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Displasia broncopulmonar: pasado, presente y futuro. Dres. Romina J. Álvarez1 Néstor Regnícoli2 Roberto L. Villavicencio3 Héctor G. Oxilia4 1 Fundación Dr. J. R. Villavicencio Servicio de Neonatología. Hospital Italiano Garibaldi 3 Servicio de Diagóstico por Imágenes. Sanatorio Parque 4 Servicio de Imágenes. Sanatorio de Niños Rosario. Argentina [email protected] 2

Presentado en la Rev Arg Radiol 2004, 68, nº 1: 71-77

Resumen Analizamos rol de las imágenes en el diagnóstico, seguimiento y terapéutica del DBP e impacto en nuestra población. Material y Métodos: Análisis de 100 historias clínicas de RNMBP (menos de 1500 g) que ingresaron a Neonatología, se incluyeron en Protocolo de Extubación Precoz, 91% desarrolló EMH, media edad gestacional 29 semanas, media peso al nacer 1154 gramos, media duración VM 4,1 días, media duración oxígenoterapia 10,3 días, recibieron corticoides prenatales 100%, surfactante exógeno 65%, media de surfactante 1,35 dosis. Análisis de radiografías de tórax. Resultados: 19% desarrolló DBP, con hallazgos radiográficos típicos. Supervivencia global 75%. Complicaciones más frecuentes sepsis, enteritis necrotizante, ductus arterioso permeable, hemorragia intracraneana, hemorragia pulmonar, aire libre, retinopatía. Conclusión: Adecuada correlación clínico-radiológica. La radiografía de tórax es de elección para el diagnóstico de certeza de DBP y monitorización. Es un síndrome multifactorial con alta morbimortalidad, es fundamental su prevención. Palabras clave: pulmón - displasia broncopulmonar radiografías de tórax - corticoides prenatales surfactante - “nuevo DBP” Abreviaturas: Displasia Broncopulmonar (DBP); Enfermedad de Membrana Hialina (EMH); Recién Nacidos de Muy Bajo Peso (RNMBP); Síndrome de Distrés Respiratorio (SDR); Ventilación Mecánica (VM); Fracción inspirada de oxígeno (FiO2); Presión Media de la vía Aérea (MAP); Presión Positiva Contínua de la vía Aérea (CPAP)

Abstract To analyze the role of the images in the diagnosis, follow up and therapeutic of the BPD as well as its impact in our population. Material and Methods: The analysis of 100 medical histories of VLBW neonates (< 1500 g) admitted to Neonatology were included in the Protocol of Early Extubation; 91% developed HMD, mean GA 29 weeks, mean weight 1154 g, mean CV 4,1 days, mean oxygen therapy 10,3 days. 100% received prenatal corticosteroids; 65% exogenous surfactant (mean dose: 1.35). The chest radiographs were analyzed. Results: 19% developed BPD with typical radiographic findings. Total survival: 75%. The most frequent complications were: sepsis, necrotizing enteritis, patent ductus arteriosus, intracranial hemorrhage, pulmonary hemorrhage, free air and retinopathy. Conclusions: A good clinical-radiological correlation was found. The chest radiograph is the method of choice for the accurate diagnosis and monitoring of BPD. It is a high morbidity multifactorial syndrome and its prevention is of great importance. Key words: lung - bronchopulmonary dysplasia - chest radiographs - prenatal corticosteroids - surfactant - “new BPD” Abbreviations: Bronchopulmonary Dysplasia (BPD); Hyaline-Membrane Disease (HMD); Very Low Birth Weight (VLBW); Controlled Ventilation (CV); Gestational Age (GA)

Propósito

Material y Métodos

La displasia broncopulmonar se caracteriza por dependencia al oxígeno a los 30 días de vida postnatal o 36 semanas de edad gestacional postmenstrual, en prematuros con SDR que reciben oxígenoterapia y ventilación mecánica. Ocurre en el 29 % de los prematuros con muy bajo peso al nacer < 1000 g que sobreviven (1) y está asociado con mortalidad y morbilidad a largo plazo (2). Desde su descripción inicial a la fecha hubo un cambio en la población susceptible, presentación clínico-radiológica, histología y terapéutica, por lo que se define un “nuevo DBP” en el que es fundamental el rol de corticoides prenatales y terapéutica surfactante. Nuestra intención es analizar el rol de las imágenes en el diagnóstico, seguimiento y terapéutica de DBP y conocer el impacto de esta entidad en nuestra población.

