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Hipertens riesgo vasc. 2013;30(Supl 2):20-29 Órgano oficial de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial y de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial

ISSN: 1889-1837

Hipertensión

y riesgo vascular

Volumen 30, Extraordinario 2, Marzo 2013

Evolución en el manejo de los fármacos antihipertensivos: del diamante al triángulo Coordinadora: Nieves Martell Claros Introducción

1

N. Martell Claros

Evolución de las opciones terapéuticas en el tratamiento de la hipertensión arterial

2

M. de la Figuera von Wichmann

Diferencias y similitudes entre diuréticos

13

F.J. Morales-Olivas

Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)

20

D. Real de Asúa y C. Suárez

Diferencias y similitudes entre inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II

30

J.A. García Donaire

Razones para iniciar el tratamiento antihipertensivo con doble terapia

39

N. Martell Claros

www.elsevier.es/hipertension www.elsevier.es/hipertension

EVOLUCIÓN EN EL MANEJO DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: DEL DIAMANTE AL TRIÁNGULO

Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio) D. Real de Asúa y C. Suárez* Unidad de Hipertensión Arterial y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, España

PALABRAS CLAVE Antagonistas del calcio; Hipertensión arterial; Hipertrofia ventricular izquierda; Morbimortalidad; Edema

KEYWORDS Calcium-channel blockers; Hypertension; Left ventricular hypertrophy; Morbidity and mortality; Edema

Resumen Los antagonistas del calcio (AC) son fármacos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión arterial. Múltiples estudios de morbimortalidad demuestran que son fármacos con una excelente capacidad hipotensora, capaces de revertir lesiones subclínicas de órganos diana como la hipertrofia ventricular izquierda o la microalbuminuria. Si bien la mayoría de los ensayos se han realizado con dihidropiridínicos, particularmente con amlodipino, existen también estudios de morbimortalidad que posicionan a los AC no dihidropiridínicos, en concreto a verapamilo, como fármacos de primera línea. Los AC no dihidropiridínicos aportan una serie de ventajas adicionales como su efecto antianginoso por vasodilatación coronaria, su efecto antiarrítmico cronotropo negativo, con reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, y su menor incidencia de edemas periféricos. Finalmente, su amplia potencialidad de combinación con otros grupos farmacológicos de primera línea en el tratamiento de la hipertensión arterial convierte a los AC en fármacos particularmente atractivos. © 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Differences and similarities among calcium-channel blockers Abstract Calcium-channel blockers (CCB) are first-line treatment options for hypertension. Multiple studies have demonstrated their excellent blood-pressure-lowering activity, and a wide number of morbidity and mortality studies have shown these drugs to be able to revert subclinical organ damage such as left ventricular hypertrophy or microalbuminuria. Although most studies have been carried out with the dihydropyridine (DHP), amlodipine, several studies of morbidity and mortality support the use the non-DHP, verapamil, as a first-line agent. Non-DHPs provide a series of advantages such as their potent coronary

*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (C. Suárez). 1889-1837/$ - see front matter © 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

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Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)

21

vasodilator effect, an antiarrhythmic effect based on their negative chronotropic and inotropic properties, and a lower incidence of peripheral edema. Finally, their wide possibilities for combination with other first-line agents, such as renin-angiotensin system blockers, make calcium-channel blockers especially attractive. © 2013 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción Han pasado más de 50 años desde el descubrimiento del verapamilo, el primero de una nueva clase de fármacos posteriormente llamados bloqueadores de los canales de calcio, o antagonistas del calcio (AC). Desde su aparición sobre el escenario cardiovascular, los AC han sido objeto de intenso debate. Sin haber sido explorados en ningún gran ensayo cardiovascular que avalara su uso, estos fármacos se convirtieron en los hipotensores más vendidos durante la década entre finales de los ochenta y principios de los noventa. No obstante, en los últimos 20 años la evidencia a favor de su uso ha crecido de manera exponencial de la mano de numerosos ensayos clínicos y metaanálisis, situando a este grupo farmacológico por derecho propio en primera línea de la terapia cardiovascular1.

