo de hipoglicemia. Es muy importante tener presente estos aspectos, puesto que permiten prevenir la hipoglicemia enmascarada a través de un muy atento automonitoreo, modificando en consecuencia la dosis de insulina o los hipoglicemiantes orales, los horarios de comida, etc. Manifestaciones a nivel del sistema cardiovascular: Son muchas las manifestaciones a nivel del sistema cardiovascular, algunas de las cuales son fácilmente detectables, como por ejemplo, un aumento en la frecuencia de latidos del corazón (que normalmente es entre 60 y 100 latidos por minuto). Otras manifestaciones son más complejas, como el vértigo, visión borrosa, sensación de lipotimia o caída al suelo con perdida de conciencia. Todos estos signos se producen porque la presión máxima o sistólica no se modifica como debería cuando el paciente se levanta bruscamente o se pone de pie. Este fenómeno es denominado hipotensión ortoestatica y a veces puede ser confundido con una crisis hipoglicemica. Es 8

evidente que la hipotensión ortoestatica se debe principalmente al daño en las fibras vasoconstrictoras que regulan el calibre de la pequeña circulación y que tienen como función la de producir una adecuación de la presión arterial cuando el sujeto se pone de pie. Las personas más afectadas son los ancianos diabéticos. Los síntomas son más severos después de un baño caliente, una comida demasiado abundante, ejercicio físico o por un ambiente demasiado caluroso. Trastornos a nivel del tracto digestivo (estomago e intestino): En el caso que se produzca una neuropatía diabética, el estomago puede demorar mucho tiempo en vaciarse después de una comida. Entonces se puede producir una dilatación, dando una sensación de plenitud, distensión, acompañado hasta de nauseas, vómitos y dolor. En consecuencia, la absorción de alimento que pasa hacia el intestino será irregular. En estas condiciones resulta difícil regular la dosis de insulina necesaria, lo que puede condicionar la aparición de episodios bruscos y aparentemente inexplicables de hipoglicemia. No es fácil tratar estos problemas. Puede ser de cierta utilidad ingerir menos cantidad de alimentos en forma fraccionada durante el día, escoger alimentos que sean de más fácil digestión y mantener un buen control de la diabetes. Existen algunos medicamentos que pueden ser indicados en estos casos. Cuando existe un daño a nivel de la inervación del intestino delgado pueden aparecer cuadros diarieros. Afortunadamente, esta molestia es poco frecuente, y se da generalmente en personas que tienen un mal control metabólico de un cuadro diabético habitualmente, de larga duración. La diarrea, que puede manifestarse con veinte o más deposiciones al día, es acuosa y prevalentemente nocturna y en general cede en poco días. Trastornos de la sudoración y la circulación: Algunas personas sufren de abundantes sudoraciones nocturnas, que afectan solamente el cuerpo y la cara, manteniéndose las extremidades inferiores secas. La sequedad de las piernas y pies predispone a la formación de grietas en la piel, cortes e infecciones. Otras personas se quejan de excesiva sudoración a nivel de la cara, que puede expresarse especialmente durante las comidas. Los alimentos que más fácilmente provocan este cuadro son los caldos, quesos vinagre, la soya, etc., es decir, todos aquellos que provocan salivación. El compromiso de las fibras vasomotoras es la causa de vasodilatación persistente en la circulación de los pies y esta es la razón que explica porque los pies pueden estar calientes o inclusive hirviendo en pleno invierno. Ambos factores (alteración de la circulación y menos sudoración), además de una reducción de la percepción del dolor y del calor, predisponen los pies a todas aquellas alteraciones que son englobadas bajo el término de pie diabético tumefacción, callosidades, ulceras, deformidades, etc. Para prevenir estas lesiones es fundamental efectuar una buena higiene de la región afectada y control diario del estado de los pies. Trastornos urinarios: Los primeros trastornos urinarios en general pasan inadvertidos. Consisten en menor frecuencia de micciones, 9