Se analizaron en forma retrospectiva las historias clínicas de 100 recién nacidos de muy bajo peso (menos de 1500 g) que ingresaron a un Servicio de Neonatología Abierto entre ago/88 a ago/01 y se incluyeron en Protocolo de Extubación Precoz. El objetivo del Protocolo de Extubación Precoz es minimizar la injuria pulmonar provocada por la ventilación mecánica. Descripción de la técnica del mismo: a) ACTITUD de extubar precozmente; b) uso precoz de la primera dosis de surfactante pulmonar en pacientes con diagnóstico de EMH; c) 2ª dosis de surfactante a las 6 horas en pacientes con FiO2 > 30 % y MAP > 7 cm H2O; d) uso de aminofilina, cuando está el paciente en condiciones de ser extubado dosis de ataque: 5 mg/kg/dosis, mantenimiento: 2 mg/kg/dosis c/ 8 horas durante 3 días, luego: 2 mg/kg/dosis cada 12

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horas; e) uso de CPAP nasofaríngeo para mantener volumen pulmonar. El análisis estadístico descriptivo fue realizado con el programa SPAD versión 4. El 91% de los pacientes RNMBP < 1500 g desarrolló EMH (Figura 1), media edad gestacional 29 semanas (rango 24 36 semanas), media peso al nacer 1154 g (rango 500 1500 g), media duración VM 4,1 días (rango 0.3 63 días), media duración oxígenoterapia 10,3 días (rango 0.15 104 días), recibieron corticoides prenatales 100 %, surfactante exógeno 65 %, media de surfactante 1,35 dosis (rango 1 - 3 dosis). En éste mismo grupo de pacientes se analizó un subgrupo de RNMBP < 1000 g, en el que el 85 % desarrolló EMH. Se analizaron las radiografías de tórax realizadas con equipo portátil en Neonatología. En un caso se realizó tomografía de alta resolución (TCAR) con cortes de 3 mm de espesor, por falta de respuesta a la terapéutica instaurada y con radiografías de tórax con imagen radiolúcida en campo pulmonar medio izquierdo, para caracterizar mejor la misma. Resultados El 19 % de los RNMBP < 1500 g desarrollaron DBP. Se obtuvieron hallazgos radiográficos típicos (Figuras 2 6). Supervivencia global 75 %, rango 20 90 %, distribuido en grupos según el peso al nacer: I: 500 750 g; II: 750 1000 g; III: 1000 1250 g; IV: 1250 1500 g; supervivencia por grupos: 20; 59; 85; 90.5 % respectivamente. El 23 % de los RNMBP < 1000g desarrollaron DBP. La supervivencia global en éste subgrupo: 46 %. Complicaciones desarrolladas más frecuentes sepsis en el 37 % de los casos (Figura 7), enterocolitis necrotizante (23%), ductus arterioso permeable (20 %), hemorragia intracraneana grado 3-4 (11 %), hemorragia pulmonar (7 %) , distintas formas de aire libre en el 6 % de los casos (c 8 - 12), y retinopatía del prematuro (3 %). Los hallazgos tomográficos se correlacionaron con la placa de tórax y el cuadro clínico (Figuras 13, 14). Discusión Desde la exitosa introducción en los años '60 de la ventilación a presión positiva en el tratamiento de recién nacidos con SDR (3) se dio comienzo a la moderna era de cuidados intensivos neonatales. Esto posibilitó la supervivencia de prematuros que de otra forma hubieran muerto. Después de eso, Northway W. H. Jr et al (4) describieron un nuevo síndrome de enfermedad pulmonar aguda, subaguda y crónica, apareciendo en algunos prematuros tratados con oxígeno y ventilación a presión positiva. Este síndrome fue llamado displasia broncopulmonar debido a la mayoría de hallazgos patológicos evidenciados por autopsia, que incluyeron bronquiolitis necrotizante, cambios vasculares de hipertensión pulmonar, infiltrado de células inflamatorias, y cambios alveolares de superinsuflación y atelectasia con fibrosis pulmonar (5). Northway W. H. Jr et al (6) posteriormente atribuyeron estos cambios, en mayor parte, a la toxicidad del oxígeno y la inmadurez pulmonar. Otros autores creyeron que la injuria