Tipo de fármaco y familia Características farmacocinéticas Los AC son una familia heterogénea de fármacos distribuidos en dos grandes grupos: los dihidropiridínicos (DHP),

cuyo prototipo fue el nifedipino y que incluyen un número cada vez mayor de agentes (nitrendipino, nisoldipino, nimodipino, amlodipino, felodipino, lacidipino, lercanidipino y manidipino, entre otros), y los AC no dihidropiridínicos (no-DHP), que incluyen una fenilalquilamina (verapamilo) y una benzotiazepina (diltiazem). En la tabla 1 se resumen las propiedades farmacocinéticas de los principales AC.

Mecanismo de acción Los AC actúan sobre los canales de calcio dependientes del voltaje de larga duración (tipo L), responsables de las fases tardías del potencial de acción2. Estos canales de las células musculares lisas miocárdicas y vasculares son estructuras moleculares complejas, compuestas por 4 subunidades (denominadas α1, α2, β y δ). El poro que permite el flujo intracelular de calcio se localiza en la subunidad α1 y su apertura se puede ver estimulada por agonistas betaadrenérgicos. Hay diferentes sitios de unión para los DHP (sitio N), diltiazem (sitio D) y verapamilo (sitio V). La unión de los AC altera el patrón de apertura del canal de calcio, que pasa a abrirse en pequeños intervalos (en vez de hacerlo de manera prolongada), disminuyendo la cantidad neta total de cal-

Tabla 1 Características farmacocinéticas de distintos antagonistas del calcio Nifedipino Vía de administración

Oral

Amlodipino

Diltiazem

Verapamilo

Oral

Oral, i.v.

Oral, i.v.

Posología habitual en HTA

30-120 mg/24 h

5-10 mg/24 h

120-480 mg/24 h

240-480 mg/24 h

Biodisponibilidad

45-55%

65-90%

40%

35%

Metabolismo

Gastrointestinal y hepático

Hepático

Hepático

Vida media

2-5 h

30-50 h

3-4,5 h

2,8-7,4 h

Excreción

Renal (> 50%), biliar (5-15%) Renal

Renal, biliar

Renal

a

b

Hepáticob

Molécula

HTA: hipertensión arterial; i.v.: intravenoso. a Con la formulación OROS® de liberación prolongada, actualmente la más recomendada en el tratamiento de la hipertensión arterial. b Diltiazem y verapamilo son inhibidores de los citocromos CYP3A4, CYP2C9 y CYP2D6. Adaptada de Flórez J, editor. Farmacología humana. Madrid: Ed. Masson; 2005.

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22

D. Real de Asúa, C. Suárez

10×

Nifedipino, amlodipino

demostrada en el estudio VAMPHYRE4. El estudio INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study), que comparó una estrategia de tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) basada en verapamilo frente a otra basada en atenolol en una población de pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica, mostró la equivalencia de ambos tratamientos en cuanto a la prevención de muerte, infarto de miocardio o ictus5.

100×

Nicardipino, felodipino

Seguridad y efectos secundarios

Tabla 2 Selectividad de unión y correlato clínico del efecto de distintos antagonistas del calcio2 Sitio de unión

Selectividad de tejido

DHP (sitio N)

Vascular periférica

1.000× No-DHP (sitios D y V)

Miocardio y tejido nodal

Fármacos

Nisoldipino Verapamilo, diltiazem

DHP: dihidropiridínicos.