llegando inclusive a no tener que levantarse de noche para orinar− lo que debería alertar a cualquier diabético que estaba acostumbrado a esta necesidad anteriormente− la primera orina de la mañana, es, en contraste, muy abundante, llegando hasta superar el litro. Esta sucede porque las fibras nerviosas que salen de la vejiga también presentan alteraciones, lo que hace que no se verifique la normal percepción de llene vesical. La vejiga se llena y se dilata mas de la cuenta, llegando a contener una cantidad siempre mayor de orina antes de tener que vaciarse. Con el tiempo se comenzara a sentir la necesidad de efectuar un mayor esfuerzo para orinar, mientras que el chorro se torna más débil, llegando inclusive al goteo. Mientras más avanzada la enfermedad, se puede llegar hasta la incontinencia, es decir, la incapacidad de contener la orina en la vejiga. En esta fase se hacen muy frecuentes las infecciones urinarias, puesto que la vejiga no logra vaciarse completamente (a causa de la debilidad del músculo que esta a cargo de esta función) y porque el residuo de orina que permanece en el interior de la vejiga constituye un ambiente fértil para el desarrollo y la multiplicación de gérmenes y bacterias. Problemas en la función sexual: La función sexual masculina, es un fenómeno complejo que comprende varias fases: en la primera fase la excitación produce una tumescencia (aumento de tamaño) del pene, llegando así a la erección. Posteriormente, la eyaculación y el orgasmo anteceden la fase de resolución. Cada una de estas fases puede verse comprometida en la neuropatía diabética autonómica. Muy a menudo se pueden producir en el paciente diabético situaciones específicas que pueden influir negativamente en la vida sexual. Los motivos pueden ser muchos: basta pensar en la depresión ligada al rechazo de la enfermedad, o al impacto que puede tener un cuadro de diabetes insulino−dependiente en el equilibrio y carácter de un paciente joven; una complicación aguda, como consecuencia de una descompensación metabólica grave, o de una enfermedad agregada a la diabetes, un efecto colateral producido por un medicamento indicado, por ejemplo para un cuadro hipertensivo. Por esta razón es necesario evaluar con atención todas las múltiples variables que pueden estar actuando, para descartarlas antes de hacer él diagnostico de impotencia por diabetes. Debemos siempre tener presente que las formas psicógenas de impotencia, tan frecuentes en la población general, y por ende también en la diabetes, se presentan a menudo de manera imprevista, tienen una evolución inconstante, pueden estar relacionadas con cambios de pareja, no producen una desaparición de la erección nocturna y en general está asociada a situaciones de carácter afectivo, laboral, etc. Una vez que se haya asegurado la naturaleza orgánica de la impotencia, es bueno efectuar de todas maneras algunos exámenes adicionales para intentar dilucidar si se trata del efecto de la neuropatía diabética o si pueden coexistir otras causas, como por ejemplo, las lesiones vasculares que puedan estar limitando el flujo de sangre a los cuerpos cavernosos (la parte eréctil del pene). Esta distinción es importante porque en la actualidad no existen, lamentablemente, tratamientos específicos capaces de resolver problemas de la impotencia orgánica por alteración de los nervios, mientras que si se puede intervenir con algunos resultados positivos en el caso de alteraciones exclusivamente vasculares. Una posibilidad terapéutica es el by−pass arterial, otra que ha surgido mas recientemente, es una terapia local con vasodilatadores, la que, algunos autores sugieren que puede ser realizada por el paciente mismo, después de una capacitación apropiada, minutos antes de la relación sexual. En la actualidad, todavía permanecen algunos problemas en relación a la duración del tratamiento (no precisables) y los posibles efectos colaterales a largo plazo. Por ultimo, aun cuando, el entusiasmo inicial se ha atenuado un poco, él medico podrá ser consultado en relación al implante de una prótesis del pene, siendo esta la única solución posible en algunos casos.