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pulmonar es inducida por la ventilación mecánica como factor principal en el desarrollo del DBP (7). Luego del inicio de este debate hace más de 25 años atrás, y el subsiguiente reconocimiento de otros probables factores causales, incluyendo citocinas proinflamatorias (8) que pueden contribuir de modo aditivo o sinérgico, la importancia relativa de la toxicidad del oxígeno y de la injuria pulmonar inducida por ventiloterapia en el desarrollo de DBP ha quedado poco claro. Desde su descripción original hace 36 años a la fecha hubo un cambio dramático en la presentación clínicoradiológica, histología y terapéutica, como así también en la población de pacientes susceptibles. Con los avances en cuidados neonatales, la reducción del uso de altas tensiones de oxígeno, la ventilación mecánica controlada y la introducción de terapéutica surfactante y corticoides prenatales, ahora ante todo desarrollan DBP los prematuros de muy bajo peso < 1000 g, con desarrollo pulmonar detenido, aún sin llegar a desarrollar un severo SDR. Desde la introducción de la terapéutica surfactante en el tratamiento del SDR neonatal, la morbilidad y mortalidad debidas a SDR han disminuído dramáticamente (9). Paralelamente está aumentando la incidencia de DBP (10, 11). Sin embargo, se ha demostrado, en modelos experi-mentales, que el metabolismo del surfactante endógeno y exógeno no cambia durante la recuperación del SDR y en el desarrollo temprano del DBP (12). Es fundamental el uso de corticoides prenatales para estimular la maduración del sistema surfactante pulmonar y posiblemente del sistema enzimático antioxidante. Este “nuevo DBP” puede estar primariamente causado por una detención del desarrollo pulmonar (13). Es un síndrome multifactorial en el que se demostró un rol importante de citocinas proinflamatorias y radicales libres del oxígeno (14, 15). En la bibliografía consultada hay datos estadísticos de que desarrollan DBP el 29 % de los RNMBP < 1000 g (l). En nuestra experiencia desarrollaron DBP el 19 % de los RNMBP < 1500 g y en el subgrupo de los RNMBP < 1000 g desarrollaron DBP el 23 % de casos. Los pacientes fueron incluídos en Protocolo de Extubación Precoz y se intentó minimizar todas las probables injurias pulmonares, obtiendo resultados satisfactorios en la sobrevida global. Teniendo en cuenta esto, podríamos adjudicar el bajo porcentaje de DBP al Protocolo de Extubación Precoz . El DBP es una enfermedad crónica en infantes prematuros, es la causa más frecuente de enfermedad pulmonar crónica en neonatos (10, 16). Los adolescentes y adultos jóvenes quienes sufrieron DBP en la infancia poseen anomalías persistentes en su función pulmonar (16) que se correlacionan con cambios estructurales irreversibles. Estos son: patrón obstructivo, vía aérea hiperreactiva y atrapamiento aéreo (16, 17). Es fundamental la prevención del DBP. Está en etapa experimental la utilización de antioxidantes catalíticos

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Figura 1: 1er gemelar, 1º día de vida, 28 semanas de edad gestacional (E.G.), peso al nacer: 1190 g. que desarrolló EMH: rx (Estadío I del DBP): opacidades retículo nodulillares bilaterales.