cio que entra en el citosol. Es decir, los AC no «bloquean», sino que reducen el flujo de calcio a la célula muscular. Los diferentes sitios de unión confieren propiedades clínicas distintas a los DHP y los no-DHP. Según el análisis de Godfraind et al3 sobre cultivos celulares in vitro, diltiazem y verapamilo serían equipotentes en su efecto inotrópico negativo y en su efecto vasodilatador sobre las arterias coronarias. Sin embargo, en la práctica clínica habitual está extendida la opinión de que verapamilo tiene mayor efecto inotrópico negativo y que diltiazem tiene una selectividad vascular periférica algo mayor, que lo situaría en una posición intermedia entre los DHP y el verapamilo. Por otro lado, los DHP muestran una mayor afinidad vascular periférica (ejercida fundamentalmente a nivel arteriolar) y carecen de efecto clínico sobre la conducción cardíaca. Nifedipino y amlodipino son aproximadamente 10 veces más selectivos para tejido vascular periférico que para tejido cardíaco y, en el extremo de la escala, nisoldipino tiene aproximadamente 1.000 veces más afinidad por los receptores vasculares periféricos2. En la tabla 2 se muestran las diferencias en cuanto a selectividad vascular-cardíaca de distintos AC en función de su sitio de unión. La concepción de que todos los DHP a partir de la segunda generación son altamente selectivos a nivel vascular es incorrecta. No debemos olvidar que el efecto neto ideal que se busca con los fármacos de efecto vasodilatador, especialmente a nivel cardíaco, es un equilibrio entre un aumento de la oferta de oxígeno miocárdico y una disminución de su demanda. Existe evidencia suficiente sobre la capacidad de los AC para aumentar el flujo diastólico coronario (tanto DHP como no-DHP), mejorando el aporte de oxígeno al miocardio de manera análoga a los nitratos. Por otro lado, los AC consiguen disminuir la demanda miocárdica mediante 2 mecanismos: en primer lugar, la disminución de las resistencias vasculares periféricas produce una disminución de la poscarga; en segundo lugar, determinados AC (no-DHP) también tienen propiedades inotropas y cronotropas negativas, similares al efecto de los bloqueadores beta (BB). La disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca con el uso de verapamilo frente a DHP quedó

El efecto hipotensor agudo producido por los DHP estimula los barorreceptores vasculares y activa el sistema nervioso simpático, condicionando la aparición de efectos secundarios. La liberación de noradrenalina produce taquicardia y algunos de los efectos secundarios precoces de este grupo de fármacos (mareo y flushing). La cefalea también es resultado de dicha vasodilatación periférica. Finalmente, el estímulo betaadrenérgico conlleva un aumento de la actividad de renina plasmática, con la consecuente activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Estos efectos secundarios, así como el edema periférico, del que hablaremos más adelante, son menos frecuentes con el uso de AC no-DHP. Uno de los efectos secundarios más relevantes con verapamilo es el estreñimiento, presente hasta en un 30% de los casos y atribuido a una interacción de la molécula con los canales de calcio de la muscular intestinal. Este efecto no se observa con diltiazem. En segundo lugar —y especialmente en presencia de enfermedad nodal o de la administración conjunta con otros fármacos frenadores, como la digoxina, la amiodarona o los BB— los AC no-DHP deprimen de manera significativa la función del nodo sinoatrial y auriculoventricular, que puede ocasionar bloqueos de alto grado. En tercer lugar, la mayoría de AC —y especialmente los no-DHP— están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección deprimida por su efecto inotrópico negativo. El tratamiento con diltiazem en este grupo de pacientes se asoció a un aumento de eventos cardíacos. La excepción a esta regla la conforman amlodipino y felodipino, que podrían utilizarse si fuese necesario optimizar el control de la presión arterial (PA). El edema es el efecto secundario tardío más frecuente de los DHP. Se debe a la dilatación precapilar arteriolar que, en ausencia de una correspondiente dilatación poscapilar o venular, produce un aumento de la presión hidrostática a nivel capilar, con la consecuente extravasación de líquido al espacio extravascular. Por tanto, no está mediado por retención hidrosalina, y no es de esperar que mejore con tratamiento diurético. Un reciente trabajo de Makani et al6 demostró que la incidencia de edema periférico (figs. 1A y 1B): — Es el efecto adverso tardío más frecuente con el uso de DHP (el 6% de los pacientes tratados a los 3 meses frente al 24% a los 6 meses) y conduce al abandono del tratamiento en un porcentaje significativo de pacientes. — Se produce con más frecuencia con los DHP de primera y segunda generación que con los DHP lipofílicos (lacidipino, lercanidipino o manidipino), o con los AC no-DHP. — Es dependiente de la dosis.