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Neuropatía Somática Diabética Como sabemos las fibras somáticas y las vegetativas se encuentran casi siempre afectadas al mismo tiempo, por lo que la distinción entre neuropatía somática y autonómica es teórica y sirve, solamente para describir los síntomas provenientes de los dos tipos de fibras. La neuropatía diabética somática se da cuando son afectados los nervios somáticos, tanto sensoriales como motores, y puede expresarse con síntomas, ya sea, relativos a la sensibilidad como a la motilidad. En general, la sintomatología prevalente es la sensorial, puesto que las fibras que recogen la sensibilidad son habitualmente más susceptibles y por lo tanto se ven afectadas primero. 1. Polineuropatía sensorial: Los síntomas más frecuentes de esta forma son: el dolor, sensación de hormigueo y adormecimiento, afectando inicialmente solo la planta de ambos pies. Los dolores a veces son muy intensos, especialmente de noche y pueden estar acompañados de una cierta intolerancia al contacto con las sabanas. Con el tiempo estos trastornos se van generalizando a todo el pie y a las pantorrillas, llegando hasta las rodillas. También las manos pueden verse afectadas, pero esto es menos frecuente. En este caso puede presentarse disminución o pérdida de la sensibilidad al calor o frío, al tacto, la presión y a los estímulos que normalmente producen dolor, como el contacto con un alfiler. Se torna difícil reconocer, mediante la exploración manual, la forma de los objetos, su composición material y su consistencia. A veces pueden percibir mal la superficie de apoyo, tanto así que pueden tener la sensación de estar caminando sobre un terreno ondulado, lo que genera sensación de inestabilidad. Además, como ya se expuso antes, la pérdida de la sensibilidad del dolor, junto con los síntomas de la neuropatía diabética autonómica, los cuales son trastornos de la circulación y la sudoración, traen como consecuencia la aparición, en los pies, de lesiones por traumatismos, cuya manifestación escapa al paciente. Esto contribuye a la formación de un conjunto de alteraciones estructurales del pie− fractura de huesos y luxaciones, tumefacción, callosidades, ulceras, enrojecimiento de la piel, etc.− que son las características del pie diabético. • Polineuropatía motora: El daño a nivel de las fibras motoras es mucho menos frecuente que a nivel de las sensoriales. Al igual que en el segundo caso, el compromiso es distal, afectando los pequeños músculos de ambos pies y/o manos. Los síntomas característicos de esta forma son: calambres en las pantorrillas, falta de fuerza en las piernas, dificultad para mantenerse de pie, caminar o subir escalas; y en las fases mas avanzadas se comienza a notar un cierto adelgazamiento de los músculos de los pies y piernas. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Un estudio extenso puede no ser necesario en un paciente que tenga una enfermedad leve y de causa conocida, pero este no es el caso de la polineuropatía diabética, ya que en este caso la evaluación debe ser completa, por que como sabemos, es una enfermedad rápidamente progresiva, y que si no se pesquisa a tiempo, puede tener consecuencias muy graves. Fuera de obtener la historia médica completa del paciente, el médico debería: • Revisar la fortaleza muscular. • Revisar los reflejos musculares. 11

• Revisar la sensibilidad muscular hacia: −La posición. −La vibración. −La temperatura. −El tacto ligero. Luego de esto es necesario realizar una serie de exámenes, tales como:

Test de Electrodiagnóstico: Electromiografía / Estudio de conducción nerviosa (EMG/ECN): Deberían ser el punto inicial del estudio. Este tipo de estudio, puede demostrar si una alteración es debida a desorden primario del nervio (neuropatía), o un desorden muscular (miopatía). También permite identificar si los síntomas son causados por a una polineuropatía o algún otro desorden nervioso periférico (Ej. poliradiculopatía por estenosis lumbar). Por último, si se trata de una polineuropatía, permite establecer si es de carácter axonal o desmielinizante (el examen clínico generalmente no puede hacer esta diferencia.) Estudio de Conducción Nerviosa (ECN): Permite determinar la velocidad de conducción nerviosa, siendo la velocidad normal a nivel de extremidades superiores de 50−70 m/seg. y en las extremidades inferiores de 40−60 m/seg. Electromiografia (EMG): El patrón de actividad eléctrica de un músculo (EMG), se mide a través de un electrodo de aguja que se inserta en la masa muscular. La naturaleza y el patrón de las alteraciones observadas, dependen de la afectación de los distintos niveles de la unidad motora (conjunto formado por una neurona del asta anterior de la médula espinal, su axón, sus uniones neuromusculares y todas las fibras inervadas por este axón). El músculo relajado es eléctricamente silente; cuando ocurre una contracción, se provoca la activación de un pequeño número de unidades motoras produciéndose un reclutamiento de otras unidades, dependiendo del grado de actividad voluntaria. Los potenciales normales son bifásicos o trifásicos. En las neuropatías, se produce una pérdida de unidades motoras, con un menor número de unidades activadas, pudiendo identificarse a través de este examen si el trastorno es del asta anterior o del trayecto del nervio. La desenervación produce ondas agudas positivas (reflejan irritabilidad de las fibras musculares), potenciales de defibrilación y descargas repetitivas complejas.