Figura 2: 4º día de vida, 26 semanas de E.G., peso al nacer: 880 g. que desarrolló EMH: rx (Estadío II del DBP): patrón en vidrio esmerilado, infiltrados granulares difusos con “broncograma aéreo” y desaparición de los márgenes cardíacos y diafragmáticos.

Figura 3: (mismo paciente de fig. 1) rx a los 15 días de vida (Estadío III del DBP): imágenes quísticas bilaterales sobre un pulmón opaco con reaparición de los márgenes cardíacos y diafragmáticos.

Figura 4: (mismo paciente de figs. 1 y 3) rx a los 41 días de vida (Estadío IV del DBP): imágenes quísticas bilaterales que sugieren DBP

(metaloporfirinas) para inhibir las modicaciones de la estructura alveolar y la inflamación inducida por el oxígeno entre otros efectos (18). Esta terapéutica antioxidante es una potencial terapia para la prevención del DBP en prematuros (14). El desarrollo de DBP se define clínica y radiológicamente. Los hallazgos radiológicos típicos son los siguientes: Estadío I (1 a 3 días de edad) hallazgos clásicos de EMH. Desde opacidades retículogranulares pequeñas, difusas, bilaterales, simétricas e hipoventilación, hasta un patrón en vidrio esmerilado en los casos más graves;

Figura 5: (mismo paciente de figs. 1, 3 y 4) ya extubado, rx a los 56 días de vida (Estadío IV del DBP): radioopacidades en parche y atrapamiento aéreo.

Estadío II (4 a 10 días) infiltrados granulares de densidad progresivamente mayor, tendencia a la desaparición de los márgenes cardíacos y diafragmáticos;

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Estadío III (10 a 20 días) focos de pequeños quistes en pulmones opacos, reaparición de los márgenes cardíacos y diafragmáticos; Estadío IV (más de 1 mes de edad) patrón de lazos o rizos en el que alternan focos quísticos con zonas de aumento de la densidad, e hiperventilación generalizada (4).

Figura 8: diagnóstico de EMH complicada: rx con signos de enfisema intersticial.

Figura 6: (mismo paciente de figs. 1, 3-5) rx a los 69 días de vida con diagnóstico de DBP: block neumónico en lóbulo superior derecho.

Figura 9: diagnóstico de EMH complicada: rx con signos de leve-moderado neumotórax normotensivo derecho.

Figura 7: (mismo paciente de fig. 2) rx a los 18 días de vida con diagóstico de sepsis por E. Coli y Staph. Aureus.

En nuestra experiencia pudimos observar radiológicamente los 4 estadíos de DBP, como también las complicaciones detectables por este método. Los hallazgos radiográficos en pacientes con DBP crónico incluyen opacidades lineales múltiples, quistes pulmonares, enfisema y volumen pulmonar aumentado (16 - 20). En coincidencia con la bibliografía pudimos detectar hallazgos radiológicos de quistes pulmonares, y demostrarlos también por medio de TC en un caso. Los hallazgos radiológicos y las anomalías de la función

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pulmonar mejoran con los años (21, 22). En la práctica clínico-imagenológica pueden presentarse pacientes adolescentes o adultos jóvenes con antecedente de prematurez y desarrollo de DBP en la infancia, a los que por control o evaluación de sintomatología respiratoria se evaluarán por medio de radiografías de tórax e incluso exploración con tomografía computada de alta resolución (TCAR), aunque es muy escasa la información disponible sobre los hallazgos tomográficos en sobrevivientes de DBP (23). Los hallazgos de TCAR en sobrevivientes de DBP incluyen: a) áreas de atenuación pulmonar y perfusión reducidas, b) engrosamiento de la pared bronquial bilateral y difusa o predominantemente en lóbulos inferiores, c) relación disminuída de los diámetros bronquioarteria pulmonar, d) opacidades reticulares,