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Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)

23

A 30

Incidencia de edema Retirada debida a edema

Tasas de edema (%)

25

23,8

20

15 10,8 10 6 5

5,5 2,7

2,3

1,5

1 0 Hasta 4 semanas

5-12 semanas

13-26 semanas

> 6 meses

B 30

50% dosis máxima AC 24,9

Dosis máxima AC

Incidencia de edema (%)

25

22,7

20 13,4

15 10 10

6,6

6,4 3,6

5 1,5 0 Hasta 4 semanas

5-12 semanas

13-26 semanas

> 6 meses

Figura 1 Incidencia de edema con el uso de antagonistas del calcio (AC) en función de la dosis y de la duración del tratamiento6. A. Incidencia de edema en función de la duración del tratamiento. B. Incidencia de edema según la dosis de tratamiento.

Una estrategia cada vez más utilizada para disminuir la incidencia de edemas con el uso de AC consiste en combinarlos con inhibidores del SRAA. La acción dilatadora a nivel venular de estos últimos es capaz de contrarrestar la vasodilatación precapilar de los primeros, que condiciona la aparición del edema (fig. 2). Además, la adición de un inhibidor del SRAA bloquearía el efecto del aumento de actividad de renina plasmática secundaria a la vasodilatación arterial de los AC, con lo que también se consigue una sinergia en el control de la PA7.

Eficacia del tratamiento con antagonistas del calcio Efecto hipotensor Según reflejan las guías más recientes de la Sociedad Europea de Hipertensión «la demostración de los efectos beneficiosos de la reducción de la PA ha hecho que sea éticamente inaceptable realizar ensayos controlados con placebo según el diseño previo, es decir, con grupos de placebo no

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D. Real de Asúa, C. Suárez

Efectos complementarios Reducció del edema asociado al AC

Hipertensión arterial Vasoconstricción, alta resistencia

AC Reducción de la PA mediante vasodilatación arterial Tendencia al edema por falta de venodilatación La reducción de la PA estimula el SRAA y aumenta las concentraciones de angiotensina II AC + ISRAA Los ISRAA producen un descenso adicional de PA La ventilación adicional por efecto de los ISRAA reduce el edema

tratados»1. Por este motivo, los ensayos clínicos más recientes son de tipo comparativo. La eficacia hipotensora de los DHP y de los no-DHP (especialmente verapamilo) ha sido demostrada en numerosos ensayos clínicos «cara a cara», cuyos resultados se resumen en la figura 35,8-11. El mecanismo hipotensor fundamental de los AC se atribuye a su efecto vasodilatador, disminuyendo las resistencias vasculares periféricas. Los AC no-DHP añaden su efecto sobre el gasto cardíaco al reducir la frecuencia cardíaca (fig. 4).

Efecto sobre la lesión de órgano diana Los AC han demostrado ser eficaces en la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, la microalbuminuria y el grosor de la placa de ateroma carotídea medida por valoración combinada del grosor íntima-media. Al menos 3 grandes estudios (ELVERA, Terpstra et al12, 2001; PRESERVE, Devereux et al13, 2001 y FOAM, Zanchetti et al14, 2001) han mostrado una regresión de hipertrofia ventricular izquierda similar con los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) (lisinopril, enalapril y fosinopril, respectivamente) que con los AC (amlodipino y nifedipino). La mejoría oscila entre 15 y 20 g/m2 de masa ventricular izquierda tras un período de tratamiento variable entre 1 y 2 años. La progresión de la aterosclerosis carotídea, medida mediante el grosor íntima-media, también puede retrasarse con un tratamiento antihipertensivo eficaz. Diversos estudios han puesto de manifiesto unos efectos uniformemente superiores de los AC en comparación, respectivamente, con diuréticos (hidroclorotiazida [HCTZ] y clortalidona) y atenolol15. En relación con la regresión de la microalbuminuria, al menos 3 estudios muestran que los AC tienen una eficacia similar a los IECA para disminuir la tasa de excreción urinaria de albúmina, incluso en pacientes hipertensos diabéticos: estudios ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) de Estacio et al16 (2000) y Schrier et al17 (2002),