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Test de Laboratorio Standard: Screening habitual comprende: Hemograma completo, TSH, glicemia, concentración de Vit B12, orina completa. Idealmente habría que solicitar esta batería de exámenes una vez que se tenga el resultado de la EMG/ECN ya que evitaría al paciente entrar en gastos excesivos (por Ej. las polineuropatías desmielinizantes generalmente no son causadas por Hipotiroidismo). Estudios adicionales contemplan punción lumbar, estudio genético, Biopsia de nervio o músculo. Biopsia del Nervio:

La biopsia de nervio (y actualmente la de piel) es ocasionalmente útil para establecer el diagnóstico de la causa subyacente de la polineuropatía. La biopsia de nervio es generalmente reservada para pacientes en quienes es difícil establecer si el proceso es predominantemente axonal o desmielinizante. También es útil en pacientes con síntomas que sugieren compromiso primariamente de pequeñas fibras (Ej. polineuropatías dolorosas que afectan las sensaciones térmicas y dolorosas con electrofisiología relativamente normal), en las cuales la EMG no es capaz de evaluarlas efectivamente. La biopsia de nervio es de bajo rendimiento y debería evitarse en pacientes con polineuropatías subagudas o crónicas distales simétricas. llllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll El nervio sural en el tobillo es el sitio preferido para la biopsia de nervio cutáneo. Raramente otros nervios pueden ser biopsiados, tales como el nervio safeno, radial o el nervio cutáneo intermedio del muslo. Test Sensoriales Cuantitativos:

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Miden el grado de perdida sensitiva en varias modalidades, incluyendo temperatura y vibración. Es útil en algunos pacientes para identificar anormalidades tenues y/o demostrar la progresión o estabilidad de la enfermedad. Tratamiento Los objetivos principales del tratamiento son: • Búsqueda de un control metabólico optimo. • Identificación precoz de la enfermedad. • Rápida intervención con la terapia apropiada, cuando sea posible. El tratamiento específico será determinado por el medico, basándose en lo siguiente: − Edad, estado general de salud e historia médica. − Que tan avanzada está la enfermedad. − Tolerancia a determinados medicamentos, procedimientos o terapias. − Expectativas para la trayectoria de la enfermedad. − Opinión o preferencia. El fin del tratamiento es aliviar el dolor y la incomodidad, así como prevenir más daños al tejido. El tratamiento incluye lo siguiente: − Medicamentos para el dolor. − Medicamentos antidepresivos. − Cremas tópicas. − La terapia de estimulación trascutánea electrónica del nervio − Hipnosis. − Entrenamiento de relajamiento. − Entrenamiento de bioretroalimentación − Acupuntura. Fuera de todo esto, el tratamiento ideal de la neuropatía debería basarse en lograr un óptimo control de la glicemia. Sin embargo, ninguno de los métodos actualmente a disposición permiten lograr un nivel perfecto de autorregulación propio de los sujetos sanos y, hasta la fecha, las medidas terapéuticas se han encaminado básicamente a controlar los síntomas, lo que claramente conduce a resultados poco satisfactorios. Luego de años de investigación se logró encontrar el fármaco que podría ser el más eficiente para el tratamiento de la neuropatía diabética Este es un inhibidor de la enzima aldosa reductasa, se presenta en forma de una sustancia cristalina, amarillenta y estable, que es soluble en etanol e insoluble en agua. Su nombre químico corresponde al: N−{(6−metoxi−5−(trifluorometil)−1−naftalenil)− tioximetil}−N− metilglicina Su formula estructural es:

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S CH3 C NCH2COOH CH3O CF3 Los estudios de biodisponibilidad y de farmacocinética han establecido que éste fármaco es rápidamente absorbido, logrando una buena distribución y una vida media de 11 a 13 horas, lo que permite una cómoda administración en dosis única por día. Se ha demostrado que este fármaco, al inhibir la aldosa reductasa, produce una rápida y prolongada normalización de los niveles de sorbitol en los glóbulos rojos de sujetos diabéticos, sin interferir con el control metabólico. Estos resultados demuestran que los inhibidores de aldosa reductasa, son capaces de interrumpir la vía de los polioles y, por lo tanto, de evitar la acumulación intracelular de sorbitol y fructosa. Se hicieron estudios con pacientes que tenían neuropatía por más de 7 años, se les administro el fármaco en dosis variables por 52 semanas, donde se monitorizaron los signos de mejoría, tanto objetivos como subjetivos. Los cambios en la función neural fueron evaluados periódicamente a través de la medición de la velocidad de conducción nerviosa motora. A los pacientes se le pidió que dieran un puntaje a la gravedad de sus síntomas neuropáticos. Estos estudios confirmaron que la dosis más eficaz era 200 mg. al día, y se comprobó que la magnitud de mejoría de la velocidad de conducción fue de 2m/seg. Es importante tener presente este lapso en la respuesta a la inhibición de la aldosa reductasa, ya que está en directa relación con el daño estructural, el cual será más severo mientras más larga haya sido la duración de la enfermedad. Los estudios sobre la disminución de los niveles altos de sorbitol en las células han demostrado que este efecto se logra dentro de pocos días de iniciado el tratamiento; sin embargo, la respuesta clínica demora bastante más, lo cual refleja el tiempo que se requiere para que los beneficios de una regeneración funcional se hagan evidentes. Todo esto explica por qué es preciso esperar varios meses de tratamiento. Estos estudios han demostrado también que el fármaco es bien tolerado, y el único efecto colateral que fue encontrado en un estudio de un año de duración fue una incidencia estadísticamente significativa de vértigo en los pacientes tratados con el inhibidor respecto a un grupo que recibió otro fármaco. Sin embargo, esta manifestación no fue nunca tan grave como para que obligara a la interrupción del tratamiento. El trastorno de laboratorio más severo que se encontró, que condujo a la suspensión del tratamiento, fue un aumento de las transaminasa hepáticas (enzima hepática), lo que se observó en un 3% de los pacientes. Dado que este fenómeno se presenta en general en los 2 ó 3 primeros meses del inicio del tratamiento, es conveniente monitorear los niveles de enzima hepáticas en las fases iniciales del tratamiento, es importante destacar que este trastorno es reversible con la suspensión del fármaco. Diversos autores han destacado que el éxito terapéutico puede depender del grado de daño neuropático y de la precoz administración del medicamento ya a partir de las fases iniciales de la neuropatía. Tratamiento para el pie diabético: Como se sabe el pie diabético es una consecuencia de la neuropatía diabética, por lo mismo, existe un tratamiento para esta consecuente enfermedad: 15

• Utilizar un calzado amplio, cómodo y de suela gruesa. • Revisar diariamente los pies antes de calzar los calcetines. • Evitar que los calcetines o medias tengan costuras gruesas, para que no exista fricción sobre los pies al momento de tener calzados los zapatos. • Atender inmediatamente cualquier anomalía como áreas enrojecidas por más de tres días en mano por muy leves que éstas sean. • Llevar una dieta balanceada. • Hacer ejercicio frecuentemente. Es importante aclarar que la neuropatía diabética se puede controlar mediante un tratamiento médico y algunos ejercicios en casa para manos y pies. Sin embargo, el daño estructural que se produce, por niveles elevados de glucosa en la sangre, es progresivo y no se puede revertir.

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