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E) opacidades lineales, F) opacidades subpleurales triangulares y múltiples, G) enfisema compensatorio y H) bullas (17, 23, 24). Los hallazgos tomográficos de distorsión arquitectural y atrapamiento aéreo en fase expiratoria de la respiración son los mejores predictores de función pulmonar anormal, y se correlacionan también con el número de días de oxígenoterapia requerida en la infancia (24). El patrón mixto de distorsión arquitectural, opacidades reticulares y atrapamiento aéreo por TCAR en fase expiratoria en pacientes con DBP, puede ayudar a distinguir esta entidad de otras enfermedades respiratorias adquiridas de la niñez que cursan asociadas a atrapamiento aéreo. La distribución difusa o multifocal del atrapamiento aéreo en DBP es distinto del compromiso usualmente lobar o pulmonar completo del Síndrome de Swyer-James que es una forma de bronquiolitis obliterante secuelar a una infección respiratoria viral padecida durante la infancia o la niñez

Figura 12: diagnóstico de EMH complicada: rx con signos de neumomediastino y enfisema de partes blandas del cuello (raro de presentarse en prematuros).

Figura 10: diagnóstico de EMH complicada: rx con signos de neumotórax hipertensivo derecho, desplazamiento contralateral del mediastino.

Figura 11: diagnóstico de EMH complicada: rx con signos de neumotórax hipertensivo derecho, aplanamiento e inversión del diafragma homolateral, desplazamiento contralateral del mediastino.

temprana (24, 25). Otras entidades como el transplante de médula ósea u otros órganos, desarrollan patrón de atenuación en mosaico asociado con bronquiolitis obliterante y se asemejan al patrón de regiones de baja atenuación de DBP, y ambos pueden presentar regiones multifocales de atrapamiento aéreo en TC en fase expiratoria. En estos casos ayudan a distinguir estas entidades la coexistencia de patrón de opacidades reticulares y distorsión arquitectural de DBP. Así mismo la dilatación de la vía aérea es un hallazgo tomográfico en pacientes con bronquiolitis obliterante (26, 27). Poseemos escasa experiencia en TCAR en pacientes con DBP. Los hallazgos histológicos típicos de DBP incluyen marcados cambios de la vía aérea y compromiso del parénquima pulmonar y arteriolas pulmonares (28). Los hallazgos histológicos típicos de la vía aérea en DBP observados son a) obstrucción de la vía aérea, b) marcada metaplasia escamosa de las pequeñas y grandes vías aéreas, fibrosis peribronquial y peribronquiolar, bronquiolitis obliterante fibroproliferativa y prominente hipertrofia del músculo liso peribronquiolar (28). Estos hallazgos histológicos se correlacionan con los hallazgos radiológicos y tomográficos (19, 28).

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Es fundamental el rol de las radiografías de tórax de rutina en RNMBP tratados con ventilación mecánica durante el SDR y en el diagnóstico y seguimiento del DBP, ya que aporta valiosa información y puede llegar a detectar nuevas anomalías hasta en el 50 % de las radiografías examinadas a partir del 2º día de ventiloterapia (29). Estos nuevos hallazgos pueden llegar a requerir modificaciones en el tratamiento (30 33). Los hallazgos imagenológicos más frecuentes en nuestra serie fueron complicaciones: sepsis, enteritis necrotizante, hemorragia pulmonar y distintas formas de aire libre ( enfisema intersticial, neumotórax normo e hipertensivo, neumomediastino). Se obtuvo adecuada correlación clínico-radiológica. En combinación con los datos clínicos, la radiografía de tórax es el método de elección para el diagnóstico de certeza y monitorización de los pacientes con SDR y diagnóstico del desarrollo de DBP y de las distintas complicaciones como sepsis, hemorragia pulmonar y aire libre en todas sus formas. La radiografía de tórax demostró poseer alta sensibilidad y especificidad en nuestra serie, coincidiendo con la bibliografía disponible. El Protocolo de Extubación Precoz demostró gran utilidad dada la baja incidencia de desarrollo de DBP (19% en RNMBP < 1500 g, y del 23 % en el subgrupo de RNMBP < 1000g) en nuestro estudio, por lo que es fundamental entre otros factores, regular los parámetros de ventiloterapia, ya que se reduce la injuria pulmonar, en coincidencia con otros autores (34 ). Más recientemente, el DBP es frecuentemente usado como un marcador para predecir problemas neurosensoriales a largo plazo (35). National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) ha divulgado una revisión del tópico DBP en el que han sido propuestos muchos más criterios diagnósticos (36). El mismo enfatiza la importancia de las consecuencias a largo plazo como la rehospitalización y el uso de