Figura 2 Efecto sinérgico de antagonistas del calcio (AC) e inhibidores del sistema reninaangiotensina-aldosterona (ISRAA) sobre la incidencia de edema periférico7. PA: presión arterial.

en los que se compara enalapril frente a nisoldipino, y estudio DIAL (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina) de Dalla Vestra et al18 (2004), en el que se compara enalapril frente a lercanidipino. En los 3 estudios se obtuvieron reducciones significativas y similares de proteinuria con ambas terapias durante un período relativamente corto de tratamiento, entre 6 y 12 meses.

Efecto sobre la morbimortalidad Diversos metaanálisis han permitido llegar a la conclusión general de que la mayoría de los objetivos demostrados en los ensayos clínicos (fundamentalmente en cuanto a reducción de mortalidad y eventos cardiovasculares como la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca o el ictus) se deben a la reducción per se de la PA. Se puede concluir, por tanto, que la reducción de eventos vasculares es «relativamente independiente» de la clase farmacológica utilizada, siempre y cuando se alcancen cifras objetivo de PA19. En este contexto, los AC se consideran un grupo terapéutico de primera línea, especialmente eficaces en la prevención del ictus (fig. 5). Tanto es así que, en las guías recientemente publicadas del National Institute for Health and Clinical Excellence, los AC son el tratamiento de elección en monoterapia de inicio en pacientes mayores de 55 años o de origen afroamericano20. Otras situaciones clínicas particulares en que los AC son fármacos de elección sería en hipertensión sistólica aislada, en HTA con taquicardias supraventriculares o con angina (esta última especialmente en caso de mala tolerancia o contraindicación de uso de BB) y en presencia de isquemia crónica de miembros inferiores. El efecto beneficioso sobre la morbimortalidad del tratamiento de la HTA con verapamilo ha sido demostrado en distintos escenarios clínicos en los siguientes ensayos: — El ensayo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) —en pacientes con intolerancia hidrocarbonada (Bakris et al,

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Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio) Benazepril/amlodipino

Benazepril/HCTZ

Verapamilo

Atenolol

Valsartán

Amlodipino

Clortalidona

Lisinopril

25

80 75 72

72 71

70

66 66 62

60

61

56

57

54

50

40

30

20

10

0 ACCOMPLISH

INVEST

CONVINCE

VALUE

ALLHAT

Figura 3 Porcentaje de pacientes en diversos ensayos clínicos sobre terapia antihipertensiva que alcanzaron cifras de presión arterial objetivo < 140/90 mmHg5,8-11. HCTZ: hidroclorotiazida.

PA

Gasto cardíaco

Frecuencia cardíaca

Bloqueadores beta AC no-DHP

Resistencia periférica total

X

Volumen sistólico

X

Diuréticos

Presión precapilar

AC

Presión postcapilar

ARA-II

IECA

Mecanismos de acción diferentes pero complementarios

Figura 4 Mecanismo de acción de las principales familias farmacológicas en el tratamiento de la hipertensión arterial. AC: antagonistas del calcio; ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; DHP: dihidropiridínicos; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; PA: presión arterial. Adaptada de: Beevers et al. BMJ. 2001;322:912-6; McGhee and Bridges. Crit Care Nurse. 2002;22:60-4, y Brunton et al, editors. Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapeutics, 9th ed. New York: McGraw-Hill; 1996.

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D. Real de Asúa, C. Suárez Diferencia de PA (mmHg)

Ictus

Eventos coronarios

Sistólica Diastólica Ensayos Eventos (n) (n)

Riesgo relativo (IC del 95%)

Riesgo relativo (IC del 95%)

Ensayos Eventos (n) (n)

Tiazidas frente a otros fármacos

-1,4

0,2

15

4.229

0,99 (0,91 a 1,08)

15

2.255

BB frente a otros fármacos

1,4

0,6

10

2.182

1,04 (0,92 a 1,17)

13

2.004

IECA frente a otros fármacos

0,9

0,4

21

6.026

0,97 (0,90 a 1,03)

17

2.951

ARA-II frente a otros fármacos

-0,4

0,1

10

2.744

1,04 (0,94 a 1,16)

7

1.643

AC frente a otros fármacos

-0,4

-0,9

21

6.288

1,00 (0,91 a 1,10)

25

4.981

0,7

1

Mejor tratamiento

1,4

Riesgo relativo (IC del 95%)

0,94 (0,92 a 1,09) 1,18 (1,03 a 1,36) 1,06 (0,94 a 1,20) 0,90 (0,71 a 1,13) 0,91 (0,84 a 0,98)

0,7

Peor tratamiento

Riesgo relativo (IC del 95%)

1

Mejor tratamiento

1,4 Peor tratamiento

Figura 5 Riesgo relativo de presentar un evento coronario o vascular cerebral en función de los distintos grupos farmacológicos19. AC: antagonistas del calcio; ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; BB: bloqueadores beta; IC: intervalo de confianza; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

200621)— en el que, tras 1 año de tratamiento, la combinación verapamilo-trandolapril demostró frente a losartán-HCTZ una menor incidencia de alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, menor incidencia de diabetes mellitus (11 frente a 26%) y una menor tasa de resistencia a la insulina. — El estudio INVEST, previamente comentado en pacientes con cardiopatía isquémica (Pepine et al, 20035). — El ensayo BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial) en pacientes diabéticos (Ruggenenti et al, 200422), en el que se comparó la eficacia de una estrategia combinada de trandolapril-verapamilo frente a los fármacos en monoterapia o placebo para prevenir la aparición de microalbuminuria en sujetos diabéticos. El tratamiento de trandolapril-verapamilo redujo de manera significativa la incidencia y progresión de microalbuminuria frente a placebo en este grupo de pacientes (fig. 6).

Papel de las combinaciones La necesidad de utilizar una combinación de fármacos antihipertensivos en la mayoría de los pacientes para conseguir el control de la HTA es un tema suficientemente demostrado, tanto en ensayos clínicos como en condiciones de práctica clínica habitual. Se dispone de diferentes grupos de fármacos antihipertensivos capaces de combinarse entre sí, pero no todas las combinaciones consiguen los mismos resultados en cuanto a eficacia y tolerabilidad y no tienen el mismo grado de recomendación. Los requisitos que deberían cumplir las combinaciones para conseguir el mayor beneficio posible pueden resumirse en 2: a) presentar mecanismos de acción diferentes y complementarios —bien por actuar sobre diferentes sistemas reguladores de la PA o por actuar de forma diferente sobre un mismo mecanismo— que les permitan conseguir un ma-

15

Pacientes con microalbuminuria (%)

Placebo

10

Verapamilo + trandolapril

5

0 0

6

12

18

24 30 Seguimiento (meses)

36

42

48

Figura 6 Porcentaje de sujetos que desarrollaron microalbuminuria según estrategia de tratamiento en el ensayo BENEDICT22.

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Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)

27

16

Pacientes con eventos primarios (%)

14 Benazepril + hidroclorotiazida

12 10

Benazepril + amlodipino

8 6 4 2

Figura 7 Reducción de eventos cardiovasculares en función de la estrategia de tratamiento en el estudio ACCOMPLISH8.

0 0

6

yor efecto antihipertensivo que el de sus componentes en monoterapia, y b) aportar un perfil de seguridad y tolerancia favorable, de modo que estos mecanismos de acción complementarios puedan incluso reducir los efectos secundarios individuales, o bloquear mecanismos contrarreguladores no deseables. Adicionalmente, es deseable que incidan de forma favorable sobre el cumplimiento terapéutico puesto que en el 40% de los hipertensos se detecta incumplimiento. Este aspecto se facilita fundamentalmente mediante el uso de combinaciones a dosis fijas en un único comprimido.