Figura 14: (mismo paciente de fig. 13) TC a los 3 meses de vida: gran imagen quística izquierda.

medicación pulmonar, fijando la exactitud de la nueva definición. Propone una nueva definición incluyendo tres categorías de DBP,con criterios independientes para infantes mayores y menores de 32 semanas de gestación. Ha sido advertido que el DBP actualmente causa más problemas en infantes de muy bajo peso al nacer < 1000 g, y frecuentemente desarrollan DBP aquellos prematuros con mínima enfermedad pulmonar, tempranamente tras el nacimiento (37, 38). El examen histológico de infantes muertos en la era del surfactante revela detención del desarrollo acinar con alveolos grandes y escasos pero con menos evidencia de inflamación y fibrosis que previamente (39). Estas observaciones contribuyeron a acuñar la frase “nuevo DBP” remarcando el cambio de la naturaleza de esta condición desde una falla en la resolución de la injuria pulmonar aguda a una detención del desarrollo alveolar pulmonar (13). Esta definición provee exactitud para predecir presencia o ausencia de problemas a largo plazo como morbilidad pulmonar y neurosensorial. Conclusiones

Figura 13: paciente de 2 meses de vida, diagnóstico de DBP, rx con imagen aparentemente quística en campo pulmonar medio izquierdo.

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El DBP se define como dependencia al oxígeno a los 30 días de vida postnatal o 36 semanas de edad gestacional postmenstrual, en prematuros con EMH que reciben oxígenoterapia y ventilación mecánica. Es un síndrome multifactorial, asociado a morbilidad y mortalidad a largo plazo. Dado los dramáticos cambios en la población susceptible, presentación clínicoradiológica, histología y terapéutica, se define un “nuevo DBP”. Más recientemente se considera este “nuevo DBP” como marcador para predecir morbilidad pulmonar y neurosensorial a largo plazo. La radiografía de tórax continúa siendo el método imagenológico de mayor sensibilidad y especificidad para diagnosticar EMH, desarrollo de DBP y de sus posibles

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complicaciones. En nuestra experiencia obtuvimos adecuada correlación clínico-radiológica. Es fundamental el uso de corticoides prenatales, surfactante pulmonar, ventilación mecánica controlada, y reducción de la oxígenoterapia para minimizar la injuria pulmonar. En nuestra experiencia pudimos describir el impacto del DBP en nuestro medio, bajo Protocolo de Extubación Precoz (19 % en RNMBP < 1500 g y 23 % en el subgrupo de RNMBP < 1000 g) y compararlo con el porcentaje de desarrollo de DBP (29% ) en RNMBP < 1000 g en otros medios, citado en la bibliografía actual. Esta diferencia la adjudicamos al rol principal del mencionado Protocolo, desarrollado con el objetivo único de lograr reducción de la injuria pulmonar.

Dado los conocimientos actuales, es fundamental la prevención del desarrollo de DBP. Está en etapa experimental inicial el uso potencial de antioxidantes catalíticos para la prevención del DBP en prematuros. Por ahora, está en nuestras manos la actitud de minimizar la injuria pulmonar en RNMBP controlando cada uno de los probables factores fisiopatológicos. Para lograr este objetivo y sacar nuevas conclusiones, sería muy trascendente la potencial inclusión de RNMBP en Protocolo de Extubación Precoz en forma multicéntrica. Agradecimientos Por su colaboración en la realización de este estudio al Dr. Néstor Herrera y a Germán Federico De Vivo.

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ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2004 | Nº XII | 111 - 118