Combinación de un bloqueador del sistema renina-angiotensina-aldosterona con un antagonista del calcio Hay diferentes combinaciones posibles de un bloqueador del SRAA con un AC. El primero puede ser un IECA, un antagonista de los receptores de la angiotensina II o un inhibidor directo de la renina; el segundo puede ser DHP o no-DHP. Todas ellas comparten una serie de ventajas comunes: — Un mecanismo de acción complementario: los AC inhiben la entrada de calcio al interior de la célula del músculo liso vascular produciendo vasodilatación arteriolar. Esto activa secundariamente el sistema nervioso simpático y, como consecuencia, el SRAA. El aumento de la actividad de renina plasmática y de la producción de angiotensina II termina por limitar el efecto hipotensor de los AC. Al bloquear simultáneamente el SRAA se contrarresta este estímulo. Además, la eficacia antihipertensiva de los fármacos que bloquean el SRAA se refuerza por el equilibrio negativo de sodio provocado por los AC. — Un efecto de protección vascular mediante la acción sobre la disfunción endotelial. — Un efecto neutro sobre el metabolismo lipídico e hidrocarbonado. La combinación verapamilo-trandolapril demostró frente a losartán-HCTZ una menor incidencia de

12

18

24

30

36

42

Meses

alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y una menor tasa de resistencia a la insulina tras 1 año de tratamiento (estudio STAR, Bakris et al21). — Su efecto nefroprotector: la combinación ofrece la capacidad de dilatar ambas arteriolas renales. Se opone así a los efectos de la angiotensina II sobre el riñón, disminuyendo finalmente la incidencia de nefropatía. — Su capacidad de reducir la incidencia de edemas secundarios al uso de AC. — Su mayor capacidad de reducir la morbimortalidad de los hipertensos de alto riesgo cuando se compara con la asociación compuesta por un inhibidor del SRAA y un diurético tiazídico. La combinación IECA-AC ha demostrado su eficacia en los últimos años en ensayos clínicos como INVEST5, ASCOT-BPLA23 y ACCOMPLISH8. El estudio ACCOMPLISH fue el primer ensayo clínico que comparó 2 estrategias basadas en una combinación de antihipertensivos de inicio (benazepril-amlodipino frente a benazepril-HCTZ). Sus resultados demuestran que el uso de una combinación desde el inicio consigue reducciones muy importantes de la PA. Además, la combinación de IECA-AC fue superior a la combinación IECA-diurético en cuanto a la reducción de eventos vasculares, con una llamativa reducción relativa de la mortalidad del 21% (fig. 7). La combinación de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y AC aporta a la combinación previa un mejor perfil de tolerancia24. En el estudio COACH (Chrysant et al, 200825) se valoraba la eficacia y tolerabilidad de la combinación de olmesartán-amlodipino frente a los componentes en monoterapia. Los resultados mostraron que los pacientes tratados con la combinación presentaban una reducción de la PA dependiente de la dosis y significativamente superior al correspondiente componente administrado en monoterapia. Asimismo, el número de pacientes que alcanzaron el objetivo terapéutico fue significativamente superior en los pacientes que recibían la terapia combinada.

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Otras combinaciones aceptadas La combinación de AC y diurético tiene un efecto adicional sobre el control de la PA. Este incremento es reflejo de la adición de la capacidad natriurética de los AC a la de los diuréticos. La combinación ha demostrado su eficacia antihipertensiva y sus beneficios a nivel de morbimortalidad en el estudio VALUE9, en que sobre un tratamiento con valsartán o amlodipino se añadía HCTZ como segundo escalón terapéutico. Sin embargo, a diferencia de las combinaciones con inhibidores del SRAA, esta combinación no mejora el perfil de efectos adversos de cada fármaco, por lo que se acepta como segunda línea de tratamiento. La combinación de AC y BB también tiene un efecto adicional sobre el control de la PA. En el estudio M-FACT (Metoprolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination Trial) la combinación de felodipino y metoprolol demostró ser más eficaz que el uso de cada agente por separado, disminuyendo la incidencia de edema periférico26. No obstante, solo se acepta el uso de DHP en esta combinación, ya que el uso concomitante de no-DHP y BB puede conducir a bloqueos de la conducción auriculoventricular o bradicardias graves.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía 1. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertensión: The Task force for the Management of Arterial Hypertensión of the European Society of Hypertensión (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105-87. 2. Opie LH. Pharmacological differences between calcium antagonists. Eur Heart J. 1997;18 Suppl A:A71-9. 3. Godfraind T, Salomone S, Dessy C, Verhelst B, Dion R, Schoevaerts JC. Selectivity scale of calcium antagonists in the human cardiovascular system based on in vitro studies. J Cardiovasc Pharmacol. 1992;20 Suppl 5:S34-41. 4. Lefrandt JD, Heitmann J, Sevre K, Castellano M, Hausberg M, Fallon M, et al. The effects of dihydropyridien and phenylalkylamine calcium antagonist classes on autonomic function in hypertension: the VAMPHYRE study. Am J Hypertens. 2001;14:1083-9. 5. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey P, Messerli FH, et al; INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2805-16. 6. Makani H, Bangalore S, Romero J, Htyte N, Berrios RS, Makwana H, et al. Peripheral edema associated with calcium channel blockers: incidence and withdrawal rate - a meta-analysis of randomized trials. J Hypertens. 2011;29:1270-80. 7. Messerli FH. Vasodilatory edema: a common side effect of antihypertensive therapy. Am J Hypertens 2001;14:978-9.

D. Real de Asúa, C. Suárez 8. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, et al; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydroclorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359:2417-28. 9. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022-31. 10. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, et al; CONVINCE Research Group. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA. 2003;289:2073-82. 11. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-97. 12. Terpstra WF, May JF, Smit AJ, De Graeff PA, Havinga TK, Van den Veur E, et al. Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial. J Hypertens. 2001;19:303-9. 13. Devereux RB, Palmieri V, Sharpe N, De Quattro V, Bella JN, De Simone G, et al. Effects of once-daily angiotensin-converting enzyme inhibition and calcium channel blockade-based antihypertensive treatment regimens on left ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension. The Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement (PRESERVE) trial. Circulation. 2001;104:1248-54. 14. Zanchetti A, Ruilope LM, Cuspidi C, Macca G, Verschueren J, Kerselaers W,et al. Comparative effects of the ACE inhibitor fosinopril and the calcium antagonist amlodipine on LV hypertrophy and urinary albumin excretion in hypertensive patients. Results of FOAM, a multicenter European study. J Hypertens. 2001;19 Suppl 2:S92. 15. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation. 2000;102:1503-10. 16. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000;23 Suppl 2:B54-64. 17. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int. 2002;61:1086-97. 18. Dalla Vestra M, Pozza G, Mosca A, Grazioli V, Lapolla A, Fioretto P, et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL Study (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina). Diabetes Nutr Metab. 2004;17:259-66. 19. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: metaanalysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiologial studies. BMJ. 2009;338:b1665. 20. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: Clinical management of primary hypertension in adults. Clinical guideline 127: Methods, evidence, and recommendations. 2011. Disponible en http://guidance.nice. org.uk/CG127. 21. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi K, et al; STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between

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Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio) fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care. 2006;29:2592-7. 22. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, et al; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004;351:1941-51. 23. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, et al; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895-906. 24. Philipp T, Smith TR, Glazer R, Wernsing M, Yen J, Jin J, et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-

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controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther. 2007;29:563-80. 25. Chrysant SG, Melino M, Karki S, Lee J, Heyrman R. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther. 2008;30:587-604. 26. Frishman WH, Hainer JW, Sugg J; M-FACT Study Group. A factorial study of combination hypertension treatment with metoprolol succinate extended release and felodipine extended release: results of the Metoprolol SuccinateFelodipine Antihypertension Combination Trial (M-FACT). Am J Hypertens. 2006;19:388-95.